呼特康 250/10 微毫克高壓驅動吸入器劑 (Flutiform 50/5mcg per actuation Pressurised,
Inhalation,Suspension) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Flutiform pMDI 50/5 mcg、125/5 mcg、250/10 mcg 呼特康高壓驅動吸 入器
成分 Fluticasone
propionate/Formeterol fumarate dihydrate
建議者 台灣萌帝藥品有限公司
藥品許可證持有商 台灣萌帝藥品有限公司
含量規格劑型 Fluticasone propionate /Formoterol fumarate dihydrate：50/5 mcg、
125/5 mcg、250/10 mcg 主管機關許可適應症
(註)a
適用於以吸入型皮質類固醇與「是需要使用的」吸入型短效型 β2 致效劑無法有效控制氣喘的病患。或適用於同時使用一種吸 入型皮質類固醇與長效β2 致效劑，已可有效控制氣喘的病患。
註: 相關國際疾病分類代碼:ICD-9-CM-493、ICD-10-CM-J45 建議健保給付之適應
症內容 同適應症
建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程(註)a 每 日 一 般 劑 量 fluticasone propionate /formeterol fumarate dehydrate 500/20 mcg ， 每 日 最 大 劑 量 fluticasone propionate /formeterol fumarate dehydrate 1000/40 mcg。每天使用 2 次，每 次吸入 2 次。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
a 本案申請藥品截至民國 103 年 9 月 26 日，尚未正式取得衛生福利部核發之許可證，適應症、
建議療程內容係依據本案廠商申請資料。
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：可以做為核價參考品的藥品包括 fluticasone 以及 formoterol、或 salmeterol/fluticasone、或 formoterol/ budesonide、或 formoterol/ beclometasone；其 中 fluticasone/salmeterol 、budesonide/formoterol 因曾與本品執行直接比較，可列為 重要參考。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：請參考表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
相對療效實證係經文獻蒐尋主要查獲三項臨床試驗文獻，包括：與 fluticasone, formoterol 合併使用及單方 fluticasone 直接比較研究；及與 budesonide/formoterol 和 fluticasone/salmeterol 直接比較研究的安全與療效評估。
1. Fluticasone/formoterol 與合併使用 fluticasone, formoterol 直接比較的研究
此為一項隨機分派、雙盲之不劣性試驗，共納入 18 歲以上 620 名嚴重持續氣 喘達 6 個月以上者 (吸入性類固醇治療至少fluticasone 500 mcg /day 或相當劑 量的其他吸入性類固醇)。
藥品治療方式
Fluticasone/formoterol 250/10 mcg；一天兩次，每次噴兩下(2 puffs)；
Fluticasone/formoterol 50/10 mcg；一天兩次，每次噴兩下；
Fluticasone 250 mcg, formoterol 12 mcg合併使用；一天兩次，每次噴兩下;
Fluticasone 250 mcg；一天兩次，每次噴兩下。
主要療效指標結果，肺功能FEV1從基期用藥前到第8週用藥前的平均變化， 於 fluticasone/formoterol組改善的程度不劣於fluticasone, formoterol合併使用的對 照組，兩組之間最小平方平均治療差值(LS mean difference)為0.079公升。
i. Fluticasone/formoterol 250/10組：0.346公升；
ii. Fluticasone 250 mcg, formoterol 12 mcg合併使用組：0.267公升；
(LS mean difference 0.079公升, 95%信賴區間[CI] −0.032到0.190公升)。
共同主要療效指標結果，肺功能FEV1從基期用藥前到第8週用藥2小時後的平 均變化，在fluticasone/formoterol組改善的程度不劣於fluticasone, formoterol合 併使用的對照組，兩組之間最小平方平均治療差值為0.040公升。
i. Fluticasone/formoterol 250/10組：0.517公升；
ii. Fluticasone 250 mcg, formoterol 12 mcg合併使用組：0.477公升；
(LS mean difference 0.040公升；95% CI −0.069到0.149公升)
2. Fluticasone/formeterol 與 budesonide/formoterol 直接比較的研究
此試驗納入 334 位病人的為期 12 週之雙盲、隨機分派研究。279 人接受隨機 分 派 ， 140 人 至 fluticasone/formoterol 250/10 mcg 組 與 139 人 至 budesonide/formoterol 400/12 mcg 組。主要評估指標是 FEV1從基期用藥前到 第 12 週用藥前的平均變化。
主要評估指標結果， 用藥前的肺功能 FEV1 從基期到第 12 週的變化於 fluticasone/formoterol 與 budesonide/formoterol 效果相當。最小平方平均治療差 值為-0.044 L，且 95%信賴區間的下限大於-0.2 L 的預定不劣性界線（95% CI：
-0.130 到 0.043 公升）。
次要評估指標結果，肺功能 FEV1從基期（用藥前）到第 12 週時用藥後 2 小 時的平均變化，也顯示 fluticasone/formoterol 與 budesonide/formoterol 相較具 有不劣性。
3. Fluticasone/formeterol 與 fluticasone/salmeterol 直接比較的研究
此試驗納入 228 位病人，為期 12 週的開放標籤之隨機分派研究。共 202 名中 重度持續氣喘達 6 個月以上者被隨機分派至 fluticasone/formoterol 組 (100/10 mcg 或 250/10 mcg; 101 人) 或 fluticasone/salmeterol 組(100/50 mcg 或 250/50 mcg; 101 人)。主要療效指標為平均用藥前肺功能 FEV1，次要評估指標則是支 氣管擴張效果的出現時間（定義為用藥後第一個 FEV1數值比用藥前數值上升 至少 12%的時間點）。
主 要 療 效 指 標 結 果 ， 於 追 蹤 12 週 時 ， 肺 功 能 FEV1指 標 評 估 顯 示 fluticasone/formoterol組不劣於fluticasone/salmeterol組 (最小平方平均治療差 值[least-squares mean difference]為–0.061公升；95% CI: –0.161到0.040公升)。
次要療效指標結果，病人用藥後產生的支氣管擴張效果以fluticasone/formoterol 組的藥效起始所需時間短於fluticasone/salmeterol組。
四、 醫療倫理：無相關資料可供參考。
五、 成本效益：無具本土決策情境之成本效用分析可供參考。
六、 財務衝擊：廠商預估本品納入給付後，年度藥物費用可能介於 2,100 萬元到 1.9 億元之間，並不會造成健保支出增加；查驗中心認為財務分析受本案藥品之核價參 考品與市場占有率等因素影響，查驗中心接受廠商所預估之年度藥費，然而預算衝 擊部分，查驗中心評估將介於 400 萬到 5,700 萬之間。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1 參考品 2 參考品 3 參考品 4
