賀癌寧凍晶注射劑 (Kadcyla) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Kadcyla 成分 Trastuzumab
Emtansine
建議者 羅氏大藥廠股份有限公司
藥品許可證持有商 羅氏大藥廠股份有限公司
含量規格劑型 凍晶注射劑；100 毫克或 160 毫克小瓶裝（配製成每毫升含 20 毫克 trastuzumab emtansine 的溶液後使用）
a
主管機關許可適應症 單獨使用時能夠治療 HER2 陽性、之前分別接受過 trastuzumab 與一種 taxane 藥物治療或其合併療法的轉移性乳癌病患。
※說明：病患應符合下列條件：之前已經接受過轉移性癌症治 療，或在輔助療法治療期間或完成治療後 6 個月內癌症復發。
建議健保給付之適應 症內容
單獨使用於 HER2 陽性、之前分別接受過 trastuzumab 與一種 taxane 藥物治療或其合併療法的轉移性乳癌病患（不包含第三線 之後的治療）。
※說明：病患應符合下列條件：之前已經接受過轉移性癌症治 療，或在輔助療法治療期間或完成治療後 6 個月內癌症復發。
建議健保給付條件 □無
■有，經事前審查核准後使用，核准後每 12 週須檢附療效評估 資料再次申請，若疾病有惡化情形即不應再行申請。
建議療程 3.6 mg/kg，每 3 週（為期 21 天的周期）靜脈輸注一次，直到病 情惡化或出現無法接受的毒性為止。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
□非突破創新新藥
■突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要 摘要說明：
a 配製後的 trastuzumab emtansine 小瓶可放在冰箱內，以 2°C 至 8°C 的溫度儲存最多至 24 小時；
超過 24 小時即應丟棄未使用的 trastuzumab emtansine。
一、 參考品：
本品以第一類新藥申請健保給付，若審議結果認可本品屬於第一類新藥，則 不需核價參考品；若審議結果認定為第二類新藥，本報告認為，根據不同的目標 病人群，可能的療效參考品如後表摘要整理。
目標病人群 療效參考品
初診斷即為轉移病人（de novo
metastases）且之前已經接受過轉移性 癌症治療
化學治療，以 anthracycline 為首要 復發性轉移病人且之前已經接受過轉
移性癌症治療
1. 合併 lapatinib, capecitabine
2. 化學治療，以 capecitabine 為首要 在輔助治療完成後 6 個月內復發病人 具不確定性
詳見內文對於療效參考品及核價參考品的討論；關於本案藥品與參考品之比 較資料，詳如表一。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：詳如表二。
另摘要各主要醫療科技評估組織於評估報告中論及的相關臨床議題於後：
(一) 在臨床實務中，大部分病人會在歷經合併 pertuzumab, trastuzumab, taxane 治療 失敗後使用 trastuzumab emtansine，而在 EMILIA 試驗中僅有少於 10%病人先 前接受過 pertuzumab 治療
b
。(二) 合併 lapatinib, capecitabine 可能不是被 trastuzumab emtansine 取代，而是替換為 trastuzumab emtansine 治療失敗後的第三線治療，如此將導致更多的財務衝擊。
(三) 由於 trastuzumab emtansine 是依體重給藥且調製後的藥品僅可保存 24 小時，故 當剩餘的藥品不能給其他病人使用時，藥品浪費將帶來明顯的預算衝擊。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
(一) 系統性文獻回顧暨統合分析：本報告共納入 2 筆間接比較研究資料，在進行 比較的藥品中，僅有「單獨使用 capecitabine」已於我國取得許可證適應症；結 果顯示 trastuzumab emtansine 相較於單獨使用 capecitabine 可顯著改善 PFS 及 OS；惟在解讀結果時須留意，兩篇研究所發表的資訊皆非常有限，未知其納入 的試驗為何，且第一作者皆為瑞士 F. Hoffmann-La Roche Ltd 公司人員。
(二) 隨機對照試驗：依本案藥品之許可證適應症內容，本報告共納入 3 項第 III 期、
開放式作業、隨機對照試驗（EMILIA 試驗、TH3RESA 試驗
c
及 BO29919 試驗）。 考量 BO29919 試驗尚查無結果，以及建議者所訴求的健保給付適應症內容為「不包含第三線之後的治療」，本報告主要參考 EMILIA 試驗；其旨在評估
b 關於本案藥品 trastuzumab emtansine 用於先前接受過 pertuzumab 治療的轉移性乳癌病人之療 效，可另見本報告於附錄六的綜整資料。
c 關於 TH3RESA 試驗結果，可另見本報告於附錄五的彙整資料。
trastuzumab emtansine 相 較 於 合 併 lapatinib, capecitabine 用 於 先 前 接 受 過 trastuzumab 和一種 taxane 藥品治療的 HER2 陽性晚期乳癌病人之療效及安全 性，共收納 991 位受試者；結果如下：
1. 在共同主要療效指標結果方面，相較於合併 lapatinib, capecitabine 治療，
trastuzumab emtansine 可顯著改善經獨立審查的 PFS（中位數分別為 9.6 個 月及 6.4 個月；HR= 0.65，95% CI= 0.55 to 0.77），並可顯著改善 OS（中位 數分別為 30.9 個月及 25.1 個月；HR= 0.68，95% CI= 0.55 to 0.85）。
2. 次族群分析
(1) 先前未針對轉移性乳癌接受過全身性治療的病人（fast-relapsing patients，
佔 12%）似乎有獲得較多效益的傾向，雖然未達統計上顯著差異。
(2) 在 基 期 時 具 有 中 樞 神 經 系 統 轉 移 的 受 試 者 （ 佔 9.6% ）， trastuzumab emtansine 可顯著改善 OS，兩組 PFS 結果則為相似
d
。3. Trastuzumab emtansine 可延後病人發生生活品質惡化的時間
e
，且較少發生 三級以上不良事件(但部分不良事件如血小板減少症f
及 AST 升高較常發 生)。四、 醫療倫理：（摘自主要醫療科技評估組織報告）
(一) 對於在 trastuzumab 治療後發生疾病惡化的 HER2 陽性乳癌病人，臨床上持續 有需求取得更有效的治療選擇。Trastuzumab emtansine 符合英國 NICE 及蘇格 蘭 SMC 的生命臨終標準，另符合蘇格蘭 SMC 的罕見疾病藥品標準。
(二) 病人使用經驗顯示 trastuzumab emtansine 治療的效益包括阻止疾病惡化、改善 生活品質及減少的副作用。此外，病人可能可以返回職場、照顧小孩、投入社 交活動並維持良好關係。
五、 成本效益：目前英國 NICE、加拿大 CADTH、澳洲 PBAC 及蘇格蘭 SMC 均已就 本品發表報告，整體而言，主要 HTA 組織皆表示使用本品相較於對照品較不具成 本效益，除非本品能夠降價使 ICER 改善至可接受範圍。
六、 財務衝擊：
(一) 建議者推估本品納入健保給付後，未來五年(2019 年至 2023 年)使用人數約為 第一年 184 人至第五年 374 人，年度藥費約為第一年 2.7 億元至第五年 4.4 億 元，扣除被取代藥品治療費用後，對健保財務影響約為第一年 1.5 億元至第五 年 2.9 億元。建議者另有提出藥品給付協議方案。
(二) 本報告認為建議者提出的財務影響分析架構清楚，但在臨床地位的設定上，建
d 惟須留意，trastuzumab emtansine 組有較多受試者（82.1% vs 63.6%）在停用試驗藥品後接受後 續抗癌治療，且 EMILIA 試驗未收納具有進行性的、有症狀的中樞神經系統轉移之受試者。
e 在解讀上述結果時，須留意 EMILIA 試驗為開放式作業設計，可能影響主觀性指標的通報。
f 值得留意的是，在 EMILIA 試驗的亞洲人次族群中，三級以上血小板減少症的發生率在 trastuzumab emtansine 組及合併 lapatinib, capecitabine 組中分別為 45.1%及 1.3%。
議者僅認為本品用於腦部轉移患者可部分取代合併 lapatinib, capecitabine，用於 非腦部轉移患者中可部分取代 capecitabine 及其他化療組合，但本報告所諮詢 的 臨 床 醫 師 表 示 首 次 診 斷 即 為 轉 移 性 乳 癌 患 者 若 第 一 線 優 先 使 用 pertuzumab、trastuzumab 以及 docetaxel，後續可能以本品及合併 lapatinib, capecitabine 接續做為第二線及第三線治療，此狀況下，僅是遞延合併 lapatinib, capecitabine 的使用，因此本品與合併 lapatinib, capecitabine 並非完全取代之關 係；另外，本報告發現建議者引用癌登年報乳癌病人數與各期別比例出處並不 一致，以及第二線治療的病人數推估考慮不周全，以致於財務影響預估具有不 確定性。
(三) 本報告重新將財務影響評估年度更新為 2020 年至 2024 年，並修正計算架構與 相關假設後，預估本品納入給付後使用人數為第一年 240 人至第五年 541 人，
