糖尿病與失智症之文獻回顧

糖尿病與失智症之文獻回顧

林毅欣

臺安醫院　內科部內分泌暨新陳代謝科

摘　要

隨全球人口快速老化，老年化的社會面臨到糖尿病與失智症等許多慢性疾病與日俱增。

糖尿病是失智症的危險因子，失智症可能是糖尿病的併發症。兩者交互影響著治療與預後。

本篇文獻主要回顧，糖尿病導致認知功能障礙的可能機轉、抗糖尿病藥物對認知功能的影 響、高齡失智糖尿病患者 ( 大於 65 歲 ) 的治療要點。目前已知短期使用抗糖尿病藥物可以改 善糖尿病患者的認知功能下降，但對於長期使用、或是否嚴格控制血糖對認知功能，仍未有 結論。部分抗糖尿病藥物似乎對改善或預防失智症是有幫助的，未來需要進一步大規模前瞻 性的研究。然而糖尿病的治療需以病人為中心、個別化治療，而改善或預防失智症為其附加 價值。尤其高齡患者特別要注意預防低血糖為治療首要目標，避免因過度積極治療而造成的 低血糖，導致對認知功能的影響。

關鍵詞：失智症 (Dementia)

糖尿病 (Diabetes mellitus)

抗糖尿病藥物 (Antidiabetic medication)

前　言

隨全球人口快速老化，糖尿病與失智症人 口與日俱增，根據行政院經濟建設委員會「中 華民國 2012 年至 2060 年人口推計」

，台灣在 2018 年進入高齡社會 (65 歲人口大於 14%)，

預 計 2026 年進入超高齡社會 (65 歲人口大於 20%)，老化速度是全球前三名。老年化的社會 面臨到問題包括了失智症與糖尿病等許多慢性 疾病。失智症的盛行率隨著年齡增加而遞增，

台灣失智總人口在 2011 年時估算就已超過 19 萬人，其中失智症老人 (65 歲以上 ) 超過 17 萬 人，預估到 2056 年失智人口將達 72 萬人

。依 據台灣失智症協會 2011 至 2013 年的全國失智

症盛行率調查結果顯示，台灣老年失智症盛行 率約 5%

。根據台灣健保資料庫 2000-2007 的 統計資料有糖尿病比沒有糖尿病的人得到失智 症 機 率 約 為 2.5 倍

。 根 據 許 多 大 型 研 究 統 計 發現，除了認知功能障礙、失智症與糖尿病之 盛行率隨年紀逐年上升，失智症可能是糖尿病 的併發症，糖尿病是失智症的危險因子。糖尿 病會增加失智症 70% 的機率，其中增加阿茲海 默型失智 (Alzheimer’s disease) 60% 血管型失智 (vascular dementia) 超過 100%

。國外的 Sac- ramento Area Latino Study on Aging (SALSA) 研 究印證了，對照正常人，糖尿病患有較高的認 知功能喪失，而糖尿病藥物可能預防認知功能 下降

。此外，研究證實低血糖與失智症是雙

聯絡人：林毅欣　通訊處：105 台北市松山區八德路 2 段 424 號　臺安醫院內科部內分泌暨新陳代謝科

向關聯的，低血糖會增加失智症的機率，而失 智的糖尿病患者較容易發生低血糖風險

。許 多研究正關注在降糖藥物除降低醣化血紅素之 外，能否潛在性也對認知功能有好處。本篇文 獻回顧討論的是，糖尿病導致認知功能障礙的 可能機轉、抗糖尿病藥物對認知功能的影響、高 齡失智糖尿病患者 ( 大於 65 歲 ) 的治療要點。