商品名 Flutiform pMDI 50/5 、 125/5、250/10 mcg
Flixotide Accuhaler 、 Evohaler 50、
250 mcg
Oxis Turbuhaler 9mcg/dose
Symbicort Turbuhaler 80/4.5mcg、
160/4.5mcg、320/9mcg
Seretide 100 Accuhaler Seretide 250 Accuhaler Seretide50/500 Accuhaler
Seretide 50、125、250 (Evohaler)
Foster
主成分 (含量)
Fluticasone/
Formoterol 50/5、125/5、
250/10 mcg
每單位劑量分 別為 Fluticasone 50 mcg、250 mcg
每單位劑量為 Formoterol 9 mcg
每單位劑量分別為 Budesonide/formoterol
：80/4.5mcg、160/4.5 mcg、320/9mcg
每個錫箔囊內含
Fluticasone/Salmeterol：
100/50 mcg、250/50 mcg、500/50 mcg
每次噴出
Fluticasone/Salmeterol：
50/25 mcg、125/25 mcg、
250/25 mcg
每次排出閥門 Beclometasone/
Formoterol：
100/6mcg 劑型/包
裝
按壓定量吸入 劑/可使用 120 次
Flixotide Accuhaler- 50mcg、
250mcg：乾粉吸入劑/60 個錫箔膠 囊。
Flixotide Evohaler 50mcg: -優氟吸 入劑/可噴 120 次
Flixotide Evohaler 250mcg:-優氟 吸入劑/可噴 60 次
Oxis Turbuhaler –
定量粉狀吸入劑/60 單位劑量
Symbicort Turbuhaler 80/4.5mcg：定量粉狀 吸入劑/120 次劑量 Symbicort Turbuhaler 160/4.5mcg：定量粉狀 吸入劑/120 次劑量 Symbicort Turbuhaler 320/9 mcg-定量粉狀 吸入劑/60 次劑量
乾粉吸入劑/60 個錫箔 膠囊
優氟吸入劑:可以噴 120 下(120dose)
定量吸入劑 (口腔吸入劑)/
可以使用 120 次
ATC 碼 R03AK11 R03BA05 R03AC13 R03AK07 R03AK06 R03AK06 R03AK08
主管機關 許可適應
症
適用於以吸入 型皮質類固醇 與「是需要使 用的」吸入型 短效型β2 致 效劑無法有效 控制氣喘的病 患。或適用於 同時使用一種 吸入型皮質類 固醇與長效β 2 致效劑，已可 有效控制氣喘 的病患。
Filxotide：用於預防性治療成人及 兒童氣喘。Oxis：治療可逆性呼吸 道阻塞包括夜間氣喘及預防運動 引起的支氣管痙攣。特別是針對 需長期接受經常性支氣管擴張劑 治療的患者。這類患者亦須使用 經常性且適當劑量的吸入性抗發 炎劑(如皮質類固醇及用於兒童的 sodium cromoglyca te）或口服皮質 類固醇。成人慢性阻塞肺部疾病 (COPD)。及當氣喘患者使用適當 之類固醇治療後，尚無法獲得充 分之控制時，用來解除其支氣管 阻塞。
氣喘適合使用類固醇 及長效β2 作用劑 (β2-agonist)合併治療 的支氣管氣喘
(bronchial asthma)。慢 性阻塞性肺部疾病人 有較嚴重之慢性阻塞 肺疾(FEV1 少於預測 值之 50%)及有反覆惡 化病史，已定期使用 長效型支氣管擴張劑 而仍有嚴重症狀病人 之治療。
適用於可逆性呼吸道阻塞疾病(ROAD)之常規治 療，包括適合使用支氣管擴張劑及皮質類固醇組合 療法之患有氣喘的兒童與成人。這可能包括：正在 使用長效乙型作用劑(β-AGONIST)及吸入型皮質類 固醇之有效維持劑量的患者。正在接受吸入型皮質 類固醇療法，而仍有症狀之患者。接受支氣管擴張 劑之常規治療，而需要吸入型皮質類固醇之患者。
註: SERETIDE 125 EVOHALER、SERETIDE 250 (ACCUHALER、EVOHALER)之適應症除上述外，另有 SERETIDE 適用於嚴重慢性阻塞性肺部疾病(FEV1<50%
預期值，FEV1/FVC< 70%)之維持治療，包括慢性支氣管 炎和肺氣腫。註: SERETIDE 500/50 Accuhaler 之適應症 為:成人及 12 歲以上青少年之嚴重氣喘及中至重度 (FEV1<60%)慢性阻塞性肺部疾病之維持性治療。
Foster 適用於需 規律使用吸入型 皮質類固醇與長 效 beta 2 致效劑 合併治療的氣喘 病患。
給付條件 擬訂中 全民健康保險呼吸道病患吸入製
劑給付規定表(詳見附錄) 健保給付
價
擬訂中 Flixotide Accuhaler-50mcg:182 元、250 mcg:516 元
FlixotideEvohaler-50mcg:220 元、
250 mcg:516 元
Oxis Turbuhaler：874 元
80/4.5mcg： 1,063 元 160/4.5 mcg：1,186 元 320/9mcg：1,186 元
100/50mcg:773 元 250/50 mcg:1003 元 500/50 mcg:1350 元
50/25mcg:773 元 125/25 mcg:1003 元 250/25 mcg:1350 元
938 元
仿單建議 劑量與用
法
一天兩次，每 次吸入(吸)兩 次
Flixotide:100-1000mcg 每日 2 次 Oxis：每次吸入 1 劑，每天 1 或 2 次。有些病人需要每次吸入 2 劑，
每天 1-2 次。
每天使用兩次，每次 1-2 劑
每天使用兩次，每次吸入 一單位
每天使用兩次，每次吸 兩單位
每天使用兩次 每次一或兩劑
療程 持續治療 持續治療 持續治療 持續治療 持續治療 持續治療 每療程
花費
擬訂中 每月藥費:
220-2064 元
每月藥費:
437-1748 元
每月藥費:532-2372 元 每月藥費:773-1350 元 每月藥費:773-1350 元 每月藥費:938 元
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
(head-to-head comparison）
具間接比較
(indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使 用量最多的藥品
目前臨床治療指引建議的 首選
其他考量因素，請說明：
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及 核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
至民國 103 年 9 月 26 日止，查無相關醫療科技評估報告。
PBAC（澳洲） 於 民 國 102 年 7 月 公 告 ， PBAC 基 於 成 本 最 小 化 的 基 礎 (cost-minimisation basis) ， 建 議 收 載 fluticasone/eformoterol pressurised metered dose inhalers (MDI) 用於規律治療氣喘。
NICE（英國） 至民國 103 年 9 月 26 日止，查無相關醫療科技評估報告。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2014 年 4 月併入 CADTH；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【呼特康 250/10 微毫克高壓驅動吸入器】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 103 年 10 月 3 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
氣喘（asthma）是一種常見的兒童呼吸道慢性病，通常氣喘發病於兒童帅年 期並持續至成年期[1]。根據全球氣喘創議組織（Global Initiative for Asthma，
