行政院國家科學委員會專題研究計畫 成果報告
標的導向型磁性免疫中空藥物載體之合成及其實際應用之 研究(II)
研究成果報告(精簡版)
計 畫 類 別 ： 個別型
計 畫 編 號 ： NSC 97-2221-E-041-006-
執 行 期 間 ： 97 年 08 月 01 日至 98 年 07 月 31 日 執 行 單 位 ： 嘉南藥理科技大學化妝品應用與管理系
計 畫 主 持 人 ： 李佳芬
計畫參與人員： 博士班研究生-兼任助理人員：吳杰翰
處 理 方 式 ： 本計畫可公開查詢
中 華 民 國 98 年 09 月 19 日
行政院國家科學委員會補助專題研究計畫成果報告
標的導向型磁性免疫中空藥物載體之合成及其實際 應用之研究(II)
計畫類別： ▓ 個別型計畫 □ 整合型計畫 計畫編號：NSC －97 － 2221－E －041 －006
執行期間： 97 年 8 月 1 日至 98 年 7 月 31 日
計畫主持人：李佳芬 共同主持人：
計畫參與人員： 吳杰翰,林玫伶
成果報告類型(依經費核定清單規定繳交)： ▓ 精簡報告 □完整報告
本成果報告包括以下應繳交之附件：
□赴國外出差或研習心得報告一份
□赴大陸地區出差或研習心得報告一份
□出席國際學術會議心得報告及發表之論文各一份
□國際合作研究計畫國外研究報告書一份
處理方式：除產學合作研究計畫、提升產業技術及人才培育研究 計畫、列管計畫及下列情形者外，得立即公開查詢
□涉及專利或其他智慧財產權，□一年□二年後可公 開查詢
執行單位： 嘉南藥理科技大學化妝品應用與管理系
中 華 民 國 98 年 9 月 20 日
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可供推廣之研發成果資料表
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可申請專利 □ 可技術移轉 日期：98 年 9 月 20 日國科會補助計畫
計畫名稱：標的導向型磁性免疫中空藥物載體之合成及其實際應用 之研究(II)
計畫主持人：
李佳芬
計畫編號：
97-2221-E-041-006-
學門領域：高分子技術/創作名稱
標的導向型磁性免疫中空藥物載體發明人/創作人 李佳芬
中文：
利用乳化聚合的技術，合成中空的藥物載體，並在其上接上抗體，
使其具有標定的功能，並且由於其為中空結構，因而可以增進藥物 的包覆效率
技術說明
英文：The hollow latex particles were synthesized by the method of soapless emulsion polymerization. The antibody was bond on the surface of hollow latex particles to form the immunological hollow latex particles.可利用之產業 及 可開發之產品
可利用之產業:醫藥產業
可開發之產品: 標定式藥物載體
技術特點
此載體可將抗癌藥物攜帶至細胞病變的組織,直接在細胞病變的組 織上進行治療,如此可以增加藥物的治療效率, 並減低副作用的產 生,提高患者的生活品質
附件二
推廣及運用的價值
在癌症治療上可以增加藥物的治療效率, 並減低副作用的產生,提 高患者的生活品質
3
標的導向型磁性免疫中空藥物載體之合成及其實際應用之研究(II)
計劃編號：97-2221-E-041-006- 執行期限：97 年 8 月 1 日至 98 年 7 月 31 日
計劃主持人：李佳芬 嘉南藥理科技大學化妝品應用與管理系 計劃參與人員：林玫伶 國立台灣大學高分子科學與工程研究所
Abstract
We synthesis magnetic hollow latex with the behaviors of thermosensitivity by the method of soapless emulsion polymerization. We test this magnetic hollow latex in some experiments including TEM and drug release.
First, We synthesis the linear copolymer, poly(methyl methacrylate-methyl acrylic acid)(Poly(MMA-MAA)).
Using it as seeds, we add different ratio of NIPAAM(N-isopropylacrylamide)/MAA(methacrylic acid) and amount of crosslinker to synthesis Poly(MMA-MAA) /(NIPAAM-MAA). Then we use ammonium hydroxide to dissolve Poly(MMA-MAA) inside of the particle to get hollow P(NIPAAM-MAA) latex which is thermo-sensitive.
