r EMILIA 試驗中有 9.5%受試者先前接受過 pertuzumab 治療，但委員會認為此比例過低而無法得 知先前接受過 pertuzumab 治療是否會影響 trastuzumab emtansine 的效果。
另外，臨床專家指出 trastuzumab emtansine 證實用於 trastuzumab 之後的療效，而 trastuzumab 與 pertuzumab 具有相似的作用機轉，故不預期 trastuzumab emtansine 用於 trastuzumab 之後或 用於合併 trastuzumab, pertuzumab 之後的效果會有差異。
1. 其他醫療科技評估組織
（1）
SMC（蘇格蘭）於 2019 年 9 月 2 日，於 SMC 之公開網頁，鍵入關鍵字「trastuzumab emtansine」，共查獲 1 份關於 trastuzumab emtansine 用於治療 HER2 陽性轉移性 乳癌的 SMC 意見（SMC advice）[19]，公告日期為 2017 年 4 月；摘述於後。
A. 給付建議
建 議 給 付 trastuzumab emtansine 單 獨 用 於 HER2 陽 性 、 先 前 接 受 過 trastuzumab 及 taxane 治療（分別或合併治療皆可）、無法切除的局部晚期或轉移 性乳癌成年病人；病人應符合後列條件：
（a） 先前已針對局部晚期或轉移性疾病接受過治療，或
（b） 在輔助療法治療期間或完成治療後 6 個月內出現疾病復發。
B. 建議理由
（a） 在 EMILIA 試驗中，相較於合併 lapatinib, capecitabine，trastuzumab emtansine 顯示有顯著的存活效益。
（b） 廠商提出的複雜型病人可近性方案（complex Patient Access Scheme, complex PAS）可改善 trastuzumab emtansine 的成本效果；此項建議的前 提為 PAS 於 NHS Scotland 中持續執行，或公告藥價相當於或低於在 PAS 中的價格。
（c） 此項建議考量病人及臨床醫師參與會議（Patient and Clinician Engagement meeting, PACE meeting）的觀點。
C. 參考品
s
Capecitabine（口服）或 vinorelbine（口服或靜脈注射）；SMC 臨床專家認為 病人可能核准外（off-label）合併使用 trastuzumab。
D. 臨床證據
（a） EMILIA 試驗
（b） 因 未 有 trastuzumab emtansine 與 capecitabine 或 合 併 trastuzumab, capecitabine 的比較性資料，廠商另呈現混合治療比較（mixed treatment comparison, MTC）結果
t
。此外，因不可能在 MTC 網絡中納入 vinorelbine，
s 合併 lapatinib, capecitabine 未獲 SMC 建議使用。
t 利用 Bayesian 方法及隨機效應模型（random-effects model）進行分析。
其中 trastuzumab emtansine 的 OS 數值取自 EMILIA 試驗的最終分析結果，且為以 RPSFT (Rank
廠商假設 vinorelbine 的療效與 capecitabine 相似；而 SMC 的臨床專家支 持此項假設。
I. 在基礎分析中共納入 6 項試驗，MTC 分析結果顯示相較於 capecitabine 或合 併 trastuzumab, capecitabine，trastuzumab emtansine 有較佳的 PFS 及 OS 結 果；但此分析結果具有不確定性，因所有比較組合的可信區間（credible intervals）皆包含 1，僅有 trastuzumab emtansine 相較於 capecitabine 的 PFS 結果除外。
II. 在敏感性分析中排除其中 2 項較不可比較的試驗，分析結果亦顯示在數值 上偏好 trastuzumab emtansine。
III. 此 項 MTC 分 析 的 限 制 包 括 未 評 估 異 質 性 （ heterogeneity ）、 未 考 量 trastuzumab emtansine 與參考品的相對安全性，以及未報告 trastuzumab emtansine 為 最 佳 治 療 的 可 能 性 或 排 序 （ probability of being best or rankings）。
E. 其他考量：
（a） Trastuzumab emtansine 的使用需常規監測不良事件，包括血小板數量、肝 臟及心臟功能、神經毒性的表徵/症狀。