GINA）於 2014 年發表之氣喘全球負擔 (global burden of asthma) 報告指出，目 前全球約有 3 億人口罹患氣喘，預估到 2025 年會額外增加約 10 億人 [2]。
氣喘嚴重度的分類，在早期 GINA 依據病人症狀的輕重、氣道管徑或阻力大 小、肺功能的變異等因素將氣喘的嚴重度分類為輕度間歇型 (intermittent)、輕度 持續型 (mild persistent)、中度持續型 (moderate persistent)、以及重度持續型 (severe persistent) 4 級 [2]。但因「氣喘嚴重度」所反應的是病人本身既有的疾病 現況和他對治療的反應結果，因此 GINA 從 2006 年開始修訂新版治療指引，改 以病人現階段「氣喘控制」的狀況來區分病人的嚴重程度：針對「日間症狀」、
「對日常活動的限制」、「夜間症狀/夜間醒來」、「對緩解藥品治療的需求」、
「肺功能（FEV1 或晨間尖峰呼氣流速 [peak expiratory flow，PEF]）」等方面，
區分為是否達到「完全控制」、「部分控制」或「控制不良」；除此之外，氣喘 控制也須考量未來的風險因子，如發作、不穩定性、肺功能快速下降、治療的副
作用等。基於此，嚴重性氣喘 (severe asthma) 是指需要高強度的治療 (high intensity treatment) 以維持良好的控制，或已使用高強度治療還是無法達到良好 控制的狀況 [2]。
氣喘的診斷，我國乃依據 2011 年「台灣氣喘診療指引」和 2010 年「台灣兒 童氣喘診療指引」，除了病史、身體檢查、標準化兒童氣喘診斷問卷等，肺功能 測量可作為 5 歲以上氣喘病人確診之依據，肺功能測量以下述 3 種方法較為普及 [1-3]：肺量計 (spirometry)、尖峰呼氣流速 (PEF) 變異度、肺功能圖形檢查 (forced expiratory flow-volume loop)用於判斷氣道阻塞是否有臨床相關性，以及疾 病嚴重程度的分類。若病人持續有氣喘的症狀，但肺功能檢測卻顯示正常，則可 以 測 量 其 呼 吸 道 對 於 吸 入 乙 醯 甲 基 膽 素 (methacholine) 、 組 織 胺 、 甘 露 醇 (mannitol) 或運動的誘發反應 [1-3]。檢測呼吸道過敏原的方法，包括皮膚針刺 試驗或血清特異性免疫球蛋白 IgE [1-3]；其它可顯示有無過敏性發炎的檢測項目 還有呼氣一氧化氮(eNO)、呼氣凝集物、催痰抹片及周邊血液嗜酸性白血球計數，
以及嗜鹼性白血球體外組織胺釋放等 [1-3]。
氣喘的治療目標是為達到並維持病況的控制（to achieve and maintain clinical control），可分為支持性療法和藥品治療，治療藥品又可分為氣喘控制型藥品 (controller)和氣喘緩解型藥品(reliever) [1, 2] 。
（A）支持性療法 [2]：目的是為了減少慢性或急性症狀、減少發炎反應、延緩 病程進展。其內容包含了建立良好的醫病互動關係、改善生活環境以減少 接觸過敏原、避免吸菸、良好管理既有疾病等。
（B）藥品治療 [2, 4]：氣喘治療藥品大致可以分為控制型藥品（controllers）
與緩解型藥品（relievers）兩大類：
a. 控制型藥品：藉由長期每天使用使其抗發炎功效作用以達到病況穩定，
其 中 包 括 了 吸 入 性 及 全 身 性 投 予 類 固 醇 (inhaled and systemic glucocorticosteroids) 方式、白三烯受體拮抗劑(leukotriene modifiers)、長 效 型 乙 型 吸 入 劑 合 併 類 固 醇 (long-acting inhaled β2-agonists in combination with inhaled glucocorticosteroids) 、 緩 釋 型 的 茶 鹼 theophylline、cromones、抗 IgE 抗體、口服類固醇[2, 4]。
b. 緩解型藥品：此類藥品是在有需要的情況下才使用，以其快速作用的機 制改善病人支氣管變窄與其他相關的症狀。其中包括了 rapid-acting inhaled β2-agonists、inhaled anticholinergics、short-acting theophylline、
short-acting oral β2-agonists [2, 4]。
依據全球氣喘創議組織（GINA）於 2014 年編修版中所建議之氣喘控制與緩 解藥品如表一[2]。
表一、以氣喘控制及風險最小化為導向之治療步驟 [2]
降階 治療階梯 升階
藥品選擇 第 1 階 第 2 階 第 3 階 第 4 階 第 5 階
氣喘衛教、環境控制
較佳控制型 藥品
-- 低劑量吸入
性類固醇
低劑量吸入 性類固醇加 長效吸入式 乙二型交感 神經興奮劑＊
中/高劑量吸 入性類固醇 加長效吸入 是乙二型交 感神經興奮
劑
轉介使之接 受 add-on 治 療，如抗免疫
球蛋白 E (IgE) 抗體
其他控制型 藥品
考慮低劑量 吸入性類固 醇 (ICS)
白三烯受體 拮抗劑 (LTRA)
中/高劑量吸 入性類固醇
高劑量吸入 性類固醇加 白三烯受體 拮抗劑(或加
茶鹼＊)
加上低劑量 口服類固醇
-- 低劑量茶鹼*
低劑量吸入 性類固醇加 白三烯受體 拮抗劑(或加 茶鹼＊)
-- --
緩解型藥品
有症狀時使用速效吸入式乙 型交感神經興奮劑
有症狀時使用速效吸入式乙型交感神經興奮 劑；或，低劑量吸入性類固醇加長效吸入式乙
二型交感神經興奮劑
*對於 6-11 歲兒童，不建議使用茶鹼（theophylline），較佳的第三階治療為中劑量吸入性類固醇。
而全球氣喘創議組織報告指出，有關成人及青少年吸入型皮質類固醇 (inhaled corticosteroid, ICS) 等效劑量相關說明如表四 [2]。
表四、每日給予 ICS 的劑量 (Daily ICS dose) [2, 5]
Dose
level CIC-HFA BDP-HFA BDP-CFC FP-DPI FP-HFA
BUD-DPI BUD-nebules Low 80-160
mcg
100-200
mcg 200-500 100-250 mcg
100-250
mcg 200-400 mcg Medium 160-320
mcg
200-400
mcg >500-1000 >250-500 mcg
>250-500
mcg 400-800 mcg High 320 mcg
and above
Over 400
mcg >1000 Over 500mcg
Over 500mcg
Over 800 mcg ICS：inhaled corticosteroid; CIC：ciclesonide; BDP：beclomethasone dipropionate; FP：fluticasone propionate; BUD ： budesonide; CFC: chlorofluorocarbon propellant; HFA: hydrofluoroalkane propellant; DPI: dry powder inhaler
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
1. 本評估藥品 fluticasone propionate /formeterol fumarate dehydrate 是每日給予 2 次的皮質類固醇/長效型乙二型交感神經刺激劑（ICS/LABA）複方吸入製劑。
其藥物許可證資料為「適用於適合使用複方劑 (一種吸入性皮質類固醇與長 效 beta 2 致效劑) 之氣喘患者的常態治療：適用於以吸入性皮質類固醇與「視 需要使用的」吸入型短效型 beta 2 致效劑無法有效控制氣喘的病人。適用於 同時使用一種吸入型皮質類固醇與長效 beta 2 致效劑，以可有效控制氣喘的 病人。」(衛部藥輸字第 026343 號、衛部藥輸字第 026344 號及衛部藥輸字第 026345 號)。
2. Fluticasone propionate/formeterol fumarate dehydrate 之 ATC code 為 R03AK11，
屬 於 adrenergics in combination with corticosteroids or other drugs, excl.