We use transmission electron microscopy to observe hollow Poly(NIPAAM-MAA) latex.
Second, by using the functional group (-COOH) on hollow latex surface to bond with Fe2+and Fe3+, we put ammonia into the latex, and get magnetic hollow latex. The effects of temperature, pH, amount of Fe3O4, and ratio of NIPAAM/MAA on in-situ reaction were investigated.
Third, using magenetic hollow latex as seeds, we add NIPAAM 、 MAA 、 crosslinker to synthesis Poly(NIPAAM-MAA)/Fe3O4/(NIPAAM-MAA) magnetic hollow latex. The magnetic hollow latex containing thermo-sensitive monomers can be used in drug releasing treatment. We observe drug release of magenic hollow latex in different temperature and buffer solution by UV-vis Spectrophotometer.
摘要
本研究目的是利用無乳化劑乳化聚合法製備溫度敏 感磁性中空乳膠顆粒，並將合成出的顆粒包覆藥物，進 行各項測試。
本 論 文 分 三 部 份 ， 第 一 部 份 ： 合 成 Poly (Methylmethacryl-Methyl acrylic acid) (poly(MMA-MAA)) 乳 膠 顆 粒 ， 並 以 此 乳 膠 顆 粒 為 seeds ， 再 分 別 加 入 N-Isopropylacrylamide(NIPAAM) 、 Methyl acrylic acid(MAA)、交聯劑 N,N’-Methylene-bisacrylamide(MBA) 及起始劑 Potassium persulfate(KPS)，形成外層有交聯結 構的 Poly(MMA-MAA)/poly(NIPAAM-MAA)乳膠顆粒。
接 者 加 入 氨 水 ， 將 顆 粒 內 部 無 交 聯 的 部 份 Poly(MMA-MAA)溶解出來，形成中空乳膠顆粒。在實驗 中，改變殼層 NIPAAM 及 MAA 比例、MBA 量，並以 TEM 觀察中空顆粒形態。
第二部份，我們利用具有羧酸基之中空乳膠顆粒 Poly(NIPAAM-MAA) ， 加 入 鐵 離 子 並 與 顆 粒 鍵 結 成 -COOFe2+及-COOFe3+，當氨水參與反應時，Fe3O4將會以 in-situ 的方式形成。針對不同殼層比例並改變磁流形成環 境的 pH 值、溫度及磁流添加量，由 TEM 圖觀察磁性乳 膠顆粒上磁流的分布及性質。
第三部份，選出上述步驟中磁流分佈較均勻磁性中 空乳膠顆粒為 seeds，以不同 seeds 濃度，再加入不同 NIPAAM/MAA 量 、 交 聯 劑 MBA 量 及 KPS 形 成 Poly(NIPAAM-MAA)/Fe3O4/Poly(NIPAAM-MAA) 中 空 磁 性乳膠顆粒，並進行 TEM 觀察。最後，利用紫外光-可見 光分光光度計在 272nm，於不同時間下取樣測試咖啡因 濃度-藥物包覆釋放實驗，並討論不同 pH 值、不同溫度 下包覆效果。
1、前言
本研究利用乳膠顆粒上的官能基與磁流鍵結，使得 複合材料內的無機磁性材料能均勻分佈且可避免磁流聚 集，再加上此複合材料組成中含有溫度敏感性及 pH 敏感