本品年度藥費約為第一年 2.8 億元至第五年 6.3 億元，扣除被取代的化療藥品 費用後，對於健保財務影響約為第一年 2.2 億元至第五年 5.0 億元。
(四) 本報告另外針對第二線治療腦部轉移比例、本品市佔率、本品使用情境包含第 三線患者等情境進行敏感度分析，預估本品納入健保給付後之財務影響範圍約 為第一年 2.17 億元至 3.85 億元，至第五年約為 4.89 億元至 5.80 億元。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1
(單獨使用 anthracycline)
參考品 2
(合併 lapatinib, capecitabine)
參考品 3
(單獨使用 capecitabine)
商品名 Kadcyla
Lipo-Dox
（以 doxorubicin 微脂體 劑型為例）
Tykerb Xeloda
（以研發廠為例）
Xeloda
（以研發廠為例）
主成分/含量
Trastuzumab emtansine；
100 mg/ 5 mL/vial 或 160 mg/ 8 mL/vial
Doxorubicin HCL；
10 mg/ 5mL/vial 或 20 mg/ 10mL/vial
Lapatinib；
250 mg/tab
Capecitabine；
500 mg/tab
Capecitabine；
500 mg/tab
劑型/包裝 凍晶注射劑；小瓶裝 微脂體注射劑；小瓶裝 膜衣錠；瓶裝、盒裝 膜衣錠；瓶裝、盒裝 膜衣錠；瓶裝、盒裝 WHO/ATC
碼 L01XC14 L01DB01 L01XE07 L01BC06 L01BC06
主 管 機 關 許 可適應症
g
單 獨 使 用 時 能 夠 治 療 HER2 陽性、之前分別接 受過 trastuzumab 與一種 taxane 藥物治療或其合 併療法的轉移性乳癌病
用於單一治療有心臟疾 病風險考量之轉移性乳 癌患者。
1. 在和 capecitabine 併 用的情況下，適用於 治 療 腫 瘤 有 HER2
（ErbB2）過度表現之 現 象 且 曾 接 受
1. 與 docetaxel 併用於治 療對 anthracycline 化 學治療無效之局部晚 期 或 轉 移 性 乳 癌 病 患。
1. 與 docetaxel 併用於治 療對 anthracycline 化 學治療無效之局部晚 期 或 轉 移 性 乳 癌 病 患。
g 僅列載與「轉移性乳癌」相關的許可證適應症。
患。
※說明：病患應符合下 列條件：之前已經接受 過轉移性癌症治療，或 在輔助療法治療期間或 完成治療後 6 個月內癌 症復發。
anthracycline、taxane 以及 trastuzumab 治 療後病況惡化之後期 或轉移性乳癌患者。
2. 在 和 芳 香 酶 抑 制 劑
（ aromatase inhibitor）併用的情況 下 ， 適 用 於 治 療 Her2/neu（ErbB2）過 度表現，荷爾蒙接受 體呈陽性之轉移性乳 癌患者，但未曾接受 過 trastuzumab 或芳 香酶抑制劑治療，且 目前不打算進行化療 之停經後婦女。
2. 亦可單獨用於對紫杉 醇 （ taxane ） 及 anthracycline 化學治 療無效，或無法使用 anthracycline 治療之 局部晚期或轉移性乳 癌病患。
2. 亦可單獨用於對紫杉 醇 （ taxane ） 及 anthracycline 化學治 療無效，或無法使用 anthracycline 治療之 局部晚期或轉移性乳 癌病患。
健 保 給 付 條件
h
(詳見附錄一)
擬訂中
用於單一治療有心臟疾 病風險考量之轉移性乳 癌患者。
與 capecitabine 併用，使
用 於 曾 接 受
anthracycline, taxane 以 及 trastuzumab 治療後病 況惡化之轉移性乳癌併 有腦部轉移，且為 HER2 過 度 表 現 （ IHC3+ 或
1. 與 docetaxel 併用於治 療對 anthracycline 化 學治療無效之局部晚 期 或 轉 移 性 乳 癌 病 患。
2. 單 獨 用 於 對 taxanes
1. 與 docetaxel 併用於治 療對 anthracycline 化 學治療無效之局部晚 期 或 轉 移 性 乳 癌 病 患。
2. 單 獨 用 於 對 taxanes
h 僅列載與「轉移性乳癌」相關的健保給付條件。
FISH+）患者。 及 anthracycline 化學 治療無效，或無法使 用 anthracycline 治療 之局部晚期或轉移性 乳癌病患。
及 anthracycline 化學 治療無效，或無法使 用 anthracycline 治療 之局部晚期或轉移性 乳癌病患。
健保給付價 擬訂中 僅給付 10 毫升小瓶，
每瓶 12,226 元 每錠 502 元 每錠 99 元 每錠 99 元
仿單建議 劑 量與用法
3.6 mg/kg，每 3 週（為 期 21 天的周期）靜脈輸 注一次，直到病情惡化 或出現無法接受的毒性 為止。
50 mg/m
2
，每 4 週靜脈 注射一次1250 毫克（即 5 錠），每 天口服一次
i
2000 mg/m
2
/day，於 21 天治療週期的第 1 至 14 天 將 每 日 劑 量 分 成 2 劑、間隔 12 小時口服一 劑j
2500 mg/m
2
/day，於 21 天治療週期的第 1 至 14 天 將 每 日 劑 量 分 成 2 劑、間隔 12 小時口服一 劑療程 每 12 週 每 12 週 每 12 週 每 12 週
每療程
花費 擬訂中 146,712 元 244,104 元 44,352 元
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
i 此處列載與 capecitabine 合併使用時的 lapatinib 建議劑量。
j 此處列載的 capecitabine 建議劑量係參考 lapatinib 仿單中對於此兩項藥品合併使用時的 capecitabine 建議劑量。
具間接比較
（indirect comparison）
（研討會摘要）
近年來，最多病人使用或使用量最多的 藥品
目前臨床治療指引建議的首選
其他考量因素，請說明：
（考量給付規定限制及 臨床治療指引建議）
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及 核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
於民國 103 年 1 月公告，建議給付 trastuzumab emtansine 用於 HER2 陽性、無法切除的局部晚期或轉移性乳癌病人；惟須符合 下列條件：
1. Trastuzumab emtansine 的成本效果須被改善至可接受的程度。
2. 病人的 ECOG 體能狀態須為 0 或 1 分。
3. 病人先前須針對轉移性疾病接受過 trastuzumab 合併化學治 療，或在以 trastuzumab 合併化學治療作為輔助療法治療期間 或完成治療後 6 個月內癌症復發。
PBAC（澳洲）
於民國 102 年 7 月、103 年 3 月及 103 年 11 月公告，建議給付 trastuzumab emtansine 用於 HER2 陽性轉移性乳癌病人。
摘要澳洲 PBS 給付條件於下：
1. 病人的原發腫瘤病灶或轉移性病灶須有經原位雜交（in situ hybridisation）證實 HER2 基因放大（gene amplification）的 證據。
2. 病人須在合併 pertuzumab, trastuzumab 治療後發生疾病惡 化，或在以 trastuzumab 作為輔助治療期間或完成治療 6 個月 內發生疾病惡化。
3. 病人的體能狀態分數須為 0 分或 1 分。
4. 限用作單獨治療。
5. 每位病人一生僅給付一次 trastuzumab emtansine 療程。即在 以 trastuzumab emtansine 治療發生疾病惡化後，不再給付 trastuzumab emtansine 治療。
6. 不應用於 LVEF＜45%及/或有症狀的心衰竭病人。心臟功能 應 以 心 臟 超 音 波 或 多 閘 門 心 室 功 能 攝 影 （ multigated acquisition, MUGA）檢測，在開始治療前及治療期間每三個 月一次。
NICE（英國）
於民國 106 年 7 月公告（後於民國 106 年 11 月因給付協議改變 而有更新），建議給付 trastuzumab emtansine 在其上市許可範圍 內，單獨用作 HER2 陽性、先前接受過 trastuzumab 及 taxane 治 療（分別或合併治療皆可）、無法切除的局部晚期或轉移性乳癌 成年病人的一項治療選擇；惟須符合下列條件：
1. 病人先前已針對局部晚期或轉移性疾病接受過治療，或在輔 助療法治療期間或完成治療後 6 個月內出現疾病復發。
2. 廠商須提供在簡單折扣型病人可近性方案（simple discount Patient Access Scheme）中協定的藥價折扣 。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【賀癌寧凍晶注射劑】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期：民國 108 年 09 月 26 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、 疾病治療現況 a
依據我國癌症登記年報[8]，2016 年初次診斷為女性及男性乳癌者分別為 12,672 人及 48 人；當年死因為女性及男性乳癌者分別為 2,176 人及 6 人。乳癌 為我國婦女最好發的癌症，且為女性癌症死因的第三位。