anticholinergics 類 別 ， ATC 分 類 同 屬 於 R03AK 者 且 國 內 已 上 市 者 有 ， salmeterol/fluticasone (R03AK06) 、 formoterol/budesonide (R03AK07) 及 formoterol/beclomethasone (R03AK08) 與本申請藥品同為 LABA/吸入型皮質 類固醇（inhaled corticosteroid，ICS）所組成的複方製劑 [6]。而本申請藥品 fluticasone propionate /formeterol fumarate dehydrate 除與合併用藥 fluticasone 250 mcg, formoterol 12 mcg 及單方藥品直接比較研究；另外，fluticasone propionate /formeterol 與 formoterol/budesonide (R03AK07) [7] 及 salmeterol/fluticasone (R03AK06) [8]亦分別有直接比較研究。
3. 以「氣喘」作為關鍵字於行政院衛生福利部食品藥物管理署網頁查詢，治療 疾病之藥品成分有「salmeterol xinafoate」、「salmeterol xinafoate /fluticasone propionate」、「formoterol fumarate dihydrate」、「formoterol fumarate dehydrate /fudesonide 」、「formoterol/budesonide」、「salbutamol」等單複方藥品 (表 五) [9]。
表五 與本案藥品具有相近治療地位之主要藥品 [9-12]
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量
健 保 現 行 給 付 條件a R03AK06
Salmeterol/fluticasone
可逆性呼吸道阻塞疾病
(ROAD)之常規治療，包 吸入劑 Accuhalerb Evohalerc
依 我 國 許 可 適
a第 6 節 呼吸道藥物 Respiratory tract drugs, 6.1.吸入劑 Inhalants (如附錄)
b FLUTICASONE 125 (250) MCG/DOSE + SALMETEROL 25 (50) MCG/DOSE; FLUTICASONE 50 (100) MCG/DOSE + SALMETEROL 25 (50) MCG/DOSE
c FLUTICASONE 50 (100) MCG/DOSE + SALMETEROL 25 (50) MCG/DOSE; FLUTICASONE 125 (250) MCG/DOSE + SALMETEROL 25 (50) MCG/DOSE, 口鼻噴霧/吸入劑, 120.00 (60.00) DOSE, 18MG; FLUTICASONE 250 (500)
括適合使用支氣管擴張 劑及皮質類固醇組合療 法之患有氣喘的兒童與 成人。這可能包括：正在 使 用 長 效 乙 型 作 用 劑 (β-agonist)及吸入型皮質 類固醇之有效維持劑量 的患者。正在接受吸入型 皮質類固醇療法，而仍有 症狀之患者。接受支氣管 擴張劑之常規治療，而需 要吸入型皮質類固醇之 患者。嚴重慢性阻塞性肺 部 疾 病 (FEV1<50% 預 期 值 ， FEV1/FVC<70%) 之 維持治療，包括慢性支氣 管炎和肺氣腫。
應 症 內 容
R03AK07
Formoterol/budesonide
氣喘適合使用類固醇及 長 效 β2 作 用 劑 (β2-agonist) 合 併 治 療 的 支 氣 管 氣 喘 (bronchial asthma)。慢性阻塞性肺部 疾病人有較嚴重之慢性 阻塞肺疾(FEV1 少於預 測值之50%)及有反覆惡 化病史，已定期使用長效 型支氣管擴張劑而仍有 嚴重症狀病人之治療。
吸入劑
Formoterol 4.5 mcg /80 mcg/dose budesonide;
Formoterol 4.5 mcg /160 mcg/dose budesonide;
Formoterol 4.5 mcg /320 mcg/dose budesonide;
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
R03AK08 Formoterol/
beclomethasone
氣喘。適合使用類固醇及 長 效 beta-2 作 用 劑 (beta-2 agonist)合併治療 的 支 氣 管 氣 喘 (bronchial asthma)。慢性阻塞性肺部 疾病(COPD):患有較嚴重 之 慢 性 阻 塞 肺 疾 (FEV1 少於預測值之50%)及有 反覆惡化病史,已定期使 用長效型支氣管擴張劑, 而仍有嚴重症狀病人之 治療。
吸入劑
Formoterol 6
mcg/dose/beclomethasone 100mcg/dose
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
Fluticasone propionate
用於預防性治療成人及 兒童氣喘。或
成人及十六歲以上青少 年重度氣喘之預防及氣 喘急性發作之治療，四歲 至十六歲之兒童及青少 年：氣喘急性發作之治
乾 粉 吸 入劑 鼻 用 氣 化 噴 霧 劑 氣 化 噴 霧 用 溶
Fluticasone propionate 50 mcg/dose、250
mcg/dose、500 mcg/dose
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
MCG/DOSE + SALMETEROL 25 (50) MCG/DOSE
療。 液劑
R03AL01
Ipratropium/fenoterol
下列支氣管痙攣疾患之 預防和治療、支氣管氣 喘、阻塞性支氣管炎、慢 性支氣管炎、氣腫和伴支 氣管痙攣之肺支氣管障 害
噴霧劑
Ipratropium 40 mcg/dose/
fenoterol 100 mcg/dose;
Ipratropium 40 mcg/dose/
fenoterol 50 mcg/dose
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
R03AC02
Salbutamol sulfate
支氣管氣喘、慢性阻塞性
肺疾 吸入劑 50-400 mcg/dose
1.0 to 2.0 mg/mL
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
R03AC12
Salmeterol xinafoate
治療可逆性呼吸道阻塞
（包括夜間型氣喘及預 防運動引起的支氣管痙 攣）、特別是針對需長期 接受經常性支氣管擴張 劑治療的患者、這類患者 亦須使用經常性且適當 劑量的吸入性抗發炎劑
（如皮質類固醇以及用 於 兒 童 的 sodium cromoglycate）或口服皮 質類固醇。成人慢性阻塞 肺部疾病（COPD）。
吸入劑
50 mcg/dose rotadisks 25 mcg/dose evohaler 50 mcg/dose accuhaler
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
R03AC13
Formoterol fumarate dihydrate
治療可逆性呼吸道阻塞 (包括夜間氣喘及預防運 動引起的支氣管痙攣)。
特別是針對需長期接受 經常性支氣管擴張劑治 療的患者。這類患者亦須 使用經常性且適當劑量 的吸入性抗發炎劑(如皮 質類固醇及用於兒童的 sodiumcromoglycate)或口 服皮質類固醇。成人慢性 阻塞肺部疾病(COPD)。
及當氣喘患者使用適當 之類固醇治療後，尚無法 獲得充分之控制時,用來 解除其支氣管阻。
吸入劑 4.5 mcg/dose; 9.0 mcg/dose
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
R01 AX03 R03 BB01
Ipratropium bromide
支氣管痙攣併發中度到 重度之慢性阻塞性肺疾 病，需一種以上支氣管擴 張劑治療者。或慢性阻塞 性支氣管炎、支氣管氣 喘。或用於治療阻塞性呼 吸道疾病併發的可逆性 支氣管痙攣需要一種以 上支氣管擴張劑治療者。
口 腔 氣 化 噴 霧 劑、口腔
噴 霧
劑、口腔 吸 入 劑 等
20 mcg/dose 等
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR（加拿大） 至 2014 年 9 月 10 日止查無相關醫療科技評估報告。
PBAC（澳洲） 於 2013 年 7 月公告。
NICE（英國） 至 2014 年 9 月 10 日止查無相關醫療科技評估報告。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）[1]
至 2014 年 9 月 10 日止查無相關醫療科技評估報告。
加拿大衛生部於 2009 年發表，針對 LABA, ICS 合併吸入劑用於 12 歲以上 氣喘病人使用之臨床療效之系統性文獻回顧《Long-Acting Beta2-Agonist and Inhaled Corticosteroid Combination Therapy for Adult Persistent Asthma：Systematic Review of Clinical Outcomes and Economic Evaluation》 [13]，以下摘要重點整理：
在此份系統性文獻評估報告內容 [13]，主要參考3個治療指引，包括：
1. 加拿大胸腔科學會（CTS）：The Canadian Consensus Guidelines, which were developed by the Canadian Thoracic Society (CTS) [4]；
2. 美 國 國 家 氣 喘 教 育 及 防 治 計 畫 ： The National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) guidelines [14], which were developed with the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) of the United States National Institutes of Health (NIH)；
3. 全球氣喘創議組織：The Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines [15].
