中華民國九十一年四月 第九卷 第二期 1
台中榮總藥訊
VGHTC Drug Bulletin
發行人：邵克勇 總編輯：陳本源 (04)23592539
編 輯：邱正己、鄭鴻基、吳培基、李興深、吳明芬、黃文龍、劉媖媚、劉婉香、鄭珮文 地 址：台中市中港路三段 160 號 藥劑部 毒藥物諮詢中心
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創刊日期：八十三年一月二十日
超級比一比
Meloxicam, Celecoxib , Rofecoxib
副作用與治療效果之比較
趙純敏 藥師
Meloxicam , Celecoxib 及 Rofecoxib 是 NSAIDs 具抗發炎、鎮痛及退熱作用。
NSAIDS 是藉著抑制 Cyclooxygena-se (cox)來抑制 Arachidonicacid 產生 Prosta- glandin(PG)而發生作用的。COX 首先在羊的 精液中被發現，至今科學家發現 COX 至少有 兩種同質體（Isoform），即 COX－1 與 COX
－2，兩者分子量相近但在 523 位置上氨基酸 分別為 isoleucine 及 valine。COX-1 為基本 態的(Constitutiveenzyme)，存在於很多組織 中（胃、腎臟及血小板等），COX-I 所負責 製造的 PG 具有胃壁的保護、止血、腎血流的 維 持 、 胃 液 的 分 泌 、 Insulin 的 分 泌 等 稱 CHouseKeepingfunction) ，遇 Hormone or 生長激素刺激時可增 2-4 倍又稱合成酵素。而 COX-2 為誘導態的(Inducible enzyme)，在正 常狀況下並不存在（幾乎測不到），但是如 果遇到發炎等疾病，則會被誘導產生。(可每 使 COX-2 大量生成 20-80 倍)又稱誘導型消 酵。
非專一性的 COX 抑制之 NSAIDS 其副作 用會比專一性的 COX-2 抑制作用 NSAIDS 來 得多。因此臨床上選擇 NSAIDS 藥物，以考 慮一些危險因子的病患（如胃腸道潰瘍，出 血與腎功能不良者）偏向選擇性 COX-2 抑制 作用之 NSAIDS。
COX-II 抑制劑療效的比較
COX-II 抑制劑的安全性較優於傳統的 NSAIDs, 但 對 止 痛 的 效 果 僅 似 於 傳 統 NSAIDS, 並 沒 有 特 別 優 越 , ,Meloxicam 與 Coxib 類療效的比較目前臨床上並沒有相關 的研究報告。
Rofecoxib VS Celecoxib 1.急性疼痛 Acute Pain
Rofecoxib 能緩解牙科手術與骨科手術 後之疼痛, 與 Celecoxib 相較，其提供早 的 、 較 好 且 較 持 久 的 止 痛 效 果 。 但 與 Ibuprofen 相較，止痛效果則相當。
第 二 期
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2.骨關節炎 Osteoarthritis
對 於 患 有 膝 部 的 骨 關 節 炎 病 人 ， Rofecoxib 25mg/day 即能提供與 Celecoxib 200mg / day 所給予的最低療效。
COX-II 抑制劑副作用的比較
1. Meloxicam
約有 32%的患者服藥後，有胃腸不適 的症狀，至於潰瘍，穿孔，出血等併發症發 生 率 為 0.2% 或 更 少 。 與 Piroxicam 、 Diclofenac 、 Naproxen 相 比 ， Meloxicam 有較好的耐受性。
2. Celecoxib
(1).在一項 12 週、1149 位風濕性簪關節炎 病患的 placebo-cotrolled 臨床實驗，在 胃 腸 影 響 的 部 份 ， 與 服 用 Naproxen 500MG BID 組比較，.Celecoxib 不同的 劑量(100mg、200mg，400mg BID)，
其發生率分別為 6%、4%、6%，遠低於 Naproxen 組的 26%，而與安慰組的 4%
相近。
(2). 然 而 在
CLASS(Long-Term Arthritis Safety Study)研究中，研究結果顯示 Celecoxib 較 Diclofenac 及 Ibuprofen 呈 現 出 較 低 胃 腸 道 方 面 的 副 作 用 。 Celecoxib 對於未一起併用 Aspirin 的病 患產生較低的腸胃道毒性。但由於結果 顯 示 有 一 起 合 併 使 用 Aspirin 及 Celecoxib 的病患所產生的腸胃道毒性 幾乎是差不多。臨床上，患有關節炎的 老年病患通常需要服用 Aspirin 做為心 臟保護藥物，所以 Celecoxib 與 Aspirin 併用後，Celecoxib 可降低腸胃道副作用 的優勢似乎已不存在，是整個研究結果
最 具 爭 議 性 的 地 方 。 總 而 言 之 ， Celecoxib 的 使 用 還 是 較 一 般 傳 統 NSAIDs 較不具腸胃道毒性、肝臟、及 腎臟等毒性。在此研究試驗中，不論病 患是否有併用 Aspirin，所有病患發生心 臟血管事件的機率（如：栓塞、心率不 整、或鬱血性心臟衰竭）在 Celecoxib 治療組與其它 NSAIDs 治療組是大約相 同的。
(3).另外