乳癌源自於乳管細胞（ductal cell）或乳小葉細胞（lobular cell）異常增生；
約 85 至 90%為乳管乳癌。除了局部侵犯乳房外，癌細胞也可能遠處轉移到如骨 骼、肺、肝、腦等重要器官，破壞其功能，甚至危害生命。
a 此章節內容主要參考美國國家癌症資訊網（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）於 2019 年 9 月針對乳癌所發布的治療指引[1]、美國臨床腫瘤醫學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）於 2018 年針對 HER2 陽性晚期乳癌之全身性治療所發布的治療指引[2, 3]與 同年針對 HER2 陽性晚期乳癌併有腦轉移所發布的專家共識處置建議[4, 5]，以及歐洲腫瘤學 院（European School of Oncology, ESO）與歐洲腫瘤醫學會（European Society for Medical Oncology, ESMO）於 2018 年針對晚期乳癌所發布的第四版國際共識指引（4th ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer, ABC 4）[6]。
而我國國家衛生研究院癌症臨床研究合作組織（National Health Research Institutes-Taiwan Cooperative Oncology Group, NHRI-TCOG）雖於 2004 年亦有發布乳癌診斷與治療共識[7]，惟 迄今已逾十年以上，故本報告未將其列為主要參考資料。
轉移性乳癌仍幾乎是不可治癒的疾病，整體存活期（overall survival, OS）中 位數約為 3 年，五年存活率僅約 20 至 25%；近期部份研究似乎顯示 OS 有所改 善，主要歸因於人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）陽性晚期乳癌在治療方面的進展。值得注意的是，在過去 HER2 陽性乳 癌事實上是較具侵襲性的疾病亞型（約佔 15 至 20%），常見中樞神經系統轉移，
且有較差的預後。
（一） 對於晚期乳癌的處置建議
1. 在轉移性疾病階段，若臨床上可行，應至少重新評估一次生物標記物，特別 是賀爾蒙受體（hormone receptor, HR）及 HER2。
2. 全身性治療的選擇至少應考慮下列因素：HR 及 HER2 狀態、先前治療史及 其毒性、無疾病期間（disease-free interval）、腫瘤負擔（即轉移病灶數量及 位置）、年齡、體能狀態、共病症（包括器官功能不全）、停經狀態（關乎內 分泌治療）、對於快速控制疾病或症狀的需求、社會經濟及心理因素、可取 得的治療選項、病人偏好等。
（二） 對於 HER2 陽性晚期乳癌的處置建議
依據 HER2 陽性晚期乳癌病人是否併有 HR 陽性狀態，分述各臨床治療指引 提出的處置建議於下。
1. 對於 HER2 陽性且 HR 陰性晚期乳癌病人（詳如附錄二）
（1） 建議以「含有 HER2 標靶治療的組合」作為第一線治療；在發生疾病惡 化後，因持續抑制 HER2 路徑是有助益的，建議繼續使用「含有 HER2 標靶治療的組合」；除非病人對此類治療具有禁忌症
b
。A. 第一線治療的首選為合併 pertuzumab, trastuzumab, taxane。
B. 在後續治療中，較受偏好的選擇為 trastuzumab emtansine
c
，其他選擇包括 合併 trastuzumab, chemotherapy、合併 lapatinib, trastuzumab、合併 lapatinib, capecitabine。此外，若病人先前未接受過 pertuzumab 治療，可考慮選用。C. HER2 標靶治療的選擇視藥品的可取得性、先前接受過的 HER2 標靶治療 及無復發期間（relapse-free interval）而定；目前未知理想的 HER2 標靶 治療藥品治療期間，亦未知理想的治療次序。
D. 建議可使用獲准上市的生物相似性藥品（biosimilar）取代 trastuzumab。
E. 若病人在完成含有 trastuzumab 的輔助治療後≦12 個月疾病復發，應遵循
b 若病人患有鬱血性心衰竭或左心室射出分率（left ventricular ejection fraction, LVEF）顯著受損，
應依個案情形評估心臟功能不全及疾病惡化的相對風險。
c 美國 ASCO 及歐洲 ABC 4 治療指引皆建議 trastuzumab emtansine 用作第二線治療，而美國 NCCN 治療指引則僅將合併 pertuzumab, trastuzumab, taxane 列為偏好選項，其餘皆列為其他建 議治療選項。
第二線 HER2 標靶治療建議。
F. 若病人在完成含有 trastuzumab 的輔助治療後＞12 個月疾病復發，應遵循 第一線 HER2 標靶治療建議。
（2） 大部分病人將接受多次全身性治療以緩和晚期乳癌，在每一次重新評估 時，臨床醫師應藉由共享決策過程評估繼續治療的價值、另一線化學治 療的風險及效益、病人體能狀態及病人偏好。
2. 對於 HER2 陽性且 HR 陽性晚期乳癌病人（詳如附錄三）
（1） 在 HER2 陽性乳癌病人中，約半數亦具有 HR 陽性。
（2） 可比照 HER2 陽性且 HR 陰性病人選擇化學治療合併 HER2 標靶治療；
在化學治療停用後，可考慮加入內分泌治療與 HER2 標靶治療合併使用。
（3） 此類病人另可選擇「內分泌治療 HER2 標靶治療」；惟各治療指引建議 的使用時機略有不同，分述於下：
A. 美國 NCCN 治療指引考量轉移性乳癌的治療目標為延長存活及提升生活 品質，故在任何時候只要是合理的，相較於使用細胞毒性治療，係偏好 使用毒性較低的內分泌治療。
B. 美國 ASCO 治療指引及歐洲 ABC 4 治療指引建議針對「特定病人」
d
考慮 選用內分泌治療 HER2 標靶治療。此外，前者認為儘管臨床醫師可能會 討論使用內分泌治療 HER2 標靶治療，但大多數病人仍會接受化學治療 合併 HER2 標靶治療。後者認為在 HER2 標靶治療（即 trastuzumab）僅 可在轉移性疾病階段使用一次的國家（包括於疾病惡化後的使用未取得 許可證適應症或未被給付），考量 OS 效益，在「內分泌治療合併 HER2 標靶治療」與「化學治療合併 HER2 標靶治療」之間，應優先選用後者。3. 對於 HER2 陽性晚期乳癌併有腦轉移病人（參考 ASCO 專家共識處置建議）
（1） 腦轉移的局部治療選擇包括手術合併術後放射治療、立體定位放射手術
（stereotactic radiosurgery, SRS）及全腦放射治療（whole-brain radiotherapy, WBRT）；視病人的存活預後、病灶數量/大小/可切除性、先前治療、病 人症狀及轉移病灶是否彌漫而定。
（2） 若病人在腦轉移診斷時未發生全身性疾病惡化，不應更換全身性治療。
（3） 若病人在接受 SRS 或 WBRT 後發生顱內疾病惡化（包括病人不適合再接 受放射治療），可考慮使用有部分證據
e
顯示中樞神經系統活性的全身性治 療，如 capecatibine、合併 lapatinib, capecitabine、anthracycline、platinum。目 前 未 有 第 III 期 隨 機 分 派 試 驗 評 估 全 身 性 治 療 用 於 具 有 進 行 性
（progressive）腦轉移的病人。
d 如不適於接受化學治療或希望避免化學治療毒性、有較長無疾病期間（disease-free interval）、 疾病負擔極微的病人（特別是內臟侵犯程度）及/或強烈 ER/PR 表現的病人。
e 這些證據主要來自前瞻性單臂試驗，甚至是病歷系列（case series）或回溯性研究。
二、 疾病治療藥品於我國之收載現況
【本案藥品介紹】
本 案 藥 品 trastuzumab emtansine 是 鎖 定 HER2 的 抗 體 藥 品 複 合 體
（Antibody-drug conjugate, ADC），成分包含人類抗 HER2 IgG1－「trastuzumab」， 透過穩定的硫醚結合物與微管抑制劑「DM1」進行共價連結。Trastuzumab emtansine 每抗體平均含有 3.5 個 DM1 分子[9]。
結合到 HER2 受體的第 IV 小區後，trastuzumab emtansine 開始以受體為媒介 進行內化，之後的溶酶體降解過程讓細胞內釋放含有 DM1 的細胞毒性代謝物。
DM1 結合到微管蛋白（tubulin）的過程會破壞細胞內的微管網絡，導致細胞周 期阻滯與細胞凋亡。此外，體外試驗顯示，trastuzumab emtansine 與 trastuzumab 類似，也會抑制 HER2 受體訊息傳遞的功能，引起抗體依賴性細胞媒介的細胞毒 性，並抑制 HER2 過度表現的人類乳癌細胞內的 HER2 胞外區脫落[9]。
本案藥品於我國取得的許可證適應症為「單獨使用時能夠治療 HER2 陽性、
之前分別接受過 trastuzumab 與一種 taxane 藥物治療或其合併療法的轉移性乳癌 病患。說明：病患應符合下列條件：之前已經接受過轉移性癌症治療，或在輔助 療法治療期間或完成治療後 6 個月內癌症復發」。建議劑量為 3.6 mg/kg，每三週
（為期 21 天的週期）靜脈輸注一次，直到病情惡化或出現無法接受的毒性為止。
【與本案藥品具有相近治療地位之藥品】