在此份報告中提及，所有治療指引皆建議LABA與ICS的合併療法僅可於ICS單一 藥 品治 療之 後仍無法有效控制氣喘時 使用 [13] 。尚無治療指引針對不同的
LABA/ICS 固 定 合 併 製 劑 （ 如 ： salmeterol/fluticasone 固 定 合 併 製 劑 及 formoterol/budesonide固定合併製劑）使用於持續治療作相對療效之比較，並提 出相關建議。在此3份治療指引所能提供的資訊中，並無法回答「由固定劑量合 併製劑 (fixed-dose) 轉換成可變劑量組合療法 (variable-dose) 是否存在臨床效 益」[13]。而在綜合建議與結語 (Executive Summary) 部分，重點摘要整理如後：
臨床文獻回顧部分 (Clinical Review)[13]
此研究針對持續型成人氣喘 (persistent adult asthma) 的處置，進行了1項系統性 文獻回顧 (systematic review)，以找出所有比較LABA, ICS合併治療與ICS單一藥 品治療 (monotherapy) 或與另1種 LABA/ICS固定組合製劑比較的隨機分派試驗
（randomized controlled trial，RCT），並進行統合分析[13]，摘要如後：
結果：
在統合分析顯示，針對未曾接受類固醇治療 (steroid-naïve) 的成年病人，LABA, ICS合併治療在改善晨間尖峰呼氣流速（PEF）及延長無症狀天數（symptom-free days，SFDs）的效果上，相較於給予ICS單一藥品治療呈現具臨床意義的益處 (clinically meaningful benefit)。基於1項為期12週的試驗結果指出，假設試驗中對 照組的氣喘發作風險約為50%，則預防1次發作所需的治療人數 (number needed to treat) 為4人 （95% 信賴區間為3至24）[13]。
在37個隨機分派試驗比較了LABA, ICS合併治療與相似劑量ICS單一藥品治療的 療效 (efficacy)。統合分析結果指出：LABA, ICS合併治療在改善晨間及晚間尖 峰呼氣流速 (morning and evening PEF)，及延長無症狀天數 (SFDs) 與最佳控制 天數的效果上，相較於給予相似劑量ICS單一藥品治療可呈現具臨床意義的益 處。假設試驗中對照組的氣喘發作風險為27%，則預防1次發作所需的治療人數 (number needed to treat) 為19人（95%信賴區間為13至38）[13]。
在31個隨機分派試驗比較了LABA, ICS合併治療與給予較高劑量 ICS單一藥品 治療的療效。統合分析指出：LABA, ICS合併治療在改善晨間尖峰呼氣流速 (morning PEF)、降低氣喘發作風險，延長無症狀天數 (SFDs) 與最佳控制天數的 效果上，相較於給予較高劑量ICS單一藥品治療可呈現具臨床意義的好處。試驗 結果指出：LABA, ICS合併治療在改善晚間尖峰呼氣流速 (evening PEF)、改善一 秒內用力呼氣容積的絕對數值及佔預期值的百分比、減少SABA的使用及改善生 活品質的效果方面，在臨床上與較高劑量的ICS治療效果相當。假設試驗中對照 組的氣喘發作風險為28%，則預防一次發作所需的治療人數 (number needed to treat) 為23人（95% 信賴區間為16至52）[13]。
在12個隨機分派試驗評估了各種LABA, ICS合併治療在持續型成年氣喘病人 (adult persistent asthma)的相對療效 (relative efficacy)。統合分析指出：各種LABA, ICS合併治療之間，在肺功能、氣喘症狀的控制程度，或健康相關生活品質的改 善效果上，並不存在具臨床意義的差異 [13]。
在12個隨機分派試驗比較了LABA, ICS合併治療和ICS單一療法，兩者降低類固 醇劑量的潛在影響 (steroid-sparing effects)。統合分析結果未能顯現兩種療法在任 何肺功能指標上存在具臨床意義的差異。試驗結果指出：較低劑量的LABA, ICS 合併療法在改善1秒內用力呼氣容積的絕對數值及佔預期值的百分比，及減少 SABA使用的效果方面，在臨床上與ICS療法效果相當。不過，在增加無症狀天 數 (SFDs)與減少帄均ICS劑量的效果方面，LABA, ICS合併治療較ICS單一療法 具統計上顯著差異。次組群分析 (subgroup analyses) 也指出：在減少SABA使用 的 效 果方 面存 在統 計 上 顯著 的 差異 ， 因 此 ，對 ICS 劑 量進行下 階梯式減量
（step-down reduction）時，使用LABA, ICS合併療法較佳。兩種治療方法在健康 相關生活品質 (health-related quality of life)上，則不存在具臨床意義的差異[13]。
關於LABA, ICS合併治療相較於ICS單一藥品治療的安全性，則根據79個隨機分 派試驗的數據進行評估。在10項關鍵安全性指標中 (包括: headache、withdrawal due to AE (adverse event) 、 upper respiratory tract infection 、 candidiasis 、 treatment-related AEs、worsening asthma、death、fatal SAE、all-cause mortality及 hoarseness)，使用LABA, ICS合併療法時氣喘惡化 (worsening asthma) 的比例可 降低22%（95% 信賴區間為34%至10%）；其餘的9項指標方面 (remaining nine measures)，LABA, ICS合併治療與ICS單一藥品治療之間不存在統計上顯著的差 異[13]。
臨床療效部分的結論 [13]
1. 此系統性文獻評估部分說明：多數的持續性氣喘病人，最初且有效的起始治 療為吸入性類固醇 [13]。
2. 給予 LABA, ICS 合併治療，可以改善部分的症狀且具有臨床的意義。
對於接受 ICS 且獲得控制的病人，若再加入 LABA 合併治療，可能可以降 低每日使用 ICS 的劑量，且可以避免長期使用中、高劑量的 ICS 可能帶來的不 良事件。另外，病人氣喘發作 (exacerbations) 的頻率及嚴重性也可能降低 [13]。
(二) PBAC（澳洲）
評估報告日期：2013 年 7 月
適應症 (TGA registered on 14 June 2013)
在適合使用複方製劑（含 1 種吸入型皮質類固醇及 1 種長效乙二型交感神經興奮 劑）的情況下，用於規律治療氣喘。此藥品適用於以吸入型皮質類固醇和吸入型 短效乙二型交感神經興奮劑（「需要時使用」）無法充分控制病情的病人，亦適用 於已利用吸入型皮質類固醇和長效乙二型交感神經興奮劑充分控制病情的病人 [16]。
收載申請及 PBAC 之想法(Listing Requested and PBAC’s View): 申請項目為有 限制的給付(Restricted benefit)
先前接受口服劑型皮質類固醇及／或最佳劑量之吸入型皮質類固醇治療期間氣 喘經常發作，而如今需要接受吸入型皮質類固醇和長效乙二型交感神經興奮劑之 複方劑治療的病人 [16]。
PBAC 注意到提出申請的限制條件，與其他當前列為 PBS 用藥的氣喘維持治療 用吸入性皮質類固醇（ICS）／長效乙型交感神經興奮劑（LABA）固定劑量複 方劑之限制條件不一致：病人在換成固定劑量複方劑之前，不必在併用吸入型 fluticasone 和 eformoterol 的療法上達到穩定 [16]。
臨床地位(Clinical Place for the Proposed Therapy)
Flutiform®固定劑量複方劑（FDC）定量吸入器（MDI）將為需要接受 ICS 和 LABA 之複方治療的氣喘患者提供一項替代療法。Flutiform®內的個別成分已分別列為 PBS 用藥，而其給藥裝置亦同。然而，PBAC 注意到固定劑量複方劑（FDC）產 品選擇、適應症、限制條件、劑量、裝置種類和顏色的多樣性，有可能在這類產 品的使用上造成混亂，進而損及藥品的適當運用 [16]。
比較品 [16]
建議以下列藥品做為比較藥品：1)同時併用單方fluticasone, eformoterol製劑治 療，及；
2) fluticasone/salmeterol
PBAC 認為針對所欲申請的藥品收載評估，與 fluticasone/salmeterol 組成的 MDI 之間的比較是最有用處(most informative)的比較資料。委員會認同病人確實對 MDI 或 DPI 裝置選項都有偏好，同時注意到 fluticasone/salmeterol 複方劑是目前 唯一一種列為 PBS 用藥的 MDI 製劑 [16]。
臨床試驗
此次申請主要依據2個直接比較的隨機分派研究，比較fluticasone/eformoterol MDI
FDC和fluticasone MDI, eformoterol MDI (FLT3503 and FLT3505)
FLT3503試驗係一為期8週的雙盲、隨機分派研究，共收納620位病人
一日2次 fluticasone/eformoterol FDC 500/20 mcg (bd) (n=154),
一日2次fluticasone 500 mcg , eformoterol 24 mcg bd (n=156),
一日2次fluticasone/eformoterol FDC 100/10 mcg bd (n=155)
或一日2次fluticasone 500 mcg (n=155) bd.