糖尿病導致失智症的致病機轉

糖尿病可能導致失智症的致病機轉分成五 大類：高血糖、低血糖、胰島素阻抗、慢性發 炎、與血糖波動 ( 圖一 )。

一、高血糖：臨床研究發現，不論有無糖 尿病，高血糖可能導致失智症增加。高血糖致 失智症的機轉可能來自於胰島素阻抗上升

與 血糖波動大導致腦部微小血管病變有相關

。 二、低血糖：神經細胞主要依靠葡萄糖為 能源，低血糖會造成大腦神經細胞受傷而認知 功能下降，後續失智症發生

。

三、胰島素阻抗：胰島素阻抗會減低大腦 血糖的代謝與 beta 類澱粉沉積症，這特別是導 致阿茲海默型失智的成因

。

四、慢性發炎：糖尿病患者身上存著慢性發 炎物質，與大腦中血腦屏蔽 (blood–brain barrier) 通透率會改變，讓循環中發炎反應的細胞激素 更容易滲透進入腦部，造成腦神經發炎，這也 是導致阿茲海默症的重要致病機轉

。

五、 血 糖 波 動 (glycemic variability)： 特 別值得注意的是血糖波動也是危險因子，較大 的血糖波動易引起血管內氧化壓力上升，進而 去破壞血管內皮細胞造成腦部微小血管病變，

可能增加血管型失智症。氧化壓力與醣化終產 物的上升也會導致腦部胰島素阻抗上升，引發 Tau 蛋白會過磷酸化 (hyper-phosphorylation)，

失去穩定腦神經細胞的功能。氧化壓力與醣化 終產物也會造成腦部 beta 類澱粉沉積。這兩項 都是阿茲海默型失智症的致病機轉

。實證醫 學上也的確看到血糖波動用 mean amplitude of glycemic excursions (MAGE) 來 測 量，MAGE 值 越 高， 簡 易 智 能 量 表 (Mini-mental state examination) 分數越低，兩者成高度相關

。

積極控制血糖與認知功能障礙

根據許多研究發現，糖尿病患者經適當的 血糖控制可以短期改善認知功能下降

。但是 如果是長期積極控制血糖就不一定有絕對的好 處了，目前只有一個臨床試驗支持積極控制血 糖可以避免認知功能下降

，其餘的試驗發現 積極控制對認知功能並沒有好處

，探討可 能原因為目前這些研究的觀察期還是太短了 ( 六 年為最長 ) 不足以說明認知功能的預後，其他藥 物複雜的交互影響與發生低血糖的風險抵銷了 血糖控制好的好處。結論是糖尿病患者控制血 糖可以短期改善認知功能的下降，但長期或是 嚴格控制血糖就目前沒有定論。

抗糖尿病藥物對失智症的影響

目 前 市 面 上 抗 糖 尿 病 藥 物 至 少 有 九 種，

根據上述四大致病機轉與減少血糖波動，來選 擇相關抗糖尿病藥物在適合的患者身上，或許 可以減少失智症的發生率或是延緩失智症的進 程，以下文獻回顧目前現階段的藥物研究。

一、注射型胰島素 (Insulin)：理論上胰島 素注射可以彌補上述的致病機轉，但臨床上大 型長期觀察性研究卻無法證實，反倒注射胰島 素的組別被觀察到失智症發生率明顯提高 2-4

倍

。推論的理由是注射胰島素的族群通常糖

尿病患病時間較長、病情較嚴重且較有低血糖 圖一：糖尿病導致失智症的致病機轉。

糖尿病 高血糖

低血糖 血管內氧化壓力上升

破壞腦血管內皮細胞 腦部微小血管病變

腦部容易缺氧或中風

血管型失智症 血腦屏蔽通透率改變

胰島素阻抗上升

Tau 蛋白過磷酸化 Beta類澱粉沉積 阿茲海默型失智症

腦血管內

腦細胞內

血糖波動大

失智症 腦細胞 受傷

認知功能 下降

易慢性發炎(氧化壓 力與醣化終產物)