性單體，即可形成智慧型材料。當乳膠顆粒包覆藥物後，
我們可適當改變外在環境，有效控制此藥物載體釋放速 率。首先，利用磁場引導藥物載體至患部，由於體溫高 於 LCST 溫度，藥物載體呈現疏水且聚集的狀態，因此藥 物在引導過程中是被鎖在藥物載體內，接著在患部施以 冰敷降低患部溫度，當溫度低於 LCST 時，藥物載體呈現 親水的狀態並膨潤開來，藥物便釋放出來，直接於患部 上起作用，若使用特殊官能基接上抗體，當磁性乳膠顆 粒遇標的物時會與疾病的抗原結合，乳膠顆粒停留在需 要治療之處，使得藥物更能準確作用在標的物上。
雖然標的型藥物載體已被成功研究出來，但「載藥 量不高」是標的型藥物載體的缺點，反而降低了標的型 藥物載體的實用性。為了改善此缺點，我們希望合成標 的型中空藥物載體，將大量藥劑載入到中空結構內，經 由釋放控制機制，藥物會隨著時間增加而緩慢地由內部 釋放出來而增加標的型藥物載體的實用性。
2、實驗 2.1 藥品
四水合氯化亞鐵 FeCl2．4H2O、六水合氯化鐵 FeCl3． 6H2O、氨水(ammonia hydroxide)、氮-異丙基丙烯醯胺 (N-isopropylacrylamide ， NIPAAM) 、 甲 基 丙 烯 酸 (Methacrylic acid ， MAA) 、 甲 基 丙 烯 酸 甲 酯 (Methyl methacrylate ， MMA) 、 交 聯 劑 (N,N’-methylenebisacrylamide，MBA)、起始劑(Potassium persulfate，KPS)、咖啡因(caffeine)。
2.2 中空乳膠微粒的合成方法
(1) 在反應器中加入 MMA 單體、MAA 單體及去離子水，
通氮氣，升溫至 80oC 達溫度平衡且攪拌均勻，加入起始 劑 KPS(溶於去離子水)開始反應 5min。
(2) 以 (1) 合 成 出 的 乳液 為 seed 取 50ml 乳 液 ， 加 入 NIPAAM、MAA 單體、交聯劑 MBA、去離子水，在 700C 的水浴槽中以 300rpm 攪拌 10 min 使達溫度平衡後加入 起始劑 KPS，反應 4hr。
(3) 將(2)合成的乳液以 13500rpm 離心 10min 後倒掉上層 液來去除未反應的單體，將下層乳膠顆粒刮下放入反應 瓶後加入 pH12 氨水以 200rpm 轉速，80℃下攪拌反應 3hr。
(4) 將反應後的乳膠顆粒離心並倒掉上層液，取下層固體 加入去離子水，攪拌均勻後再次離心，重覆三次以上直 到 pH 值降為 10 以下，將下層固體加入去離子水保存。
2.3 磁性溫度敏感型乳膠微粒的製備
(1) 將 2.2 合成的乳液加入反應器中，分別加入三價鐵離 子 ( 溶 於 去 離 子 水 ) 與 二 價 鐵 離 子 ( 溶 於 去 離 子 水 ) 以 200rpm 攪拌 30min。其中改變環境溫度(25oC、80oC)以及 添加磁流量(9 倍磁流量設定二價鐵為 0.077 克、三價鐵為 0.09 克)並於結論討論。
(2) 加入氨水至不同 pH 值(pH10、pH11、pH12)，再以 200rpm 攪拌 2hr。
2.4 磁性免疫中空藥物載體的製備
(1) 將 2.3 合 成 的 乳 液 ( 只 取 殼 層 配 方 為 NIPAAM:MAA=1.9:1.1 且交聯劑為 0.15g 的組別，磁流形 成環境為 25oC，9 倍磁流量，pH11)加入分液漏斗中，待 分層後取出下層乳膠顆粒，倒掉上層液，並將下層乳膠 顆粒再倒入分液漏斗，加入去離子水，重覆分層倒去上 層液直到 pH 降到 10 以下再加水至 235ml。
(2) 將(1)加入反應器中以 200rpm 攪拌，加熱至 80oC，通 氮氣，加入 NIPAAM、MAA 及交聯劑 MBA(三者溶於去 離子水)，再加入 KPS(溶於去離子水)開始反應 4hr。
2.5 咖啡因測試
1. 載藥測試