經查世界衛生組織藥品統計方法整合中心（WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology）之 ATC/DDD Index 網頁[10]，本案藥品 trastuzumab emtansine 之 ATC 分類碼為「L01XC14」（monoclonal antibodies），而 ATC 分類 碼 前 五 碼 同 屬 「 L01XC 」（ monoclonal antibodies/ other antineoplastic agents/
antineoplastic agents/ antineoplastic and immunomodulating agents）之其他藥品成分 共有 28 項，其中已於我國上市且許可證適應症範圍涵蓋「治療 HER2 陽性轉移 性乳癌」者包括 trastuzumab 及 pertuzumab。
於衛生福利部食品藥物管理署《西藥、醫療器材、含藥化粧品許可證查詢》
網頁[11]，以「乳癌」作為適應症關鍵字進行搜尋，並限制許可證種類為「藥品」、
註銷狀態為「未註銷」；經逐項篩選，除本案藥品 trastuzumab emtansine 外，其 他獲准用於「治療 HER2 陽性轉移性乳癌」之藥品成分如後表所列。
HER2 標靶治療 lapatinib、trastuzumab、pertuzumab 化學治療
doxorubicin 、 doxorubicin 微 脂 體 劑 型 、 mitoxantrone 、 paclitaxel 、 docetaxel 、 fluorouracil 、 capecitabine 、 tegafur/uracil、tegafur、gemcitabine、vinorelbine、ixabepilone、
eribulin、ifosfamide、methotrexate 內分泌治療
testosterone、fluoxymesterone、medroxyprogesterone acetate、
anastrozole、letrozole、exemestane、tamoxifen、toremifene、
fulvestrant、leuprorelin、goserelin、triptorelin
經查健保署所公告之「全民健康保險藥物給付項目及支付標準」藥品給付規 定《第九節抗癌瘤藥物》內容[12]，針對「治療 HER2 陽性轉移性乳癌」，有列 載給付規定之藥品成分如下所列；給付規定詳如附錄一。
HER2 標靶治療 lapatinib、trastuzumab、pertuzumab
化學治療 docetaxel、gemcitabine、paclitaxel、vinorelbine、tegafur/uracil、
doxorubicin 微脂體劑型、capecitabine、eribulin 內分泌治療 exemestane、anastrozole、letrozole、toremifenetab
綜合上述查詢結果，我國現有可用於 HER2 陽性轉移性乳癌病人之全身性治 療大致可分為 HER2 標靶治療、化學治療、內分泌治療等三類藥品；而參考臨床 治療指引建議，依病人是否併有 HR 受體陽性狀態，臨床上可能選擇的治療路徑 包括「內分泌治療 HER2 標靶治療」或「化學治療合併 HER2 標靶治療」。
本報告參考臨床治療指引建議
f
及臨床專家意見g
，並考量本案藥品的許可證 適應症為用於「之前已經接受過轉移性癌症治療的轉移性乳癌病人」（即用作轉 移性疾病第二線以後治療），或「在輔助療法治療期間或完成治療後 6 個月內癌 症復發的轉移性乳癌病人」（即快速復發病人），在此僅以「化學治療合併 HER2 標靶治療」為主的治療路徑，彙整與本案藥品具有相近治療地位之藥品於表三，並以個別成分呈現。
值得注意的是，臨床治療指引建議的治療選擇包括本案藥品 trastuzumab emtansine、合併 trastuzumab, chemotherapy、合併 lapatinib, trastuzumab、合併 lapatinib, capecitabine；甚若病人先前未接受過 pertuzumab 治療，亦可考慮選用 pertuuzmab。而相對來說，HER2 標靶治療於我國取得的許可證適應症及健保給 付條件狹窄許多。在我國現行臨床實務中，假若以合併 pertuzumab, trastuzumab,
f 美國 NCCN 治療指引建議以毒性較低的內分泌治療作為初始治療。
而美國 ASCO 治療指引及歐洲 ABC 4 治療指引建議針對「特定病人」考慮選用內分泌治療
HER2 標靶治療。此外，前者認為儘管臨床醫師可能會討論使用內分泌治療 HER2 標靶治療，
但大多數病人仍會接受化學治療合併 HER2 標靶治療。後者認為在 HER2 標靶治療（即 trastuzumab）僅可在轉移性疾病階段使用一次的國家（包括於疾病惡化後的使用未取得許可 證適應症或未被給付），對於併有 HR 陽性狀態的 HER2 陽性轉移性乳癌病人，考量 OS 效益，
在「內分泌治療合併 HER2 標靶治療」與「化學治療合併 HER2 標靶治療」之間，應優先選 用後者。
g 臨床專家意見為因現行健保給付規定僅給付一次 trastuzumab 療程，故醫師通常會選擇以化學 治療合併 HER2 標靶治療作為第一線治療；而當疾病愈進展到後期，使用到內分泌治療的機會 也隨之減低。
docetaxel 作為 HER2 陽性轉移性乳癌第一線治療，在第二線以後治療階段，取得 許可證適應症之藥品包括本案藥品 trastuzumab emtansine、trastuzumab（含生物 相 似 性 藥 品 ） 及 lapatinib ； 而 依 現 行 健 保 給 付 規 定 ， 病 人 不 可 再 次 使 用 trastuzumab，故僅有曾接受 anthracycline、taxane 以及 trastuzumab 治療後病況惡 化且併有腦部轉移的病人有機會接受合併 lapatinib, capecitabine 治療，其餘病人 則接受化學治療。
在化學治療部分，參考美國 NCCN 及歐洲 ABC 4 治療指引建議，單一藥品 或組合藥品化學治療皆是合理的治療選擇（如下所列），但皆偏好接續使用單一 藥品化學治療（sequential monotherapy），而將組合藥品化學治療保留給具有高度 腫瘤負擔、疾病進展快速、需要快速控制症狀或疾病、器官功能明顯惡化（visceral crisis）的病人。而本報告彙整於表三之化學治療藥品，除依上述許可證查詢結 果之外，另參考臨床治療指引建議，額外納入 epirubicin、cyclophosphamide、白 蛋白結合型 paclitaxel、carboplatin 及 cisplatin。
單一藥品化學治療
（monotherapy）
Doxorubicin
Doxorubicin 微脂體劑型
Epirubicin
Paclitaxel
Docetaxel
白蛋白結合型 paclitaxel
*
Capecitabine
Gemcitabine
†
Vinorelbine
Eribulin
Ixabepilone
*
Cyclophosphamide
Cisplatin
Carboplatin
‡
組合藥品化學治療
（combination）
合併 fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide
合併 fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide
合併 doxorubicin, cyclophosphamide
合併 epirubicin, cyclophosphamide
合併 cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil
合併 docetaxel, capecitabine
合併 gemcitabine, paclitaxel
合併 gemcitabine, carboplatin
‡
合併 cisplatin, fluorouracil
合併 cisplatin, capecitabine
§
* 我國健保尚未收載。
† 我國未核准單獨使用，僅限與 paclitaxal 合併使用。
‡ 我國尚未核准乳癌相關適應症。
§ 我國未核准 capecitabine 與 cisplatin 合併使用。
表三 與本案藥品具有相近治療地位之藥品（以個別成分呈現）
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症
h
劑型 單位含量 健保現行給付條件i
（詳見附錄一）
（一） HER2 標靶治療
L01XC03 trastuzumab
j
應使用於使用於下列 HER2 過度表現或 HER2 基因 amplification 之轉移性乳癌患者：
1. 單獨使用於曾接受過一次（含）以上化學療法之 轉移性乳癌；除非患者不適合使用 anthracyclin 或 taxane，否則先前之化學治療應至少包括 anthracyclin 或 taxane。使用於荷爾蒙療法失敗之 荷爾蒙受體陽性之患者，除非患者不適用荷爾蒙 療法。
2. 與 pactlitaxel 或 docetaxel 併用於未曾接受過化學 療法之轉移性乳癌。
3. 與芳香環酶抑制劑併用於荷爾蒙受體陽性之轉 移性乳癌
注射劑 150 、 440 mg/vial
1. 單獨使用於治療腫瘤細胞上有 HER2 過度表現（IHC3+或 FISH+），曾接 受過一次以上化學治療之轉移性乳 癌病人。
2. 與 paclitaxel 或 docetaxel 併用，使用 於未曾接受過化學治療之轉移性乳 癌病患，且為 HER2 過度表現（IHC3+
或 FISH+）者。
3. 轉移性乳癌且 HER2 過度表現之病 人，僅限先前未使用過本藥品者方可 使用；但與 pertuzumab 及 docetaxel 併用時，不在此限。