風險，故使用胰島素與否無法成為影響失智症 的絕對因子。

二、雙胍類藥物 (Biguanides, 如 metformin)：

理論上雙胍類藥物可以改善胰島素阻抗，基礎 研究上 metformin 可以通過血腦屏蔽對腦部有抗 氧化抗發炎的功效，可以改善認知功能障礙

。 台灣健保資料庫的一篇 7 年觀察性研究發現，單 用 metformin 的糖尿病患可以下降平均 24% 失智 症的機率，若是併用 sulfonylurea 的族群更可下 降平均 35% 失智症的機率

。然而另一篇台灣健 保資料庫 12 年觀察性研究有使用 metformin 的 糖尿病患是沒有使用的患者組發生失智症的 1.66 倍

。同樣的，在一個 10 年大型的病例對照研 究 (case control study)，也是看到使用 metformin 的族群增加失智症的機率

。未來需要進一步 前瞻性的研究。

三、噻唑烷二酮類藥物 (Thiazolidinediones, 如 pioglitazone 和 rosiglitazone)： 此 類 藥 物 作 用活化 peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) 去抑制發炎後的基因表現與改 善胰島素阻抗，學理上可以改善失智症。在一 個 大 型 的 德 國 研 究 發 現 長 期 使 用 pioglitazone 可 以 減 少 失 智 症 的 發 生

。 在 兩 篇 薈 萃 分 析 (meta-analyses) 平 均 6-18 個 月 的 介 入 中 發 現， pioglitazone 可以改善失智症的表現，但 rosiglitazone 卻不行

。

四、 磺 醯 脲 類 (Sulfonylureas)：此類藥物 常 用 於 刺 激 胰 臟 分 泌 胰 島 素， 有 較 強 的 降 血 糖 效 果 與 低 血 糖 的 風 險。 台 灣 健 保 資 料 庫 的 一 篇 七 年 觀 察 性 研 究 發 現， 糖 尿 病 患 者 不 論 sulfonylurea 單獨使用或是併用 metformin 可以 下降 14-35% 失智症的機率

。另外在小型三十 位糖尿病患者的研究發現，經 sulfonylurea 介入 治療後，可以改善認知功能

。值得注意的是 高齡失智的糖尿病患者更容易罹患低血糖，所 以建議要避免使用長效型 sulfonylurea 治療這群 患者

。

五、 非 磺 醯 脲 類 藥 物 (Glinides)：此類藥 物同樣也會刺激胰臟分泌胰島素，作用快速且 效果短暫。相較於 sulfonylurea，有較低的低血 糖 風 險。 在 一 個 小 型 研 究 中， 與 sulfonylurea

(glibenclamide) 對照，glinide (repaglinide) 有較 好的認知功能回復

。

六、阿爾發葡萄糖苷酶抑制劑 (α-glucosidase inhibitors)：此類藥物可以延緩葡萄糖在腸內的 吸收，對餐後血糖下降有不錯的效果，目前較 少人類失智症相關研究發表，在一份台灣健保 資料庫的回溯性統計資料，使用 α-glucosidase inhibitor (acarbose) 並無法減少失智症發生率

。 在一篇動物實驗研究上， acarbose 可以改善老鼠 對空間的記憶與學習

。

七、昇糖素類似胜肽衍生物 (Glucagon-like peptide-1(GLP-1) analogs)：GLP-1 是由遠端迴 腸及部分大腸所分泌的腸道荷爾蒙 ( 稱為腸泌 素 (incretin))。食物會刺激腸道分泌 GLP-1，

促進胰臟貝它細胞分泌胰島素與抑制阿爾發細 胞分泌昇糖素，以控制血糖濃度。GLP-1 及其 analogs 可以通過血腦屏蔽作用在腦的 GLP-1 受 器，進而改善胰島素的訊號傳遞，所以 GLP-1 及其 analogs 被認為有神經保護的效果

。目前 小型臨床研究發現 GLP-1 analogs 可能可以延緩 阿茲海默型失智症

。

八、 二 肽 基 肽 酶 -4 抑 制 劑 (dipeptidyl- peptidase-4(DPP-4) inhibitors)：GLP-1 在 體 內 的 半 生 期 很 短， 很 快 就 被 DPP-4 給 分 解，