(1)將 2.4 合成的乳膠溶液(殼層合成時單體及水添加量為 NIPAAM:MAA:MBA:H2O=0.25:0.75:0.075:250 的組別)以 13500 轉速離心 10 分鐘，倒去上層液以去除未反應完的 單體，下層乳膠顆粒取出置於燒杯內。
(2)將咖啡因 0.04 克溶於 5ml 之 pH9 緩衝溶液中，再倒入 含有乳膠顆粒的燒杯中並持續攪拌均勻。本實驗總共作 三組，分別於 1 天、2 天及 3 天取樣。
(3)取出 1ml 載藥後的乳膠顆粒，以 13500 轉速離心 10 分 鐘，取上層液，使用 0.2μm 針筒過濾器過濾，因 caffeine calibration cure 有效線性濃度範圍約 0.02~0.03mg/ml，因 此必須將過濾液以一定比例稀釋至此濃度範圍內(如：稀 釋 1/81 倍)，以回歸線測出其濃度後，再將此濃度乘以稀 釋比例(如：81 倍)。本實驗取過濾液約 50μl，加入 4ml 等 pH 值的緩衝溶液稀釋，測其在 272nm 下之吸收值後 再乘以稀釋倍率(81 倍)，最後計算出來的數據即為未載入 的藥品濃度
2. 藥物釋放測試
(1) 將吸收已呈飽合的乳膠溶液以 13500 轉速離心 10 分 鐘，倒去上層液以除去未接上去的咖啡因，將下層乳膠 顆粒取出置於燒杯中。
(2)將 pH3 或 pH9 緩衝溶液 50ml 倒入含有乳膠顆粒的燒 杯中並持續攪拌均勻，固定時間取出 1ml 載藥後的乳膠 顆粒，以 13500 轉速離心 10 分鐘，取上層液，使用 0.2 μm 針筒過濾器過濾，因 caffeine calibration cure 有效線 性濃度範圍約 0.02~0.03mg/ml，因此必須將過濾液以一定 比例稀釋至此濃度範圍內(如：稀釋 1/81 倍)，以回歸線測 出其濃度後，再將此濃度乘以稀釋比例(如：81 倍)。本實 驗取過濾液約 50μl，加入 4ml 等 pH 值的緩衝溶液稀釋，
測其在 272nm 下之吸收值即為乳膠顆粒所釋放的藥品濃 度後再乘以稀釋倍率(81 倍)，最後計算出來的數據即為釋 放的藥品濃度。而其餘過濾液倒入離心管內與乳膠顆粒 均勻混合後再倒回燒杯中，以保持燒杯體積一致。
3、結果與討論
3.1 中空顆粒的型態觀察
實心 Poly(MMA-MAA)/(MAA-NIPAAM)顆粒形態如 圖 1 所示，顆粒大小約為 240nm 到 260nm，形狀圓形乳 膠顆粒。溶成空心 Poly(MAA/NIPAAM)後，因環境偏鹼 性，顆粒變大，內部核的部分因為無交聯，而被氨水溶 出，顏色變淡。殼層有 MBA 做交聯，較不容易被氨水溶 出，使顆粒在鹼性環境還不至於瓦解，其型態如圖 2 所 示。
3.2 磁性溫度敏感型乳膠微粒型態與性質觀察
(1)不同單體比例對 Poly (MAA-NIPAAM)/ Fe3O4中空磁 性乳膠顆粒的形態影響
我們從圖 3 中，可看出 MAA 比例較多的組別，有較 多的磁流分佈，特別是 NIPAAM:MAA:MBA=1.5:1.5:0.15 之顆粒外有一圈深色的磁流包圍。而 MAA 比例較少的組 別 NIPAAM:MAA:MBA=1.9:1.1:0.15 雖有磁流鍵結，但鍵 結量較少。因 MAA 在偏鹼性的環境中，其羧酸基能與鐵 離子形成鍵結，所以當 MAA 比例較多時，會有較多磁流 在外形成鍵結。
(2)不同交聯度對 Poly (MAA-NIPAAM)/ Fe3O4中空磁性 乳膠顆粒的形態影響
從圖 4 中，可看出交聯度較大的組別 MBA 為 0.23，
其磁流分佈幾乎都分佈在顆粒與顆粒間的縫隙中。而交 聯度較低的組別，其磁流分佈較為均勻。因為交聯度較 高的話，顆粒結構較為緊實，磁流較不易進去，而彼此 聚集成塊在顆粒間的縫隙中，交聯度低者，顆粒較為膨 潤，磁流較能均勻分佈其中。
(3)不同磁流量對 Poly (MAA-NIPAAM)/ Fe3O4中空磁性 乳膠顆粒的形態影響(形成環境之 pH 值為 11 且溫度 25oC) 從圖 5 中，磁流量隨著進料增加而增加，變化較為 顯著，因此配方交聯劑用量較少，MAA 較多，能鍵結較 多磁流，到 9 倍磁流量時，磁流分佈均勻。