Celecoxib 結構具 benzensufona- mide ， 與 sulfonamide antibacterial agent （ e.g. sulfamethoxazole ） 產 生 cross reaction ， 所 以 禁 忌 使 用 於 對 sulfonamide 或 NSAIDs 有過敏反應之 病人。而 Meloxicam 和 Rofecoxib 則較 沒有此問題。3. Rofecoxib
在 VIGOR 試驗中，共有 8076 患有風 濕性關節炎病人，選擇 Naproxen 作為對照 組。。研究結果顯示 Rofecoxib 及 Naproxen 兩 者 皆 有 效 於 風 濕 性 關 節 炎 的 治 療 。 Rofecoxib 產 生 的 胃 腸 道 副 作 用 比 Naproxen 低了約 54-65%。平均的追蹤時 間 約 9 個 月 。 使 用 Rofecoxib 相 較 於 Naproxen 所產生的腸胃道不適較低（P <
0.05 ） 。 使 用 Rofecoxib 治 療 的 組 別 較 Naproxen 治療組有較高的心肌梗塞發生率 Rofecoxib 0.5%（22 位病患因此死亡）相 對於 Naproxen 0.1%（15 位死亡）。然而，
其它病患因中風或或心臟病死亡的發生率
兩組皆相似。Rofecoxib 造成較高的心肌梗
塞現象至今無法得到充分及合理的解釋，但
有人推測可能是因為 Rofecoxib 具選擇性抑
制 COX-2 而喪失了一般傳統 NSAIDs 具有
抗血小板功能的效果，或這只是個巧合的結
果。
中華民國九十一年四月 第九卷 第二期 3 Figure 1 Synthesis of PG from arachidonic acid
Cyclooxygenase Type II COX Inhibitor
COX-2 Preferential inhibitors 如 meloxicamCOX-2 specific inhibitors－Celecoxib , Rolecoxib
茲將選擇性及專一性 COX-2 抑制劑三項藥物作一比較說明詳如下表
Feature Rofecoxib Celecoxib Meloxicam
Oral bioavailability% 92-93 Data lacking 89
Effect of food Minimal None None
Time to maximal plasma
concentration (hr) 2-3 2-4 5-6
Elimination half-life (hr) 10-17 11 20
Volume of distribution (L) 86-91 450 11
Main pathway of liver
metabolism Cytotolic metabolism Oxidation by cytochrome P-450 2C9 3A4
Oxidation by cytochrome P-450 2C9(major) 3A4(minor) Interaction with cytochrome
P-450 inhibitor No Yes Yes
Interaction with digoxin No Not tested no
Interaction with warfarin Cause 10% in INR No Moderate effect Interaction with methotrexate At supratherapeutic
doses No Increase toxicity
Interaction with antihypertensive drugs
Increase blood
pressure Increase blood pressure Increase blood pressure Influence of renal insufficiency Has little effect AUC 43% lower
Influence of hepatic
impairment AUC 30-70% high AUC40-180% higher Approved daily doses(mg)
For OA 12.5-25 100-200 7.5-15
For RA 25 200-400 Not approved
For Acute pain Up to 50 400-600(on the first day ) Not approved
For FAP Not approved 400 bid Not approved
( OA: osteoarthritis RA : rheumatoid arthritis FAP : familial adenomatous polyposis coli ) COX-2
Induced at inflammation site Produces PGs for inflammation and pain COX-1
Constitutively expressed Produces protective PGs
NSAIDs COX-2-selective
inhibitor
Site of inflammation Arachidonic acid
Stomach Intestine Kidney Platelet
參考資料：
MICROMEDEX® Healthcare Series, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado (Edition expires [2001/08/15]).