DPP-4 inhibitors 可以抑制 DPP-4 的活性，進而 延長 GLP-1 的作用時間，以增加胰島素與減少 昇醣素去控制血糖。 DPP-4 inhibitors 相對來說 有較少低血糖的風險，或許是這個原因，在與 sulfonylurea 的對照實驗中，DPP-4 inhibitor 的組 別有較好的認知功能改善

。

九、 鈉 - 葡 萄 糖 協 同 轉 運 蛋 白 2 抑 制 劑 (Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors)：此 類藥物抑制腎小管糖份的再吸收，將糖尿病患 者多餘的糖分經由尿液排出，可以減輕體重與 改善胰島素阻抗

，或許對失智症有好處，但 目前仍未有相關的臨床研究發表。

高齡糖尿病患者 ( 大於 65 歲 ) 的治療 要點

近 幾 年 糖 尿 病 治 療 指 引 的 思 維 以 病 患 為

中心、個別化為主，尤其在治療高齡糖尿病患

前，建議一開始與每年利用簡易認知評估工具 ( 如：Mini-Mental State Examination 與 Montreal Cognitive Assessment) 盡早篩檢出高風險認知功 能有障礙的族群

。良好的血糖控制可以減緩 認知功能的衰退，然而預防低血糖為治療首要 標的，務必要避免因過度積極治療而造成的低 血糖，明顯不利於認知功能

。高齡糖尿病患 者血糖建議如下

：

一、鮮少其他慢性疾病、無認知功能障礙 者：建議控制糖化血紅素 (HbA1c) 小於 7.5%，

空 腹 或 餐 前 血 糖 90-130 mg/dL， 睡 前 血 糖 90-150 mg/dL。

二、多重慢性疾病、輕中度認知功能障礙 者：建議控制糖化血紅素 (HbA1c) 小於 8.0%，

空 腹 或 餐 前 血 糖 90-150 mg/dL， 睡 前 血 糖 100-180 mg/dL。

三、嚴重且末期慢性疾病、中重度認知功 能障礙者：建議控制糖化血紅素 (HbA1c) 小於 8.5%，空腹或餐前血糖 100-180 mg/dL，睡前血 糖 110-200 mg/dL。

結　論

隨著社會的老化，日益增多的糖尿病與失 智症相互間有密切的關係。高血糖、低血糖、

胰島素阻抗、慢性發炎物質、以及血糖波動是 導致失智症的致病機轉與危險因子。目前已知 糖尿病患者控制血糖可以短期改善認知功能的 下降，對於長期追蹤、或嚴格控制血糖還沒有 定論。部分抗糖尿病藥物似乎對改善或預防失 智症是有幫助的，但需要未來進一步大規模前 瞻 性 的 研 究。 臨 床 醫 師 必 須 意 識 到 抗 糖 尿 病 藥物的核心價值是以病人為中心、個別化治療 去改善血糖，而改善或預防失智症為其附加價 值。尤其高齡患者特別要注意預防低血糖為治 療首要目標，避免因過度積極治療而造成的低 血糖，導致對認知功能的影響。

贊助與利益衝突

作者聲明本著作無接受任何贊助，亦無任 何利益衝突。

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Diabetes Mellitus and Dementia : A Literature Review

Yi-Hsin Lin

Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Taiwan Adventist Hospital

As populations around the world are aging rapidly, patients with diabetes mellitus and dementia are

increasing. It has been well known that diabetes mellitus (DM) is a risk factor for dementia, and dementia is one

of the complications of DM. This review will discuss the mechanisms of cognitive impairment in diabetic patients,

the effects of antidiabetic medications on cognition, and the crucial points of treatment for older (over the age of

65 years) diabetic patient with cognitive impairment. It is mostly important to prevent hypoglycemia to reduce the

risk of cognitive decline. The optimal level of blood glucose lowering and the best selection of medications for the

prevention of dementia should be explored in future studies. (J Intern Med Taiwan 2018; 29: 86-91)