皮 下 注
射劑 600 mg/vial
L01XC13 pertuzumab
與 Herceptin（trastuzumab）及 docetaxel 併用於治
療轉移後未曾以抗 HER2 或化學療法治療之 HER2 注射劑 420 mg/vial 與 trastuzumab 及 docetaxel 併用於治療 轉移後未曾以抗 HER2 或化學療法治療
h 僅列載與「轉移性乳癌」相關的許可證適應症。
i 僅列載與「轉移性乳癌」相關的健保給付條件。
j 我國已核有 trastuzumab 之生物相似性藥品許可證（如台灣安進藥品有限公司持有之「康癌停凍晶注射劑（KANJINTI）」許可證，以及台灣邁蘭有限公司持有 之「癌吉清凍晶注射劑（Ogivri）」許可證）；惟目前皆尚未納入健保給付。
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症
h
劑型 單位含量 健保現行給付條件i
（詳見附錄一）
陽性轉移性乳癌病患 之 HER2 過度表現（IHC3+或 FISH+）
轉移性乳癌病患。
L01XE07 lapatinib
1. 在和 capecitabine 併用的情況下，適用於治療腫 瘤有 HER2（ErbB2）過度表現之現象且曾接受 anthracycline、taxane 以及 trastuzumab 治療後病 況惡化之後期或轉移性乳癌患者。
2. 在和芳香酶抑制劑（aromatase inhibitor）併用的 情況下，適用於治療 Her2/neu（ErbB2）過度表 現，荷爾蒙接受體呈陽性之轉移性乳癌患者，但 未曾接受過 trastuzumab 或芳香酶抑制劑治療，
且目前不打算進行化療之停經後婦女。
錠劑 250 mg/tab
與 capecitabine 併用，使用於曾接受 anthracycline, taxane 以及 trastuzumab 治 療後病況惡化之轉移性乳癌併有腦部 轉移，且為 HER2 過度表現（IHC3+或 FISH+）患者。
（二） 化學治療 L01DB01
doxorubicin 乳癌 注射劑
2 mg/ml ； 10 、 50 mg/vial
健保已收載（未訂定給付規定）
L01DB01
doxorubicin 微脂 體劑型
用於單一治療有心臟疾病風險考量之轉移性乳癌
患者 注射劑 2 mg/ml 限用於單一治療有心臟疾病風險考量
之轉移性乳癌患者 L01DB03
epirubicin 乳腺癌 注射劑 2 mg/ml ；
10 、 50 健保已收載（未訂定給付規定）
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症
h
劑型 單位含量 健保現行給付條件i
（詳見附錄一）
mg/vial L01DB07
mitoxantrone 乳癌 注射劑 2 mg/ml 健保已收載（未訂定給付規定）
L01CD01 paclitaxel
1. 已使用合併療法（除非有禁忌，至少應包括使用 anthracycline 抗癌藥）失敗的轉移乳癌
2. 與 gemcitabine 併 用 ， 可 使 用 於 曾 經 使 用 過 anthracycline 之局部復發且無法手術切除或轉移 性之乳癌病患
3. 與 herceptin 併用時，用於治療未接受過化學治 療之轉移性且乳癌過度表現 HER-2 之病人
注射劑 6 mg/ml ； 100 mg/vial
限用於已使用合併療法（除非有禁忌 症、至少應包括使用 anthracycline）失 敗的轉移性乳癌患者
L01CD01 白蛋白結合型 paclitaxel
用於以合併化療治療轉移疾病失敗之乳癌。除非臨 床上禁用，否則先前治療應包含一種 anthracycline
凍 晶 注
射劑 100 mg/vial 健保尚未收載 L01CD02
docetaxel 乳癌 注射劑 10、20、40、
80 mg/ml 局部晚期或轉移性乳癌 L01BC02
fluorouracil 乳癌 注射劑 25 、 50
mg/ml 健保已收載（未訂定給付規定）
L01BC06 capecitabine
1. 與 docetaxel 併用於治療對 anthracycline 化學治 療無效之局部晚期或轉移性乳癌病患。
2. 亦可單獨用於對紫杉醇（taxane）及 anthracycline
錠劑
150 、 500 mg/tab
1. 與 docetaxel 併 用 於 治 療 對 anthracycline 化學治療無效之局部晚 期或轉移性乳癌病患。
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症
h
劑型 單位含量 健保現行給付條件i
（詳見附錄一）
化學治療無效，或無法使用 anthracycline 治療之 局部晚期或轉移性乳癌病患。
2. 單獨用於對 taxanes 及 anthracycline 化 學 治 療 無 效 ， 或 無 法 使 用 anthracycline 治療之局部晚期或轉移 性乳癌病患。
L01BC53
tegafur/uracil 乳癌 膠囊劑 100 mg/224
mg/cap 限轉移性乳癌之病患使用 L01BC03
tegafur 乳癌症狀之緩解 膠囊劑 200 mg/cap
健保已收載（未訂定給付規定）
注射劑 40 mg/ml L01BC05
gemcitabine
與 paclitaxel 併 用 ， 可 使 用 於 曾 經 使 用 過 anthracycline 之局部復發且無法手術切除或轉移性 之乳癌患者
注射劑
200、1000、
2000 mg/vial
限與 paclitaxel 併用，可使用於曾經使用 過 anthracycline 之局部復發且無法手術 切除或轉移性之乳癌病患
L01CA04
vinorelbine 轉移性乳癌
注射劑 10 mg/ml
限用於晚期或無法手術切除之轉移性 乳癌病患
軟 膠 囊 劑
20 、 30 mg/cap L01DC04
ixabepilone
合併 capecitabine 適用於治療對 anthracycline 和 taxane 治療有抗藥性，或對 taxane 有抗藥性又不能 接受進一步 anthracycline 治療的轉移性或局部晚期 乳癌患者
注射劑 15 、 45
mg/vial 健保尚未收載 L01XX41
eribulin
用於治療轉移性乳癌患者且曾接受過至少兩種針
對轉移性乳癌之化學治療。先前之治療應包括 注射劑 0.5 mg/ml 限用於治療轉移性乳癌患者且先前曾 接受過 anthracycline 和 taxane 兩種針對
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症
h
劑型 單位含量 健保現行給付條件i
（詳見附錄一）
anthracycline 和 taxane 用於輔助性或轉移性治療 轉移性乳癌之化學治療輔助性治療
L01AA01
cyclophosphamide
防治癌症
錠劑 50 mg/tab
健保已收載（未訂定給付規定）
固體惡性瘤之緩解
散發性腫瘤、防止腫瘤復發 注射劑
200、500、
1000 mg/vial L01AA06
ifosfamide 乳癌之緩解 注射劑 0.5 、 1 、 2
g/vial 健保已收載（未訂定給付規定）
L01XA01
cisplatin 抗惡性腫瘍劑 注射劑 0.5 、 1
mg/ml 健保已收載（未訂定給付規定）
L01XA02
carboplatin 我國尚未核准乳癌相關適應症 － － －
L01BA01 methotrexate
固體腫瘤 錠劑 2.5 、 10
mg/tab
健保已收載（未訂定給付規定）
抗惡性腫瘍 注射劑 25 、 100
mg/ml
乳癌 注射劑 100 mg/ml
三、 療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大） 於 2014 年 1 月公告。
PBAC（澳洲） 於 2013 年 7 月、2014 年 3 月及 2014 年 11 月公告。
NICE（英國） 於 2017 年 7 月公告（後於 2017 年 11 月因給付協議改變 而有更新）。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告：於 2017 年 4 月公告。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果（搜尋日期為 2019 年 9 月 11 日）。
建議者提供之資料 於 2019 年 8 月 16 日收訖。
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
（一） CADTH
/pCODR（加拿大）
於 2019 年 9 月 2 日，於 CADTH/pCODR 之公開網頁，鍵入關鍵字「trastuzumab emtansine」，共查獲 1 份關於 trastuzumab emtansine 用於治療 HER2 陽性轉移性 乳癌的藥品評估報告[13]，公告日期為 2014 年 1 月；摘述於後。
1. 給付建議
加拿大腫瘤藥物共同評估組織之專家審查委員會（pCODR Expert Review Committee [pERC]；以下稱委員會）建議給付 trastuzumab emtansine 用於 HER2 陽性、無法切除的局部晚期或轉移性乳癌病人；惟須符合後列條件：
（1） Trastuzumab emtansine 的成本效果（cost effectiveness）須被改善至可接 受的程度。
（2） 病人的 ECOG 體能狀態（performance status）須為 0 或 1 分。