FLT3505試驗係一為期12週的開放標籤試驗，共收納210名病人被隨機分派至
fluticasone/eformoterol FDC (low dose 100/10 mcg bd or high dose 250/10 mcg bd, n=105) 或
fluticasone (low dose 100 mcg bd or high dose 250 mcg bd), concurrent eformoterol 12 mcg bd, n=105.
另有2個直接比較的隨機分派研究 ，比較fluticasone/eformoterol MDI FDC和 fluticasone/salmeterol MDI FDC (FLT3501 and FLT3502)
FLT3501試驗為為期12週的開放標籤之隨機分派研究，共收納228位病人被隨 機分派至
一日2次 fluticasone/eformoterol FDC (100/10 mcg或250/10 mcg bd; n=101) or
一日2次fluticasone/salmeterol FDC (100/50 mcg或250/50 mcg bd; n=101) FLT3502d試驗是為期12週的開放標籤之隨機分派研究，共收納211位4至12歲的 兒童被隨機分派至
一日2次 fluticasone/eformoterol FDC (50/5 mcg bd; n=106) or
一日2次fluticasone/salmeterol FDC (50/25 mcg bd; n=105) 試驗結果 [16]
申請案宣稱，由於 FLT3501 和 FLT3502 試驗中，用藥前 FEV1相較於基期的 變化量之彙整帄均差值的 95%信賴區間下限大於 -0.2，滿足不劣性臨界值，
因 此 在 FEV1 改 善 效 果 上 ， fluticasone/eformoterol FDC 不 劣 於 fluticasone/salmeterol FDC。
PBAC 認同申請案中採用的不劣性臨界值係屬合理。申請案也宣稱，相較於 同時給予 fluticasone 和 eformoterol 的情況，fluticasone/eformoterol FDC 的不 劣性已於 FLT3503 試驗中得證，因為 95%信賴區間下限大於 -0.2。
申請案指出，由於 FLT3505 在試驗評估終點上並未記錄用藥前 FEV1，故取
d The PBAC noted that FLT3502 was conducted in paediatric patients and that the TGA approval is restricted to patients aged 12 years and over, and agreed that this trial is of limited relevance to the listing requested.
基期的用藥前 FEV1和試驗評估終點的用藥後 FEV1兩者之帄均差值作為評 估指標。比較治療 8 至 12 週後之用藥後 FEV1和用藥前 FEV1的臨床意義不 明。
PBAC 認同申請案所提出的試驗結果顯示試驗期間不良事件極少，而且未於 治療組間發現統計上顯著的差異。FLT3501 和 FLT3502 號試驗的不良事件 指標支持 fluticasone/eformoterol FDC 相較於 fluticasone/salmeterol FDC 的不 劣 性 宣 稱 ， 而 FLT3503 和 FLT3505 號 試 驗 的 不 良 事 件 指 標 則 支 持 fluticasone/eformoterol FDC 相較於同時給予 fluticasone, eformoterol 的不劣性 宣稱。PBAC 注意到申請案在臨床試驗中找到的安全性疑慮之外，還針對其 他潛在安全性疑慮提出額外的資料。整體而言，PBAC 認為文獻並未顯示 fluticasone/eformoterol FDC 有任何安全性疑慮。
Clinical Claim [16]
申請案指出，若以「同時給予 fluticasone, eformoterol」和「fluticasone/salmeterol FDC」作為比較基準，fluticasone/eformoterol FDC 在相對有效性上具有不劣 性，在相對安全性上則為不劣／相當。
PBAC 認為針對所欲申請的藥品收載評估，與 fluticasone/salmeterol 組成的 MDI 之間的比較是最有用處 (most informative) 的比較資料。
PBAC 注意到，針對高劑量 250/10 fluticasone/eformoterol MDI 所提出的唯 一一項臨床試驗證據，係以同時給予個別成分作為比較對象。申請案並未提 出任何證據可證明此劑型不劣於高劑量 250/25 fluticasone/salmeterol MDI，
或者可以在療效或毒性降低方面提供顯著的改善；PBAC 重申針對所欲申請 的藥品收載評估，此為最有用處的比較資料。不過，PBAC 認為可以合理做 出下列結論：相較於高劑量 fluticasone/salmeterol MDI，高劑量 fluticasone/
eformoterol MDI 作為氣喘維持療法時，應可帶來類似的臨床預後 [16]。
建議及理由 [16]
PBAC 基 於 成 本 最 小 化 的 基 礎 (cost-minimisation basis) ， 建 議 收 載 fluticasone/eformoterol pressurised metered dose inhalers (MDI) 用於規律治療氣 喘。而此申請藥品與比較品 (fluticasone propionate/ salmeterol) 的相對等效劑量 整理如後 [16]：
Fluticasone propionate 50 mcg/eformoterol fumarate 5 mcg MDI, 2 actuations twice daily 相當於 (is equivalent to) fluticasone propionate 50 mcg/ salmeterol 25 mcg MDI, 2 actuations twice daily；
Fluticasone propionate 125 mcg/eformoterol fumarate 5 mcg MDI, 2 actuations
twice daily 相當於 fluticasone propionate 125 mcg / salmeterol 5 mcg MDI, 2 actuations twice daily；and
Fluticasone propionate 250 mcg/eformoterol fumarate 10 mcg MDI, 2 actuations twice daily 相當於 fluticasone propionate 250 mcg with salmeterol 25 mcg, 2 actuations twice daily.
