慢性腎臟病貧血的治療新進展
鄭美美1 江銘彥1 劉聰勳1 黃志強1 鄭高珍2 吳佳純1
奇美醫療財團法人奇美醫院 1腎臟內科 2內科部
摘 要
貧血是慢性腎臟病的主要併發症 ，通常在慢性腎臟病早期就出現 。有許多因素造成慢 性腎臟病貧血的病理生理機轉 ，最主要的原因是由於紅血球生成素(erythropoietin, EPO)的 製造不足 。貧血未治療會導致充血性心臟衰竭 ，運動能力下降 ，認知功能障礙及易疲勞 。 貧血的改善不僅可以降低心血管疾病罹病率及死亡率 ，提升生活品質 ，更可以顯著地增加 存活率 。目前針對腎性貧血的治療以透過傳統的紅血球生成刺激劑erythropoiesis-stimulating agents (ESAs)：基因重組合成的人類EPO (recombinant human erythropoietin, rHuEPO), Aranesp, 和continuous EPO receptor activator (CERA)為主要治療方法。其他發展中或已進入臨床試驗 的治療腎性貧血的新方法包括 ，新一代ESAs：peginesatide，缺氧誘導因子穩定劑(hypoxia inducible factor stabilizer)，鐵調素(hepcidin)，GATA2 inhibitors及EPO基因治療。此篇文章將 針對現行臨床使用以及新發展中的腎性貧血治療藥物作介紹 。
關鍵詞：腎性貧血(Renal anemia)
慢性腎職病(Chronic kidney disease) 紅血球生成素(Erythropoietin)
缺氧誘導因子穩定劑(HIF stabilizer) 鐵調素(Hepcidin)
新一代紅血球生成刺激劑(new ESA)
前言
血液透析病患的貧血是正球性正色素性貧 血。它主要的原因是腎臟紅血球生成素(erythro- poietin, EPO) 生成的減少。其次則是鐵的缺乏，
其他可能的原因包括慢性炎症反應，慢性出血，
副甲狀腺功能亢進合併骨髓纖維化，鋁中毒，
紅血球病症(hemoglobinopathy)，營養不良，惡 性腫瘤，溶血症等1。隨著腎功能的惡化，紅血 球生成素的濃度也會跟著下降。腎性貧血所衍
生出來的問題包括了疲倦，食慾不振，睡眠障 礙，認知功能下降，甚至會造成心臟功能惡化 及住院天數的延長。腎性貧血是引發慢性腎病 病患併發心血管疾病的非傳統性的危險因子之 一。所以對於腎臟病患的照護上改善貧血是很重 要2。本文章將針對EPO，新一代 erythropoiesis- stimulating agents (ESAs), peginesatide，缺氧誘導 因子穩定劑，鐵調素，GATA2 抑制劑，EPO 基 因治療等一一作介紹3。
聯絡人：吳佳純 通訊處：台南市永康區中華路901 號 奇美醫療財團法人奇美醫院腎臟內科
傳統紅血球生成刺激劑ESAs
一 、 基因重組合成的人類 EPO (Recombinant Human Erythropoietin, rHuEPO)
EPO是一種可以刺激紅血球形成的天然蛋 白質 。它可以是內生性的 ，也可以使用基因重 組技術合成 。在1980年以前，對於治療腎性貧 血並無有效的治療方法 ，患者需每2~3週不定 期接受輸血或是給予男性賀爾蒙 。這兩種方法 的治療有很大的缺點；定期輸血會增加感染的 風險以及主要組織相容性抗原的敏感性 ，進而 降低腎移植成功的機會 。而男性賀爾蒙治療具 有多毛症 ，男性化 ，肝功能受損等副作用 ，進 而增加病患的失能率和死亡率4。直到1983年，
人類紅血球生成素的基因被發現 ，進而於1985 年開始製造合成rHuEPO並進入臨床試驗。目 前 ，rHuEPO已成為治療慢性腎臟病患者，末 期腎臟疾病患者貧血的主流治療方法 。如果施 打 劑 量 足 夠 加 上 鐵 劑 的 給 予 ， 可 以 明 顯 改 善 貧血 ，改善生活品質 ，和減少輸血的機會 。 傳 統rHuEPO包 括epoetin alpha (EPO-α; Eprex) 和epoetin beta (EPO-β; Recormon) 。EPO-α ， EPO-β和人體自己產生的紅血球生成素有相同 的胺基酸和碳水化合物組成 ，兩者靜脈注射的 半 衰 期 約4~12小時，經皮下注射的半衰期約 12~24小時，臨床上每週兩次到三次使用。起 始劑量80-120 U/kg/week (皮下注射)或120-180 U/kg/week (靜脈注射)。皮下注射效果優於靜脈 內注射 ，所以可將劑量減少到約三分之一5,6。 理想的血紅素上升速度為1-2 g/dl/month，建議 不要大於2-3 g/dl/month，以避免高血壓，及血 管阻塞等併發症 。
二 、Darbepoetin Alpha
研究發現EPO結構中的蛋白質N端結合的 糖基化位置(N-linked glycosylation site)越多時，