值為 pH11)
圖 6 分別是在溫度 25oC、50oC 及 80oC 下形成磁流 TEM 圖，我們可發現，當在 25oC 下形成的磁流分佈較均 勻，而隨著溫度增加，磁流分布開始不均勻，會有些區 塊特別多，有些特別少，甚至可見部分磁流在溶液相中 形成。因在高溫反應時，因 PolyNIPAAM 的關係，乳膠 顆粒會緊縮起來，磁流無法完全鍵結上去，而造成分佈 不均勻。
(5) 不同 pH 值對 Poly (MAA-NIPAAM)/ Fe3O4中空磁性 乳膠顆粒的形態影響(形成環境之磁流量為 9 倍磁流量且 溫度 25oC)
實驗中，我們滴入適當氨水量將 pH 值分別調到 pH10、pH11 及 pH12 並同時形成磁流，其 TEM 圖如從 圖 7，當 pH 值由 10 到 11，磁流量也些許增加，並且分 佈均勻，因為當交聯度低時，顆粒較為膨鬆，磁流也較 容易進去，但當 pH 值高到 12 後，磁流反而會生成太多 太快，如圖 7-3 中，溶液相中有些許磁流散布在外面。
(6) Poly (MAA-NIPAAM)/ Fe3O4中空磁性乳膠顆粒磁滯 曲線觀察
圖 8 為磁滯曲線圖，不論改變不同磁場強度，其磁 化量皆依照一定路線走，不會產生磁滯的效應。同時，
當我們比較 1 倍磁流量及 9 倍磁流量，因磁流量較多的 組別，產生的磁化量較多，所以飽和磁硫量隨著磁硫量 增加而增加。此外，當 pH 值增加時，形成的磁流較多，
亦可看見飽和磁化量隨著 pH 值增加而些許上升。
3.3 磁性免疫中空藥物載體的製備
(1) Poly (MAA-NIPAAM)/Fe3O4 濃 度 對 Poly (MAA-NIPAAM)/Fe3O4/(MAA-NIPAAM)中空型磁性乳膠 顆粒形態的影響
當在合成第二層包覆時，皆是以一定的 seeds 量，再 加上不同的水量、單體、交聯劑及起始劑形成包覆。圖 9-1,9-2 的水量較多，seeds 濃度較低，圖 9-3 的水量較少，
seeds 濃度較高。
圖 9-1,9-2 為在相同低 seeds 濃度下，添加不同單體 量。從圖中可發現在單體量較少(圖 9-1)或是單體量較多 (圖 9-2)皆可看到 一些較小的顆粒 ， 這些是自成核的 Poly(MAA-NIPAAM)，因為大小明顯小很多，所以不會 是 Poly (MAA-NIPAAM)/Fe3O4/(MAA-NIPAAM)顆粒。乳 膠顆粒彼此分佈較廣，一旦包覆速度過快，剛形成的 P(NIPAAM-MAA) 還 來 不 及 靠 近 Poly (MAA-NIPAAM)/Fe3O4，就已在溶液中形成自成核。
反觀不同 seeds 濃度而相同單體添加量的情況，圖 9-2 及圖 9-3，圖 9-3 之 seeds 濃度較高時，第二層在形成過 程中，單體與 seeds 距離較近，剛形成的寡分子鏈較易貼 附在 seed 表面，並完整的包覆其上，顏色加深。
(2) 不 同 單 體 比 例 對 Poly (MAA-NIPAAM)/Fe3O4/(MAA-NIPAAM)中空型磁性乳膠 顆粒形態的影響
我們同時比較圖 10 及其切片圖 11，由切片圖 11 中，
我們可以發現 MAA 比例較多的組別，其所形成的顆粒較 完整且粒粒分明。而 NIPAAM 較多的組別，可看出乳膠 顆粒彼此連接在一起。
乳膠顆粒在包覆前，外面已包覆一層磁性粒子，而 當加入單體 MAA、NIPAAM 及交聯劑 MBA 後，因 MAA 較能與磁性粒子形成鍵結，因此，當 MAA 比例較多的組 別，形成的顆粒形狀較完整，此外，在第二層包覆合成 之後，因 MAA 偏酸性，整體溶液 pH 值從 pH10 降到約 pH4.5，顆粒親水性下降，乳膠顆粒變小，約 400nm，包 覆完後的顆粒顏色加深，只有在看其切片圖 11 時，才可 看見內部空心的結構。
3.4 藥物釋放測試
3.4.1 caffeine calibration curve 之建立