（3） 病人先前須針對轉移性疾病接受過 trastuzumab 合併化學治療，或在以 trastuzumab 合併化學治療作為輔助療法治療期間或完成治療後 6 個月內 疾病復發。
2. 給付理由：
基於 trastuzumab emtansine 相較於合併 lapatinib, capecitabine 可兼具統計及 臨床意義地改善 OS 及 PFS，委員會認同 trastuzumab emtansine 具有淨臨床效益；
然而，在廠商提供的機密價格下，依經濟指導小組（Economic Guidance Panel）
所估算 trastuzumab emtansine 相較於合併 lapatinib, capecitabine 的遞增成本效果 比值（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）範圍，委員會指出 trastuzumab emtansine 不被認為具有成本效果。
3. 參考品
現行標準治療包括合併 lapatinib, capecitabine，以及 trastuzumab 合併化學治 療；而目前仍有需求取得更有效的治療選擇，可更為延長 PFS 及 OS。
4. 臨床證據
（1） EMILIA 試驗，比較 trastuzumab emtansine 與合併 lapatinib, capecitabine。
A. 委員會認為在轉移性疾病階段，對於先前接受過治療的病人可證實有 OS 的 改善是不尋常且重要的結果；此外，對於在以合併 trastuzumab, taxane 作為 輔助療法治療期間或完成治療後 6 個月內疾病復發的病人，EMILIA 試驗亦 提供使用 trastuzumab emtansine 的療效證據。
B. 病人通報結果顯示相較於合併 lapatinib, capecitabine，trastuzumab emtansine 可延後發生生活品質惡化的時間。
C. 相較於合併 lapatinib, capecitabine 組，trastuzumab emtansine 組稍微有較少受 試者發生三級以上不良事件，但部分不良事件如 AST 升高及血小板減少症則 較常發生；委員會認為相較於其他全身性治療選擇，trastuzumab emtansine 的整體安全性資料是可接受的。
（2） 廠商為進行經濟分析，另有提交 trastuzumab emtansine 與合併 trastuzumab, capecitanine 的間接比較結果。對此，委員會認為間接比較的臨床估算具 有相當大的不確定性，信賴區間是寬廣的，且廠商未提供任何敏感性分 析結果，故無充足證據可對 trastuzumab emtansine 與合併 trastuzumab, capecitanine 的相對療效作出結論（後續的成本效果分析亦然）。
5. 其他考量
（1） 關於 trastuzumab emtansine 用於在第一線治療中接受 pertuzumab 後發生 疾病惡化的病人：委員會基於目前未有探討接續使用 pertuzumab 及 trastuzumab emtansine 的療效證據，故認為目前未知 trastuzumab emtansine 與其他治療的最佳次序。
（2） 關於 trastuzumab emtansine 用於先前接受 trastuzumab 合併其他非 taxane 類化學治療的病人：委員會在仔細考慮後認為這是合理的。
（3） 關於 trastuzumab emtansine 用於第三線治療的療效：委員會討論到在 EMILIA 試驗中，針對以 trastuzumab emtansine 作為第三線以後治療的病 人（512 人，佔比高達 52%），次族群分析結果證實 PFS 的改善，且 TH3RESA 試驗
k
的期中分析結果亦支持此發現，故委員會對此表示認同。（4） 關於藥品浪費（drug wastage）：由於 trastuzumab emtansine 是依體重給藥 且調製後的藥品僅可保存 24 小時，故當剩餘的藥品不能給其他病人使用 時，藥品浪費將帶來明顯的預算衝擊。
6. 病人團體意見
病人重視可延長生命及無惡化存活期、且可維持生活品質的治療。
基於 EMILIA 試驗證實 trastuzumab emtansine 可改善 OS 及 PFS，病人對於 trastuzumab emtansine 的耐受良好，且 trastuzumab emtansine 組相對於合併 lapatinib, capecitabine 組的病人較晚發生生活品質惡化；故整體而言，委員會認 為 trastuzumab emtansine 符合病人價值。
（二） PBAC（澳洲）
於 2019 年 9 月 2 日，於 PBAC 之公開網頁，鍵入關鍵字「trastuzumab emtansine」，共查獲 3 份關於 trastuzumab emtansine 用於治療 HER2 陽性轉移性 乳癌的公開摘要文件（public summary documents）[14-16]，相關 PBAC 會議之 召開日期為 2013 年 7 月、2014 年 3 月及 2014 年 11 月。
2013 年 7 月為首次 PBAC 會議，決議為不建議給付，理由為廠商選取的參 考品不適當
l
，且相較於 PBAC 認為合適的參考品「合併 lapatinib, capecitabine」，trastuzumab emtansine 的 ICER 是不可接受地高，需要大幅調降藥價。於 2014 年 3 月會議，考量到其他評估中的 HER2 標把藥品申請案（包括 pertuzumab
m
及 trastuzumabn
），PBAC 建議各利害關係人（包括所有 HER2 標靶藥品的廠商、專k TH3RESA 試驗係評估 trastuzumab emtansine 用於先前接受過至少兩線 HER2 標靶治療的病人。
l 廠商選取「混合的參考品（mixed comparator）」，由合併 lapatinib, capecitabine（佔 40%）、
trastuzumab 合併化學治療（佔 58%）、trastuzumab 單獨治療（佔 2%）組成。
m 建議給付適應症為合併 pertuzumab, trastuzumab, docetaxel 用於治療 HER2 陽性轉移性乳癌病 人，且病人先前未針對轉移性疾病接受過 HER2 標靶治療或化學治療。
值得注意的是，PBAC 的藥物使用次委員會（Drug Utilisation Sub Committee, DUSC）預期 pertuzumab 會有很高的使用率，且由於 pertuzumab 大幅延長存活的效益，未來可接受後線治 療的盛行病人群可能更大。
n 廠商建議終止 trastuzumab 由 Herceptin Program 給付，全數轉由 PBS 給付；建議給付適應症為
業腫瘤團體及使用者）共同努力推進這些藥品的給付，以支持目前實證基礎的臨 床實務；PBAC 提議的做法為將 HER2 陽性轉移性乳癌病人在餘生中持續使用的 所有 HER2 標靶治療（包括雙重及接續 HER2 阻斷[dual and sequential HER2 blockage]）設定預算上限（expenditure cap），並在此基礎下評估各項新興 HER2 標靶治療的成本效果，故該次會議延遲作出決議。於 2014 年 11 月 PBAC 會議，
在整體考量 pertuzumab、trastuzumab 及 trastuzumab emtansine 的成本效果與風險 分攤協議（risk share arrangement）後，PBAC 同時建議給付前述三項 HER2 標靶 治療；在此摘述 trastuzumab emtansine 相關考量於後。
1. 給付建議
建議給付 trastuzumab emtansine 用於 HER2 陽性轉移性乳癌病人。
摘要澳洲健保藥品給付（Pharmaceutical Benefits Scheme, PBS）條件於下：
（1） 病人的原發腫瘤病灶或轉移性病灶須有經原位雜交（in situ hybridisation, ISH）證實 HER2 基因放大（gene amplification）的證據。
（2） 病人須在合併 pertuzumab, trastuzumab 治療後發生疾病惡化，或在以 trastuzumab 作為輔助治療期間或完成治療 6 個月內發生疾病惡化。
（3） 病人的體能狀態分數須為 0 分或 1 分。
（4） 限用作單獨治療。
（5） 每位病人一生僅給付一次 trastuzumab emtansine 療程。即在以 trastuzumab emtansine 治療發生疾病惡化後，不再給付 trastuzumab emtansine 治療。
（6） 不應用於 LVEF＜45%及/或有症狀的心衰竭病人。心臟功能應以心臟超音 波或多閘門心室功能攝影（multigated acquisition, MUGA）檢測，在開始 治療前及治療期間每三個月一次。
2. 建議理由
（1） 對於在 trastuzumab 治療後發生疾病惡化的 HER2 陽性乳癌病人，臨床上 持續有需求取得額外的治療選擇，故 PBAC 認同 trastuzumab emtansine 具有臨床地位。
（2） EMILIA 試 驗 結 果 顯 示 trastuzumab emtansine 相 較 於 合 併 lapatinib,
trastutumab 用於 HER2 陽性轉移性乳癌病人，包括（1）先前未針對轉移性疾病接受過 HER2 標靶治療或化學治療，以及（2）先前已針對轉移性疾病接受過 trastuzumab 治療但仍發生疾病 惡化。