（b） 轉移性乳 癌是不 可治 癒的疾病 ， SMC 的 臨床專家 認為先 前接 受過 trastuzumab 及 taxane 治療的 HER2 陽性轉移性乳癌病人有未被滿足的臨 床需求。
F. 此項評估案有召開由病人團體代表
u
及臨床專科醫師組成的 PACE 會議，旨在 NHS Scotland 現有治療下，評估 trastuzumab emtansine 作為生命臨終及罕見 疾病（orphan-equivalent）藥品的附加價值；以下摘要 PACE 團體傳達的重點：（a） 轉移性乳癌是侵襲性的疾病，導致臟器或中樞神經系統轉移及嚴重症 狀；這群病人的前景是非常差的。
（b） Trastuzumab emtansine 為有效的治療，帶來治療上的階段性改變（a step change），包括史無前例的存活及生活品質效益。
（c） Trastuzumab emtansine 已為許多其他國家的標準治療，而在蘇格蘭的治療 是落後的，此不平等對病人及其家人/照護者帶來負面的心理影響。
（d） Trastuzumab emtansine 改善的耐受性可能允許病人擁有極佳的生活品質 及正常運作的機會，這與對於轉移性乳癌的生活期望形成鮮明對比。
（e） 與 trastuzumab emtansine 相關的臨床經驗證實病人可能可以返回職場、照
Preserving Structural Failure Time)方法校正轉換治療後的數值。
u SMC 另有收到由兩個註冊慈善機構「Breast Cancer Care」及「Breast Cancer Now」聯合提交的 病人團體資料；而其病人代表皆有參加 PACE 會議，故其提交資料的重點已涵括在整個 PACE 聲明中。
另外，這兩個註冊慈善機構於過去兩年內分別有＜5%及 0.62%資助來自製藥公司，其中皆有 包括 Roche Products Ltd.。
顧小孩、投入社交活動並維持良好關係；此對於病人的照護者及家人亦 有正面影響。
（f） PACE 團體非常強烈支持 trastuzumab emtansine 可在 NHS Scotland 中取 得。
2. 電子資料庫相關文獻
（1） 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：HER2 陽性且先前接受過 trastuzumab 及一種 taxane 治療的轉移性乳癌成年病人，病人 先前應已接受過轉移性癌症治療，或在輔助療法 治療期間或完成治療後 6 個月內癌症復發 排除條件：不設限Intervention
單獨使用 trastuzumab emtansineComparator
已於我國取得上市許可的藥品治療Outcome
療效結果（如 OS、PFS、ORR）、病人通報結果（patient-reported outcome）、安全性結果
Study design
系統性文獻回顧（systematic review）、統合分析（ meta-analysis ）、 隨 機 對 照 試 驗 （ randomized controlled trial）
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2019 年 9 月 11 日，以（trastuzumab emtansine）
v
及（breast）做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄四。
（2） 搜尋結果
【在 Cochrane Library 網頁的搜尋結果】
在鍵入上述關鍵字並限縮資料類型後，分別查獲 2 筆 Cochrane review 資料 及 204 筆試驗資料。經過逐筆標題與摘要閱讀後，本報告共納入 15 筆試驗資料；
v Trastuzumab emtansine 關 鍵 字 另 包 含 下 列 同 義 字 ： ado-trastuzumab emtansine 、 Kadcyla 、 trastuzumab dm1、t dm 1、t dm1、tmab mcc dm1。
進一步扣除 1 筆重複資料及 2 筆研討會摘要
w
後，共剩餘 12 筆試驗資料（源自 EMILIA 試驗、TH3RESA 試驗及 BO29919 試驗）。【在 PubMed 網頁的搜尋結果】
在鍵入上述關鍵字並進一步限縮研究設計後，分別查獲 12 筆系統性文獻回 顧暨統合分析資料及 75 筆隨機對照試驗資料。經過逐筆標題與摘要閱讀後，本 報告共納入 7 筆隨機對照試驗資料（源自 EMILIA 試驗與 TH3RESA 試驗）；皆 與 Cochrane Library 篩選結果相同。
【在 Embase 網頁的搜尋結果】