分別在 pH3 及 pH9 緩衝溶液下配製各種不同濃度之 caffeine solution，測定其在波長 272nm 之 UV 吸收值，其 中吸收值與濃度呈線性關係之範圍(濃度較低處)作線性
5
在 pH3 緩衝溶液下：y=54.9x+0.0043，範圍 0≦x≦0.02 在 pH9 緩衝溶液下：y=55.12x+0.0487，範圍 0≦x≦0.03 其中，x：對應之 caffeine 濃度(mg caffeine/ml buffer)y：在 272nm 處之 UV 吸收值 3.4.2 載藥測試
本實驗將合成好第二層包覆的乳膠顆粒離心，並去 除上層液(即未反應的單體)，並加入咖啡因及 pH9 緩衝溶 液，使顆粒能在常溫且鹼性環境下完全膨脹，使藥物能 完全進入顆粒內。
從圖 12 可以觀察到，載藥量在第一天時就可達到約 63.79%，而到第三天達到最高吸收值 66.45%且變化不 大。因此，我們估計載藥時間至少要兩天以上，本實驗 將載藥時間訂為三天，之後再將包有藥物的顆粒離心去 除未包覆的咖啡因並做藥物釋放測試。
3.4.3 藥物釋放測試
我們將載藥完成的乳膠顆粒離心去除未包覆的咖啡 因，再加入不同的 pH 緩衝溶液(pH3 及 pH9)50ml，改變 釋放環境溫度(25oC 及 40oC)，觀察藥物釋放量。其釋放 情形如圖 13，我們發現釋放量在一天(24hr)過後，釋放速 度減緩。在 pH9 且 25oC 的環境下，顆粒較為膨潤，一周 過後釋放量可達 36%，此外，在 40oC 環境下亦可達 35.7%；pH3 的環境，在 40oC 下，釋放量約達 17%，而 25oC 下，釋放量約達 16%，兩者差異不大。由此可見，
pH 值對於藥物釋放有較顯著的影響。在 pH 值較高的環 境下，PMAA 鏈段解離度較高，使得藥物釋放量較多，
而 pH 值較低的環境則釋放量較少。
4、結論
在中空磁性乳膠顆粒形成方面，MAA 比例較多的組 別，較能吸引較多磁性粒子吸附上去；交聯劑濃度越高，
磁性粒子反而聚集成堆分佈在乳膠顆粒之間；磁流形成 環境溫度過高，會造成乳膠顆粒較為緊縮，此外，磁流 形成環境 pH 過高，磁流形成過快，皆會使磁流分佈較為 不均勻，因此，以較低且磁流形成環境溫度較低且 pH 值 約為 11 附近較佳。
在第二層包覆方面，seeds 添加濃度較高的組別，形 成的第二層貼附較為完整，此外，添加單體中，MAA 較 多較易與 seeds 上磁流形成鍵結，形成的第二層貼附也較 為完整。
在藥物釋放方面，載藥量約在第三天達到平衡。在 不同藥物釋放環境中，pH 值影響程度較為溫度影響程度 顯著。在高 pH 值的環境下釋放量較多，約 36%。
5、參考文獻
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圖 1. Poly(MMA-MAA)/ (MAA-NIPAAM)實心乳膠顆粒 TEM 圖，殼層組成 NIPAAM:MAA:MBA= (1)1.9:1.1:0.15 (2) 1.5:1.5:0.15(3)1.9:1.1:0.23(4)1.5:1.5:0.23
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圖 2. Poly(MAA-NIPAAM)中空顆粒 TEM 圖
， 殼 層 組 成 NIPAAM:MAA:MBA= (1)1.9:1.1:0.15 (2) 1.5:1.5:0.15(3)1.9:1.1:0.23(4)1.5:1.5:0.23
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圖 3. Poly(NIPAAM-MAA)/Fe3O4磁性乳膠顆粒 TEM 圖，
反應溫度 25oC，pH11，殼層組成 NIPAAM:MAA:MBA=
(1)1.9:1.1:0.15 (2) 1.5:1.5:0.15
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圖 4. Poly (MAA-NIPAAM)空心磁性乳膠顆粒 TEM 圖，