Commenwealth 於過去 14 年期間藉由 Herceptin Program 以 PBS 以外的預算給付 trastuzumab 用 於 HER2 陽性轉移性乳癌病人，但 ICER 值相當高（於第一線治療約每 QALY 花費 100,000 澳 幣，於第二線治療約每 QALY 花費 300,000 澳幣），政府的實際花費已遠超過對 Herceptin Program 的預估花費，且 Herceptin Program 的使用規範與實證基礎的臨床實務不完全相符，例 如不支持 trastuzumab 與非 taxane 類化學治療（如 vinorelbine、capecitabine）合併使用；故 PBAC 在決定是否建議給付 trastuzumab 時，有機會終止 Herceptin Program 是一項重要的考量。
capecitabine 具有明確的臨床效益（OS 中位數增加 5.8 個月，PFS 中位數 增加 3.2 個月）。
（3） 廠商宣稱 trastuzumab emtansine 相較於合併 lapatinib, capecitabine 的療效 及安全性較為優越，PBAC 雖可接受，但指出 trastuzumab emtansine 的部 分毒性資料較差；此外，PBAC 亦對於證據資料的可應用性存有疑慮，
基於在臨床實務中，大部分病人會在合併 pertuzumab, trastuzumab, taxane 治療失敗後使用 trastuzumab emtansine，而在 EMILIA 試驗中先前接受過 pertuzumab 治療的病人數太少，故未知 trastuzumab emtansine 用於先前接 受過 pertuzumab 治療病人的療效
o
。（4） PBAC 認為若 trastuzumab emtansine 的藥價可使其 ICER 值介於每 QALY 花費 45,000 至 75,000 澳幣之間，將可能解決上述議題相關的不確定性，
故延遲作出決議。而廠商於會議後提出議價方案（pricing proposal），PBAC 於考量後，決議建議給付 trastuzumab emtansine。
（5） 另外，所有 HER2 標靶藥品的廠商有共同簽訂風險分攤協議（risk share arrangement），同意部分退還超過預算上限的款項（rebate beyond these caps）。
3. 參考品：合併 lapatinib, capecitabine。
4. 臨床證據：
（1） EMILIA 試驗。
（2） PBAC 於 2013 年 7 月公開摘要文件中有論及廠商提交的間接比較資料。
對於廠商宣稱 trastuzumab emtansine 相較於 trastuuzmab 合併化學治療的 療效及安全性較為優越，PBAC 認為此未被良好支持，並認為雖然間接 比較的結果傾向 trastuzumab emtansine，但信賴區間寬廣且包含 null 值。
5. 其他考量
（1） PBAC 認為 trastuzumab emtansine 可能用作第二線或第三線治療。
（2） PBAC 指出合併 lapatinib, capecitabine 可能不是被 trastuzumab emtansine 取代，而是替換為 trastuzumab emtansine 治療失敗後的第三線治療，如此 將導致更多的財務衝擊；另一方面，EMILIA 試驗排除先前接受過合併 lapatinib, capecitabine 治療的病人，未能提供 trastuzumab emtansine 用於 lapatinib 之後的相關療效資料。
（3） 臨床醫師表示在實務中會依臨床治療指引建議，在病人進展到轉移性疾 病階段時，再次進行 HER2 檢測。
o 廠商在 PBAC 會議前曾回應在 EMILIA 試驗中，trastuzumab emtansine 組及合併 lapatinib, capecitabine 組分別有 10.3%及 8.7%受試者先前接受過 pertuzumab 治療，且交互作用測試
（test-for-interaction）分析結果顯示先前接受過與先前未接受過 pertuzumab 治療的病人未有統 計上顯著差異（p= 0.3578, stratified）；但此回應未改變 PBAC 的看法。
6. 使用者意見（consumer comments）
（1） PBAC 收到的使用者意見描述一系列關於 trastuzumab emtansine 治療的效 益，包括生活品質改善、副作用減少及預後改善。
（2） 當自費使用 trastuzumab emtansine 治療時，家屬感受到經濟壓力。
（三） NICE（英國）
於 2019 年 9 月 2 日，於 NICE 之公開網頁，鍵入關鍵字「trastuzumab emtansine」，共查獲 1 份關於 trastuzumab emtansine 用於治療 HER2 陽性轉移性 乳癌的科技評議指引（technology appraisal guidance）[17]，公告日期為 2017 年 7 月，後於 2017 年 11 月因給付協議改變而有更新。
值得注意的是，此份科技評議指引係取代 NICE 前於 2015 年 12 月針對相同 目標給付族群所公告的另一份科技評議指引[18]，當時的評估結論為不建議給付 trastuzumab emtansine，因為即便考量病人可近性方案（Patient Access Scheme, PAS）及生命臨終標準（end-of-life criteria），trastuzumab emtansine 仍不被認為具 有成本效果。
NHS England 自 2014 年 2 月起藉由癌症給付基金（Cancer Drugs Fund, CDF）
的形式提供 trastuzumab emtansine 在其上市許可範圍內給予病人使用，而 NICE 於 2017 年 7 月公告的此份科技評議指引乃為 CDF 再評估（CDF reconsideration）
的結果，廠商提供的資料包括 EMILIA 試驗額外追蹤兩年的數據、PAS 及更新後 的經濟評估模型；綜整摘述於後。
1. 給付建議
建議給付 trastuzumab emtansine 在其上市許可範圍內，單獨用作 HER2 陽 性、先前接受過 trastuzumab 及 taxane 治療（分別或合併治療皆可）、無法切除的 局部晚期或轉移性乳癌成年病人的一項治療選擇；惟須符合下列條件：
（1） 病人先前已針對局部晚期或轉移性疾病接受過治療，或在輔助療法治療 期間或完成治療後 6 個月內出現疾病復發。
（2） 廠商須提供在簡單折扣型病人可近性方案（simple discount Patient Access Scheme, simple discount PAS）中協定的藥價折扣
p
。2. 建議理由
p 廠商原本提出複雜型 PAS（建議由 NHS 支付前 14 個月的 trastuzumab emtansine 治療費用，14 個月後仍接受 trastuzumab emtansine 治療的病人則由廠商支付）；後於 2017 年 10 月同意更改 為簡單折扣型 PAS。
（1） 證據資料顯示 trastuzumab emtansine 為臨床上有效的治療，相對於合併 lapatinib, capecitabine 具有統計上顯著的存活效益。
（2） 雖然 trastuzumab emtansine 與合併 trastuzumab, capecitabine 的相對療效僅 有間接比較證據，但沒有理由認為相對效益不是相當的。
（3） 基於臨床及成本效果分析，並考量 PAS 及生命臨終標準（end-of-life criteria），trastuzumab emtansine 相較於合併 trastuzumab, capecitabine 最可 能的 ICER 落在一般被認為具有成本效果的範圍內。
3. 參考品
q
EMILIA 試驗結果顯示 trastuzumab emtansine 相較於第二線治療選擇「合併 lapatinib, capecitabine」更具臨床療效，故臨床專家預期 trastuzumab emtansine 會 被用作第二線治療。
參考臨床專家及諮詢回應意見，委員會同意重要的參考品為合併 trastuzumab, capecitabine。
4. 臨床證據
（1） 廠商提交 EMILIA 試驗及 TH3RESA 試驗資料；考量臨床專家預期 trastuzumab emtansine 會被用作第二線治療，而兩項試驗中分別有 36%及 0%受試者以 trastuzumab emtansine 作為局部晚期或轉移性疾病的第二線 治療，故委員會認為 EMILIA 試驗為最重要的臨床證據來源。
（2） EMILIA 試驗結果顯示 trastuzumab emtansine 具有良好的安全性資料，相 較於合併 lapatinib, capecitabine，有較少病人因不良事件導致停止治療
（5.9% vs 17%），最常見導致病人停止 trastuzumab emtansine 治療的不良 事件為血小板數量降低（2%）。
（3） 針對與 trastuzumab emtansine 未有直接比較證據的其他參考品，委員會將 廠商利用 EMILIA 試驗及額外 4 項隨機對照試驗進行的 Bayesian 混合治 療比較（Bayesian mixed treatment comparison）結果納入考量，並認為相 較於廠商採用的固定效應模型（ fixed-effect model），證據評估小組
q 英格蘭的臨床實務背景說明：
依 NICE 指引，對於未曾針對轉移性乳癌接受過化學治療且不適用 anthracycline 的病人，第一 線治療選擇為合併 trastuzumab, paclitaxel；在疾病惡化後，則建議停用 trastuzumab，除非疾病 惡化僅在中樞神經系統內，故第二及三線治療選擇為非標靶的化學治療，如 capecitabine 或 vinorelbine。