PBAC 認為，對於低劑量和中劑量 fluticasone/eformoterol MDI 而言，這些等效劑 量係與申請案中所提出、與 fluticasone/salmeterol MDI 作為比較對象的臨床試驗 證據一致（PBAC 認為針對所欲申請的藥品納入作業，後者是最有用處的比較資 料）。
PBAC 並未接受申請案中，希望依據每一噴的成分總和訂定新型 fluticasone / eformoterol MDI 之價格的提議。此方法並未考量到提案之 MDI 標準劑量相較於 eformoterol DPI 在噴藥次數上的差異（MDI 為 2 次，DPI 為 1 次）。因此，所提 出的 fluticasone/eformoterol MDI 單月治療價格（50/5、125/5、250/10 x 30 天，
每天兩次、每次噴 2 下），是以相同劑量 fluticasone MDI 的單月治療成本
（50/125/250 mcg x 30 天，每天兩次、每次噴 2 下）加上最貼近劑量之 eformoterol DPI 的雙月治療成本（6/12 mcg x 60 天，每天 2 次、每次噴 1 下）[16]。
在此情境下，PBAC 也注意到 NAC 針對「未併用 ICS 時使用 LABA」所提出的 安全性疑慮，以及開立 2 種吸入器時的相關風險。PBAC 已表明，希望對所有 ICS 和 LABA 的固定劑量複方劑型檢視其 PBS 限制給付條件，使該等限制給付條件 與新版 NAC 治療指引的內容一致。本次回顧所考慮的其他議題包括：是否應於 這些限制給付條件中指明某一類藥品或成分藥品，以及是否有任何年齡限制給付 條件可套用 [16]。e
(三) NICE（英國）
至 2014 年 09 月 10 日止查無fluticasone/formoterol之相關醫療科技評估報告。而 2012 年 10 月，NICE 發表一份關於 fluticasone/formoterol 之證據摘要報告 ('Evidence summaries: new medicines') (ESNM3: Asthma: fluticasone/formoterol [Flutiform] combination inhaler)，重點摘要如後 [17]：
日期: 2012年10月12日 重點摘要 [17]
e委員會要求其秘書處在 PBAC 對此議題進一步考量之前，應先要求 PBS 所補助之 ICS/ LABA 複 方劑的廠商及其他相關利害關係人提出資料。
Fluticasone/formoterol（Flutiform）是一種含有吸入型皮質類固醇（ICS）和長效 乙二型交感神經興奮劑（LABA）的複方吸入劑型。此吸入劑型係於 2012 年 9 月於英國上市，在適合使用複方吸入劑型的情況下，可用於規律治療氣喘：
針對以 ICS 和「需要時使用」之吸入型短效乙二型交感神經興奮劑未能充分 控制氣喘病情者，或
針對已使用 ICS 和 LABA 充分控制氣喘病情者。
Fluticasone/formoterol 有 3 種劑量：50/5 mcg、125/5 mcg 和 250/10 mcg。低劑量 和中劑量已獲准用於≥12 歲者；高劑量則獲准用於≥18 歲者 [17]。
因源自 2 項已發表之不劣性試驗的證據指出，在以 FEV1（1 秒內用力吐氣量）
作為指標的肺功能上，fluticasone/formoterol 不劣於以不同吸入劑型給予的合併 單方製劑 fluticasone, formoterol（劑量相當），也不劣於 fluticasone/salmeterol 複 方吸入劑型。其副作用特性均相似，在氣喘急性發作和嚴重不良事件上並未觀察 到顯著的差異─雖然此兩項試驗的檢定力不足以測量這些預後指標。而在已發表 的試驗中，尚無以未滿 18 歲之氣喘患者為對象的試驗 [17]。
考慮使用 fluticasone/formoterol 複方吸入劑型時，當地的決策者將必須遵循英國 氣喘處置指引，將適合使用 ICS , LABA 時可行的其他治療選項一併納入考量。
儘 管 有 限 的 已 發 表 文 獻 指 出 fluticasone/formoterol 的 療 效 和 安 全 性 與 其 他 ICS/LABA 複方吸入劑型相似，但吸入劑型裝置的選擇可能對個別病人相當重 要，也可能必須納入決策者的考量項目之中[17]。
在療效證據部分，主要參考 2 項臨床試驗，摘要如後:
試驗 1: Bodzenta-Lukaszyk et al. [18]
試驗設計：隨機分派、雙盲之不劣性試驗
試驗族群：共納入 18 歲以上 620 名嚴重持續氣喘達 6 個月以上 (吸入性類固醇 治療至少fluticasone 500 mcg /day 或相當劑量的其他吸入性類固醇)
藥品治療方式
Fluticasone/formoterol 250/10 mcg, 2 puffs，一日2次；
Fluticasone/formoterol 50/10 mcg, 2 puffs，一日2次；
Fluticasone 250 mcg, formoterol 12 mcg, 各給予2 puffs，一日2次；
Fluticasone 250 mcg, 2 puffs，一日2次 結果如表六所示，
在主要療效指標部分，FEV1從基期用藥前到第8週用藥前的帄均變化，
Fluticasone/formoterol 250/10組：0.346 litres；
Fluticasone 250 mcg, formoterol 12 mcg：0.267 litres；
(LS mean difference 0.079 litres, 95% CI −0.032 to 0.190 [p<0.001])
共同主要療效指標部分，FEV1從基期用藥前到第8週用藥2小時後的帄均變化，
Fluticasone/formoterol 250/10組：0.517 litres；
Fluticasone 250 mcg, formoterol 12 mcg：0.477 litres；
(LS mean difference 0.040 litres 95% CI −0.069 to 0.149 [p<0.001]) 表六 試驗1中主要結果摘要 [17, 18]
Fluticasone/formoterol 250/10 micrograms2
puffs twice Daily (人數=154)f
Fluticasone 250 micrograms 2 puffs
twice daily plus formoterol 12 micrograms 2 puffs
twice daily (人數
=156)
分析結果
主要療效指標 FEV1從基期用藥前 到第8週用藥前的 帄均變化
0.346 litres 0.267 litres
LS mean difference 0.079 litres 95% CI
−0.032 to 0.190 (p<0.001) 共同主要療效指標
FEV1從基期用藥前 到第8週用藥2小時 後的帄均變化
0.517 litres 0.477 litres
LS mean difference 0.040 litres 95% CI
−0.069 to 0.149 (p<0.001) 次要療效指標 (selected patient-oriented)
至 少 1 次 輕 至 重 度
氣喘發作比例 35.1% 35.3% p=1.0
在第8週時，氣喘生
活 品 質 問 卷
（AQLQ）＊帄均分 數
5.34±1.07 5.30±1.00 p value not stated
不良事件反應比例 19.5% (30/154) 19.9% (31/156) p value not stated
＊ Asthma Auality of Life questionnaire
試驗 2: Bodzenta-Lukaszyk et al.[8]
試驗設計：隨機分派、開放標箋、追蹤 12 個星期之不劣性試驗
試驗族群：共納入 18 歲以上 202 名中重度持續氣喘達 6 個月以上。參與試驗的 病人，在基期時，90%已正在使用吸入性類固醇且 77%正在使用 LABA。
藥品治療方式
Fluticasone/formoterol (50/5或125/5 mcg, 2 puffs twice daily)；
Fluticasone/salmeterol (Seretide: 50/25或125/25 micrograms, 2 puffs twice daily)
f ITT group
試驗結果
主要療效指標的結果，在追蹤 12 週時，肺功能指標 FEV1 評估部分，顯示 fluticasone/formoterol 組不劣於 fluticasone/salmeterol 組 (表七)。
表七 試驗 2 中主要結果摘要 [8, 17]
Fluticasone/formoterol 50/5 or 125/5 micrograms
2 puffs twice daily (n=101)g
Fluticasone/salmeterol 50/
25 or 125/25 micrograms 2 puffs twice daily (n=101)
分析結果
主要療效指標 FEV1從基期用 藥前到第12週 用藥前的帄均 變化