其半衰期越長 ，在體內的作用效果也越大 ，於 是衍生出另一種基因重組紅血球生成素 ，也就 是 長 效 型darbepoetin alfa (Aranesp) 。它是第二 代ESAs ，比傳統rHuEPO多了兩個蛋白質N端 結合的糖基化位置 ，提供增加了蛋白質在體內
的穩定性和延長半衰期 。它可以每週一次或每 兩周一次給藥 。靜脈注射的半衰期約21小時，
經皮下注射的半衰期約24~72小時，初始劑量 為皮下注射每週每公斤體重0.45 mcg或每兩週 每公斤體重0.75 mcg。 1 mcg的darbepoetin alfa 相當於200 U的EPO-α7。根據一篇超過500名血 液透析患者的大型隨機研究指出 ，每週一次的 darbepoetin alfa與每週3次的rHuEPO效果是一 樣的8。
三 、 Continuous EPO receptor activator (CERA) 第三代 ESAs 是新上市的長效型紅血球生 成素methoxypolyethylene glycol epoetin beta 又 稱為CERA (continuous erythropoiesis receptor activator) 。 它 是 比darbepoetin alfa更 長 效 型 的 紅血球生成刺激劑 。CERA不論靜脈或皮下注 射 皆 有 很 長 的 半 衰 期 ， 約130小 時， 相 當 於 darbepoetin alfa的五倍左右。大部分的病人對 CERA具有良好耐受性。在Phase III研究中顯 示 ，每兩週一次皮下注射CERA (0.6 mcg/kg)對 於改善貧血的的效果相當於每週一次皮下注射 darbepoetin (0.45 mcg/kg)9。每兩個禮拜施打一 次CERA ，等到血紅素穩定的時候，再換成四 個禮拜施打一次 ，即可以維持和傳統紅血球生 成素一樣的效果10。
新一代紅血球生成刺激劑
一 、Peginesatide (Hematide)
Peginesatide不是重組ESA蛋白，它是一種 新合成的聚乙二醇化胜肽 。它與EPO受體的親 和力很強 。當它與EPO受體結合後，可促進紅 血球系的細胞增殖和分化 。第3階段的研究已 經表明 ，Peginesatide治療血液透析患者的貧血 與EPO相比，其有效性和安全性較高。它具有 較長的血清半衰期約14~60小時，在室溫下穩 定 ，具有較低的免疫原性 ，且對於EPO抗體不 會交叉反應 。因此它可治療EPO造成的紅血球 再生不良性貧血(pure red cell aplasia, PRCA)。在 PRCA的患者上建議起始劑量為0.05 mg/kg11。 可以每月一次靜脈注射或皮下注射的治療之後 再根據血紅素的增加反應調整劑量12。
二 、 缺 氧 誘 導 因 子 穩 定 劑 (Hypoxia-Inducible Factor Stabilizer)
紅 血 球 生 成 素 的 製 造 主 要 靠 組 織 缺 氧 狀 態 來 進 行 回 饋 控 制 。EPO生成細胞具有缺氧 敏 感 的 機 制 ， 這 主 要 是 基 於 對 缺 氧 誘 導 因 子 (hypoxia-inducible factor, HIF)的 調 控。 缺 氧 誘 導 因 子 依 結 構 不 同 有HIF-1α和HIF-1β兩 種，
但 是 只 有HIF-1α受缺氧調控。在正常氧氣濃 度 時HIF會 被prolyl hydroxylase羥 基 化 然 後 與 von Hippel-Lindau腫瘤抑制蛋白結合變成合成 物 ，使HIF進行蛋白酶體分解13。缺氧情況下 ， HIF-1α羥基化會被抑制，減少HIF的分解進而 促進EPO基因轉錄，而HIF穩定劑是一種能夠 抑 制HIF被 分 解 的 物 質14。HIF穩 定 劑 可 促 進 EPO基因的表現進而促紅血球生成。在沒有使 用其他外源性ESA治療下，給予HIF穩定劑可 以增加內源性EPO，這暗示著慢性腎臟病的貧 血不僅是EPO的產量不足而且EPO基因的調控 功能有障礙15。腎切除的患者 ，使用HIF穩定 劑 後 可 產 生EPO表示有腎外產生的EPO(如肝 臟)16。HIF穩定劑有2個優點，第一個是口服給 藥 ，第二個是抑制prolyl hydroxylase時也可活化 其它基因(例如，促紅細胞生成素受體，轉鐵蛋 白 ，轉鐵蛋白受體 ，蛋白ferroportin，和二價或 三價金屬的轉運蛋白)17。第一代HIF穩定劑是 FG-2216但有致命性肝壞死的副作用。所以停止 了臨床試驗18。第二代HIF穩定劑是FG-4592。
目前進行第二階段臨床試驗中 。
三 、調節鐵調素(Hepcidin Modulation)
Hepcidin是 一 種25個 氨 基 酸 的 胜 肽， 主 要由肝臟產生 ，但也會由巨噬細胞和脂肪細胞 產生 。它可減少鐵從網狀內皮系統(Kupffer細 胞 ，脾巨噬細胞等)釋放出來，並減少鐵從胃腸 道的吸收 ，以維持體內鐵量的穩定19。慢性發 炎, 鐵過多的情況下會促進hepcidin產生；相對 的 ，貧血 、缺氧 、缺鐵情況下會減少hepcidin 的數量 。慢性腎衰竭患者比健康人具有較多的 血清鐵調素20。在動物實驗中抑制hepcidin可以 改善因發炎引起的貧血 。Hepcidin同時也被視為 一種內生性的抗菌物質所以考量抑制hepcidin可