在臨床實務中，臨床專家表示第一線標準治療為 trastuzumab 合併化學治療，但最近病人可能 會使用合併 pertuzumab, trastuzumab, paclitaxel。第二線治療則各有不同，但大部分病人會使用 trastuzumab 合併化學治療（capecitabine 或 vinorelbine），不會常規使用單一藥品化學治療（如 capecitabine 或 vinorelbine）於歷經第一線治療失敗的病人；而合併 lapatinib, capecitabine 已於 2015 年 1 月自 CDF 中移除，故亦不再被常規使用。
（Evidence Review Group, ERG）採用的隨機效應模型（random-effect model）可更佳地反應試驗間的異質性。
5. 其他考量
（1） 英格蘭病人可能使用合併 pertuzumab, trastuzumab, paclitaxel 作為第一線 治療，而委員會認為目前未知先前接受過 pertuzumab 治療是否會影響後 續以 trastuzumab emtansine 治療的臨床療效，但亦無明確證據顯示情況會 是這樣
r
。（2） Trastuzumab emtansine 用於 HER2 陽性晚期乳癌符合生命臨終標準。
6. 病人團體意見
（1） 病人偏好
即便短暫延長生命，只要可維持生活品質，病人及其家屬通常是高度重視 的；此外，病人特別在意治療相關的副作用。臨床專家解釋 trastuzumab emtansine 是有效且耐受良好的治療，相較於部分其他治療選擇有較少副作用。委員會認 為病人重視有更多治療選擇，而 trastuzumab emtansine 應該會受到病人及其家屬 歡迎。
（2） 病人使用經驗
A. Trastuzumab emtansine 可阻止疾病惡化，相較於使用其他治療有較佳的生活 品質，且副作用很少。Trastuzumab emtansine 消除他們對疾病的害怕，賦予 他們有品質的時間與家人朋友相處；最重要且被高度重視的兩個重點是，
trastuzumab emtansine 讓他們可以自主生活並持續工作，特別是許多病人是負 有照護責任的年輕女性。
B. 在評議過程中，病人團體「Breast Cancer Now」提交一份請願書（在三週內 有 115,000 位病人簽署），極力主張 NICE 與廠商確保病人在英格蘭仍然可以 使用 trastuzumab emtansine。委員會指出其職責為考量此項藥品的臨床及成本 效果，但委員會瞭解由於過去三年間 NHS England 已藉由 CDF 提供 trastuzumab emtansine 治療給病人使用，故「不建議給付」的決策會讓病人和 臨床醫師感覺像是失去一項本來有 NHS 給付的藥品。
（四） 其他實證資料
r EMILIA 試驗中有 9.5%受試者先前接受過 pertuzumab 治療，但委員會認為此比例過低而無法得 知先前接受過 pertuzumab 治療是否會影響 trastuzumab emtansine 的效果。
另外，臨床專家指出 trastuzumab emtansine 證實用於 trastuzumab 之後的療效，而 trastuzumab 與 pertuzumab 具有相似的作用機轉，故不預期 trastuzumab emtansine 用於 trastuzumab 之後或 用於合併 trastuzumab, pertuzumab 之後的效果會有差異。
1. 其他醫療科技評估組織
（1）
SMC（蘇格蘭）於 2019 年 9 月 2 日，於 SMC 之公開網頁，鍵入關鍵字「trastuzumab emtansine」，共查獲 1 份關於 trastuzumab emtansine 用於治療 HER2 陽性轉移性 乳癌的 SMC 意見（SMC advice）[19]，公告日期為 2017 年 4 月；摘述於後。
A. 給付建議
建 議 給 付 trastuzumab emtansine 單 獨 用 於 HER2 陽 性 、 先 前 接 受 過 trastuzumab 及 taxane 治療（分別或合併治療皆可）、無法切除的局部晚期或轉移 性乳癌成年病人；病人應符合後列條件：
（a） 先前已針對局部晚期或轉移性疾病接受過治療，或
（b） 在輔助療法治療期間或完成治療後 6 個月內出現疾病復發。
B. 建議理由
（a） 在 EMILIA 試驗中，相較於合併 lapatinib, capecitabine，trastuzumab emtansine 顯示有顯著的存活效益。
（b） 廠商提出的複雜型病人可近性方案（complex Patient Access Scheme, complex PAS）可改善 trastuzumab emtansine 的成本效果；此項建議的前 提為 PAS 於 NHS Scotland 中持續執行，或公告藥價相當於或低於在 PAS 中的價格。
（c） 此項建議考量病人及臨床醫師參與會議（Patient and Clinician Engagement meeting, PACE meeting）的觀點。
C. 參考品
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Capecitabine（口服）或 vinorelbine（口服或靜脈注射）；SMC 臨床專家認為 病人可能核准外（off-label）合併使用 trastuzumab。
D. 臨床證據
（a） EMILIA 試驗
（b） 因 未 有 trastuzumab emtansine 與 capecitabine 或 合 併 trastuzumab, capecitabine 的比較性資料，廠商另呈現混合治療比較（mixed treatment comparison, MTC）結果
t
。此外，因不可能在 MTC 網絡中納入 vinorelbine，
s 合併 lapatinib, capecitabine 未獲 SMC 建議使用。
t 利用 Bayesian 方法及隨機效應模型（random-effects model）進行分析。
其中 trastuzumab emtansine 的 OS 數值取自 EMILIA 試驗的最終分析結果，且為以 RPSFT (Rank
廠商假設 vinorelbine 的療效與 capecitabine 相似；而 SMC 的臨床專家支 持此項假設。
I. 在基礎分析中共納入 6 項試驗，MTC 分析結果顯示相較於 capecitabine 或合 併 trastuzumab, capecitabine，trastuzumab emtansine 有較佳的 PFS 及 OS 結 果；但此分析結果具有不確定性，因所有比較組合的可信區間（credible intervals）皆包含 1，僅有 trastuzumab emtansine 相較於 capecitabine 的 PFS 結果除外。
II. 在敏感性分析中排除其中 2 項較不可比較的試驗，分析結果亦顯示在數值 上偏好 trastuzumab emtansine。
III. 此 項 MTC 分 析 的 限 制 包 括 未 評 估 異 質 性 （ heterogeneity ）、 未 考 量 trastuzumab emtansine 與參考品的相對安全性，以及未報告 trastuzumab emtansine 為 最 佳 治 療 的 可 能 性 或 排 序 （ probability of being best or rankings）。
E. 其他考量：
（a） Trastuzumab emtansine 的使用需常規監測不良事件，包括血小板數量、肝 臟及心臟功能、神經毒性的表徵/症狀。
（b） 轉移性乳 癌是不 可治 癒的疾病 ， SMC 的 臨床專家 認為先 前接 受過 trastuzumab 及 taxane 治療的 HER2 陽性轉移性乳癌病人有未被滿足的臨 床需求。
F. 此項評估案有召開由病人團體代表
u
及臨床專科醫師組成的 PACE 會議，旨在 NHS Scotland 現有治療下，評估 trastuzumab emtansine 作為生命臨終及罕見 疾病（orphan-equivalent）藥品的附加價值；以下摘要 PACE 團體傳達的重點：（a） 轉移性乳癌是侵襲性的疾病，導致臟器或中樞神經系統轉移及嚴重症 狀；這群病人的前景是非常差的。
（b） Trastuzumab emtansine 為有效的治療，帶來治療上的階段性改變（a step change），包括史無前例的存活及生活品質效益。
（c） Trastuzumab emtansine 已為許多其他國家的標準治療，而在蘇格蘭的治療 是落後的，此不平等對病人及其家人/照護者帶來負面的心理影響。
（d） Trastuzumab emtansine 改善的耐受性可能允許病人擁有極佳的生活品質 及正常運作的機會，這與對於轉移性乳癌的生活期望形成鮮明對比。
（e） 與 trastuzumab emtansine 相關的臨床經驗證實病人可能可以返回職場、照
Preserving Structural Failure Time)方法校正轉換治療後的數值。
u SMC 另有收到由兩個註冊慈善機構「Breast Cancer Care」及「Breast Cancer Now」聯合提交的 病人團體資料；而其病人代表皆有參加 PACE 會議，故其提交資料的重點已涵括在整個 PACE 聲明中。
另外，這兩個註冊慈善機構於過去兩年內分別有＜5%及 0.62%資助來自製藥公司，其中皆有 包括 Roche Products Ltd.。