磁流形成環境為 25oC，9 倍磁流量，pH11 殼層組成 NIPAAM:MAA:MBA=(1)1.9:1.1:0.15(2)
1.5:1.5:0.15(3)1.9:1.1:0.23(4)1.5:1.5:0.23
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圖 5. Poly (MAA-NIPAAM)空心磁性乳膠顆粒 TEM 圖，
磁 流 形 成 環 境 為 25oC ， pH11 殼 層 組 成 NIPAAM:MAA:MBA= 1.5:1.5:0.15，添加磁流量(1)1 倍磁 流量(2)6 倍磁流量(3)9 倍磁流量
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圖 6. Poly (MAA-NIPAAM)空心磁性乳膠顆粒 TEM 圖，
磁 流 形 成 環 境 為 25oC ， pH11 殼 層 組 成 NIPAAM:MAA:MBA= 1.5:1.5:0.15，添加磁流量(1)1 倍磁 流量(2)6 倍磁流量(3)9 倍磁流量
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圖 7. Poly (MAA-NIPAAM)空心磁性乳膠顆粒 TEM 圖，
磁 流 形 成 環 境 為 25oC ， pH11 殼 層 組 成 NIPAAM:MAA:MBA= 1.5:1.5:0.15，添加磁流量(1)1 倍磁 流量(2)6 倍磁流量(3)9 倍磁流量
圖 8. Poly (MAA-NIPAAM)空心磁性乳膠顆粒磁滯曲線 圖 ， 磁 流 形 成 環 境 為 25oC ， 殼 層 組 成 NIPAAM:MAA:MBA= 1.9:1.1:0.23，添加磁流量及環境 PH 值如圖所示。
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圖 9. Poly(NIPAAM-MAA)/Fe3O4/(NIPAAM-MAA)雙層磁 性 乳 膠 顆 粒 TEM 圖 ， 合 成 時 單 體 及 水 添 加 量 NIPAAM:MAA:MBA:H2O(1)0.5:0.5:0.05:500(2)1:1:0.1:50 0(3) 0.5:0.5:0.05:250
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圖 10.Poly(NIPAAM-MAA)/Fe3O4/(NIPAAM-MAA) 雙 層 磁 性 乳 膠 顆 粒 TEM 圖 ， 第 二 次 包 殼 殼 層 組 成 NIPAAM:MAA:MBA:H2O(1)0.25:0.75:0.05:250(2)0.5:0.5:
0.05:250 (3) 0.75:0.25:0.05:250
(1) (2)
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圖 11.Poly(NIPAAM-MAA)/Fe3O4/(NIPAAM-MAA)雙層磁 性 乳 膠 顆 粒 TEM 切 片 圖 ， 第 二 次 包 殼 殼 層 組 成 NIPAAM:MAA:MBA:H2O(1)0.25:0.75:0.05:250(2)0.5:0.5:
0.05:250 (3) 0.75:0.25:0.05:250
0 10 20 30 40 50 60 70
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5
time(day)
drugabsorbed(%)
圖 12. Poly(NIPAAM-MAA)/Fe3O4/(NIPAAM-MAA)雙層 磁性乳膠顆粒藥物載藥與時間分佈圖
圖 13. Poly(NIPAAM-MAA)/Fe3O4/(NIPAAM-MAA)雙層 磁性乳膠顆粒不同環境下之藥物釋放情形