能會增加感染的風險 ，目前還未有臨床實驗 。 所以 ，未來可能的方向在於抑制hepcidin在一定 的安全範圍內 ，而不是完全去除它的活性21。
四 、GATA-2 抑制劑
GATA-2是一種轉錄因子，可與EPO的促進 基因結合進而抑制EPO mRNA的表現。因此抑 制GATA-2的藥物可促進EPO生成。動物實驗已 發現口服GATA-2抑制劑可促進血色素，網織狀 紅 血 球(reticulocyte) ，EPO colony-forming-unit- erythroid的生成22。目前有兩個口服GATA-2抑 制劑：K-7174和K-11706在動物實驗中效果可跟 HIF穩定劑的效果雷同23。
五 、EPO 基因治療
此 治 療 用 的 基 本 方 法 為 利 用 切 片 取 出 患 者 的 一 小 塊 皮 膚 在 體 外 作 特 殊 立 體 構 造 的 培 養(microdermis) ， 並 利 用 腺 病 毒 載 體 植 入 EPO基 因， 之 後 將 載 體 移 除24。 植 入 基 因 的 microdermis將EPO製造出之後將依EPO產出的 速度以決定日後植入體內的生物幫浦(biopump) 中microdermis量。此治療法目前已通過美國專 利並進行臨床試驗中25。
結語
人工合成EPO的發明使慢性腎衰竭患者減 少接受輸血的機會及降低可能的併發症 ，從而 改善貧血也提高生活品質 。但仍有部分病人對 於rHuEPO反應不佳或是產生抗體造成紅血球 再生不良性貧血得長期依賴輸血 ，期待新一代 ESAs可改善這些病患腎性貧血的問題。
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New Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease
Mei-Mei Cheng1, Ming-Yan Jiang1, Tsung-Hsun Liu1, Jyh-Chang Hwang1, Kuo-Chen Cheng2, and Chia-Chun Wu1
1Division of Nephrology, 2Department of Internal Medicine, Chi Mei Medical Center
Anemia is the major complications of chronic kidney disease, usually begins in the early stage of chronic kidney disease. There are many factors that cause anemia in chronic kidney disease, the main reason is due to the insufficient production of erythropoietin (EPO). Untreated anemia can cause congestive heart failure, decreased exercise capacity, cognitive dysfunction and fatigue. The improvement of anemia not only reduces cardiovascular disease morbidity and mortality but also improves quality of life, and significantly increases the survival rate. For the treat- ment of renal anemia, traditional erythropoiesis-stimulating agents (ESAs), ie. recombinant human EPO (rHuEPO) Aranesp and CERA are preferred. Other clinical trials or new developing treatments of renal anemia include peginesatide, hypoxia-inducible factor stabilizer (HIF stabilizer), hepcidin, GATA2 inhibitors and EPO gene therapy. We will review for the current clinical usage of new devel- oping drugs in the treatment of renal anemia. (J Intern Med Taiwan 2013; 24: 118-122)