在鍵入上述關鍵字並進一步限縮研究設計後，分別查獲 60 筆系統性文獻回 顧暨統合分析資料及 73 筆隨機對照試驗資料。經過逐筆標題與摘要閱讀後，本 報告共納入 2 筆系統性文獻回顧暨統合分析資料及 6 筆隨機對照試驗資料（源自 EMILIA 試驗與 TH3RESA 試驗）；皆與 Cochrane Library 及/或 PubMed 篩選結果 相同。
總結電子資料庫相關文獻的搜尋結果，本報告共納入 2 筆系統性文獻回顧 暨統合分析資料[20, 21]，以及 3 項隨機對照試驗－「EMILIA 試驗」（6 筆資料 [22-27]）、「TH3RESA 試驗」（5 筆資料[28-32]）及「BO29919 試驗」（1 筆資料 [33]）。
在系統性文獻回顧暨統合分析資料部分，2 筆資料皆為以「研討會摘要」
形式發表的間接治療比較（indirect treatment comparison）或混合治療比較
（mixed treatment comparison）研究，主旨皆為比較本案藥品 trastuzumab emtansine 與其他 HER2 陽性晚期乳癌治療藥品之臨床療效，第一作者皆為瑞士 F. Hoffmann-La Roche Ltd 公司人員。
在隨機對照試驗部分，3 項試驗皆為第 III 期、開放式作業（open-label）、
隨機分派、活性藥品對照試驗。EMILIA 試驗及 BO29919 試驗的受試族群條件 相似，皆為先前接受過 trastuzumab 和一種 taxane 藥品治療的 HER2 陽性晚期 乳癌病人；主要差異處在於 BO29919 試驗是在中國執行，受試者以中國人為 主。TH3RESA 試驗的受試族群則為在至少兩次 HER2 標靶治療（須包括 trastuzumab 及 lapatinib）中發生疾病惡化的 HER2 陽性晚期乳癌病人。
EMILIA 試驗及 TH3RESA 試驗皆已發表 OS 最終分析結果；而 BO29919
w 此 2 筆研討會摘要皆為 TH3RESA 試驗相關，分別報告主要分析結果及探討生物標記物與療效 的相關性，其發表內容後續皆已另發表於期刊文獻中，故予以排除。
試驗則僅有《ClinicalTirals.gov》網站之登錄資料，尚無公開結果，故本報告後 續將不針對 BO29919 試驗進行討論。
依本案藥品之許可證適應症內容來看，EMILIA 試驗及 TH3RESA 試驗皆 為相關療效證據資料；而考量建議者所訴求的健保給付適應症內容為「不包含 第三線之後的治療」，在 EMILIA 試驗中，以試驗藥品作為第一線治療、第二 線治療及第三線以後治療的受試者比例分別為 12%、36%及 52%；TH3RESA 試驗的受試者則大多先前接受過多次全身性治療（不計入單一藥品賀爾蒙治療 的全身性治療次數中位數為 4 次），且受試者先前皆接受過 trastuzumab 及 lapatinib 治療；因此，本報告將主要摘要說明 EMILIA 試驗結果，另將 TH3RESA 試驗結果彙整於附錄五，以供參考。
【系統性文獻回顧暨統合分析】
第一篇於 2013 年發表的研討會摘要[20]，納入於 1998 年 1 月至 2012 年 12 月間發表的對照試驗，研究藥品須為 HER2 陽性晚期乳癌治療藥品，病人須先前 在輔助治療或轉移性乳癌階段中接受過 trastuzumab 和 taxane，並在最近一次針 對局部晚期或轉移性乳癌的治療後發生疾病惡化，或在針對早期疾病的治療後 6 個月內發生疾病惡化。結果共有 7 項隨機分派試驗及 2 項非隨機分派試驗符合納 入條件，但僅將具有共同參考品（common reference）的其中 5 項試驗納入間接 治療比較（indirect treatment comparison）分析。
第二篇於 2017 年發表的研討會摘要[21]，納入於 1998 年 1 月至 2016 年 6 月間發表的對照試驗，研究藥品須為 HER2 陽性晚期乳癌治療藥品，病人須在轉 移性乳癌階段接受 trastuzumab 和 taxane 治療後發生疾病惡化，或在輔助治療後 6 個月內快速復發。結果共有 6 項隨機分派試驗符合納入條件並納入混合治療比 較（mixed treatment comparison），採用固定效應模式（fixed-effect model）分析。
兩篇研究的分析結果彙整於下；惟在解讀結果時須留意，兩篇研究所發表的 資訊皆非常有限，未知其納入的試驗為何，且第一作者皆為瑞士 F. Hoffmann-La Roche Ltd 公司人員。
第一篇研討會摘要的研究結果
比較藥品 PFS OS
合併 trastuzumab, capecitabine
* 0.53 (0.32 to 0.86) p= 0.01
0.56 (0.35 to 0.91) p= 0.01
單獨使用 capecitabine