Not reported in paper Not reported in paper
LS mean difference
−0.074 litres (95% CI −0.174 to 0.027, p=0.014) 次要療效指標 (selected patient-oriented secondary outcomes)
輕 至 重 度 氣 喘發作比例
10.9%
(11/101)
11.9%
(12/101) P<0.999 嚴 重 氣 喘 發
作比例
3.0%
(3/101)
1.0%
(1/101) p=0.621
在 第 12 週 時，氣喘生活 品 質 問 卷
（AQLQ）帄 均分數
5. 4 (SD 1.1) 5.5 (SD 0.9) p=0.051
臨床效果整理 [17]
兩試驗的主要評估指標均以 FEV1作為肺功能指標。
在試驗 1 中，主要評估指標的意圖治療 (intention-to-treat) 和依計劃書 (per protocol) 分析的結果，均顯示 fluticasone/formoterol 不劣於 fluticasone, formoterol 的併用（劑量相當）。此外在所有次要評估指標上（包括肺功能指標、輕至中度 急性發作以及生活品質 [以氣喘生活品質問卷分數測量]），fluticasone/formoterol 與 fluticasone , formoterol 的併用一樣有效 [17]。
試驗 2 中，主要評估指標的依計劃書分析顯示 fluticasone/formoterol 不劣於 fluticasone/salmeterol。已發表的文獻中並未報告意圖治療分析 (intention-to-treat) 的數據。
對於大部分的次要評估指標而言，fluticasone/formoterol 和 fluticasone/salmeterol
g Full analysis set group
之間並無顯著差異。在 12 週的試驗全程中，可發現 fluticasone/formoterol 的藥效 起始所需時間短於 fluticasone/salmeterol（hazard ratio：1.64，95% CI：1.28 到 2.10，
p 值<0.001）h。 安全性
在兩項試驗中，fluticasone/formoterol 與對照藥品的副作用特性似乎相近─雖然 並未通報差值的統計顯著程度。計入所有治療組的整體不良事件發生率，在試驗 1 中約為 20%，在試驗 2 則為 24%。大部分的不良事件都被認定為「輕或中度」， 且最常與感染有關。經認定為重度的不良事件相當罕見（計入所有組別時，發生 率低於 2%）[17]。
證據強度與限制
將前述試驗結果應用於臨床實務時必須謹慎。這些試驗所納入的受試者在基期 時，大部分正在英國氣喘處置指引的第 4 階上接受治療（ICS 為劑量超過 800 mcg/
日的 beclometasone 或等效價藥品，加上一種 LABA）。試驗 2 中約有 75%的受試 者一開始正接受高劑量 ICS/LABA 複方治療（第 4 階）[17]。
只有少部分的氣喘患者需要第 4 階的治療。Fluticasone/formoterol 在嚴重度較低 之氣喘中的使用經驗相當有限；例如，單用一般劑量之 ICS 時氣喘控制程度仍不 足的病人（第 2 階）。
兩項試驗的目的均以評估肺功能這類疾病導向指標 (disease-oriented measure)，
作為主要評估指標。在病人導向評估指標（patient-oriented outcomes，例如氣喘 急性發作和嚴重不良事件）上，並未觀察到顯著差異。不過，該等試驗的目的並 非測量這些評估指標，且樣本數或試驗期長也不太可能足以偵測出任何可能存在 的重大差異 [17]。
試驗2中的一項次要評估指標分析發現，fluticasone/formoterol的藥效起始所需時 間在試驗全程中始終優於fluticasone/salmeterol。
在試驗2的已發表文獻中有數據通報不完整的現象：在主要評估指標上，僅提出 依計劃書 (per protocol) 分析的結果。試驗2採用開放標籤的設計。這兩項試驗的 分派隱匿條件不明，可能因而帶來偏誤。兩項試驗也都有導入期的設計，因此僅 納入可展示正確吸入器使用技巧的病人 [17]。
關於 fluticasone/formoterol 複方吸入劑型，尚無已發表的長期療效或安全性
h 全分析集 (full analysis set) 為對象的數據
數據；而針對其於兒童和未滿 18 歲者中的使用經驗，也沒有任何已發表的相關 文獻 [17]。
(四) 其他實證資料
a. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[19]
評估日期：2012 年 10 月 8 日 重點摘要
I. 建議收載 fluticasone proprionate and formoterol fumarate metered dose inhaler (flutiform® ) 於蘇格蘭地區使用 (NHS Scotland) [19]。
II. Fluticasone/formoterol（Flutiform）是一種含有吸入型皮質類固醇（ICS）和 長效乙二型交感神經興奮劑（LABA）的複方吸入劑型。在適合使用複方吸 入劑型的情況下，可用於規律治療氣喘：
針對以 ICS 和「需要時使用」之吸入型短效乙二型交感神經興奮劑未能 充分控制氣喘病情者，或
針對已使用 ICS 和 LABA 充分控制氣喘病情者。
b. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：氣喘患者i
Intervention 吸入型 fluticasone/formoterol Comparator 無設限
Outcome FEV1（1 秒內用力吐氣量）、氣喘急性發作和嚴
重不良事件
Study design 隨機分派研究、系統性文獻回顧文獻及統合分析
i 限成人與 12 歲以上的青少年
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2014 年 9 月 18 日，以（fluticasone/formoterol and asthma and randomized）j做為關鍵字 進行搜尋。
(2) 搜尋結果
在結果部分，針對「氣喘」部分搜尋，在相對療效部分，主要包括與單方 fluticasone 或 formoterol 直接比較研究及 1 項第 3 期臨床試驗針對氣喘病人，每 日投予 2 次吸入型 fluticasone/formoterol 分別與每日兩次 budesonide/formoterol 或 1 項與 fluticasone/salmeterol 的安全與療效評估 (如附錄表一整理)。因與合併 fluticasone, formoterol 或個別單方 fluticasone、formoterol 直接比較研究結果部分 在前段章節已整理，所以，本段章節的整理著重在與 budesonide/formoterol 或與 fluticasone/salmeterol 之直接比較的研究。
與budesonide/formoterol直接比較的研究
Bodzenta-Lukaszyk 等人(2012)發表之 Fluticasone/Formoterol (250/10 mcg bid) Combination Therapy versus Budesonide/Formoterol (400/12 mcg bid) for the Treatment of Asthma: A Randomized, Controlled, Non-Inferiority Trial of Efficacy and Safety [7]。
此試驗為納入 334 位病人，為期 12 週的雙盲之隨機分派研究。
試驗設計
此試驗包含為期 7（±3）天的篩選期，接著是 2 至 4 週的導入期及 12 週的治療 期。試驗中安排病人在篩選時、導入期開始時、導入期結束時（基期／隨機分派 回診），以及試驗治療 2、6 和 12 週後回診接受評估。
試驗族群
進入此試驗者之資格為：年齡≥12 歲，且篩選前已有至少 6 個月的中至重度持續 型可逆性氣喘病史。中至重度氣喘的特徵如下：正以 250 至 1000 μg fluticasone 或等效之吸入型皮質類固醇 （ICS） 進行治療，或正以 200 至 500 μg fluticasone 或等效之 ICS 併用一種 LABA 進行治療。病人必須在篩選期開始或結束時，於 適當停用氣喘用藥後（接受肺功能檢測前 12 小時內未使用 LABA、6 小時內未 使用短效型支氣管擴張劑），展現出第 1 秒用力呼氣量（FEV1）為預測正常值的
j fluticasone/formoterol[All Fields] AND ("asthma"[MeSH Terms] OR "asthma"[All Fields]) AND ("random allocation"[MeSH Terms] OR ("random"[All Fields] AND "allocation"[All Fields]) OR "random allocation"[All Fields] OR "randomized"[All Fields])