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新藥新知
Clopidogrel (Plavix 75mg)
陳秀菊 藥師
適應症：
降低近期發生中風、心肌梗塞或周邊動 脈血管疾病的粥狀動脈硬化病人的粥狀動脈 硬化事件(如：中風、心肌梗塞或因其他血管 病變引起死亡)發生。
劑量和用法：
Clopidogrel 的建議劑量為每天 75mg，
一天一次，可和食物同時或分開服用。冠狀 動脈支架植入術後立刻服 3000mg(4 粒)，然 後一天一粒。對於老年人、腎功能不良和輕 度到中度肝功能不良的患者，不需調整劑量。
禁忌：
對藥品或其他非活性成份過敏者。正在 出血的患者如消化性潰瘍或顱內出血的患 者。
注意事項：
Clopidogrel 應小心使用於可能有出血危 險的病人(如：創傷、手術或其他病理狀況的 病人)。若病人選擇手術治療並且不希望在手 術期間有抗血小板作用者，應於手術前 7 天 停止使用 Clopidogrel。
Clopidogrel 會延長出血時間，應小心使用於 罹患可能併發流血病變的病人(特別是胃腸道 和眼內出血的病人)。
藥理學特性：
Clopidogrel 為一強而專一的血小板凝集 抑制劑。血小板在粥狀動脈硬化和血栓疾病 的病理學上扮演重要角色，長期使用抗血小 板藥物對於粥狀動脈硬化和有粥狀動脈栓塞 病史的病人，可降低中風、心肌梗塞或因血 管病變引起死亡的發生率。Clopidogrel 的作 用為選擇性的抑制血小板上 ADP 受體與 ADP 之結合，如此便會抑制經由 ADP 媒介的
板凝集。Clopidogrel 須先經過生體轉換才可 產生抑制血小板凝集的作用。除了 ADP 之 外，對於其他可活化血小板的 ADP 擬似劑，
Clopidogrel 亦有抑制血小板凝集的作用。
Clopidogrel 的作用主要是改變血小板上的 ADP 受體，此作用是不可逆的，因此，凡接 觸到 Clopidogrel 的血小板，在體內的壽命期 均 會 受 到 影 響 。 口 服 單 一 劑 量 的 Clopidogrel，2 小時後可觀察到與劑量相關的 血小板凝集抑制作用。多次劑量投藥，每日 給予 75mg 的 Clopidogrel，在用藥的第一天 即有抑制 ADP 引起的血小板凝集作用，約在 第 3 天到第 7 天之間其抑制作用達穩定狀 態。在穩定狀態下，每日 75mg 劑量的抑制 程度約介於 40%至 60%之間。血小板凝集和 出血時間在停藥後會逐漸恢復正常，通常約 需 5 天的時間。
副作用：
紫瘢發生率 5.3%、鼻出血 2.9%、血腫 1%、減少血小板數 2.5%、嗜中性白血球缺乏 症小於 1%、手術後出血；腹痛 5.6%、消化 不良 5.2%、腹瀉 4.5%、噁心嘔吐 15%、腸 胃道出血 1-2.5%；頭痛、眩暈、和感覺異常。
健保使用規定：
限無法忍受 aspirin，或對 aspirin 有禁忌 而 需 使 用 抗 血 小 板 製 劑 之 病 患 使 用 (88/09/010)。
原則上本類製劑與 aspirin 不宜合併使 用，僅於冠狀動脈支架植入術後三個月內，
得依病情需要使用。申報費用時須註明放置 支架之日期。
參考資料：
MICROMEDEX® Healthcare Series, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado (Edition expires [2001/08/15]).
GPIIb/IIIa複合體的活化作用，進而抑制血小
