控糖、保心和護腎：
第 2 型糖尿病患者高血糖治療趨勢
陳玟潔 陳榮福
高雄長庚紀念醫院 內科部內分泌暨新陳代謝科 長庚大學醫學院
摘 要
全球糖尿病人口逐年增加 ，隨著許多新型降血糖藥物及其心血管事件試驗陸續發表 ，國 際各大第 2型糖尿病治療指引在近幾年有大幅的更動：metformin第一線使用地位受到挑戰，
而其他有心血管或腎臟保護實證的藥物逐漸受到矚目 。這些藥物除了被點名優先使用 ，更在 部分指引中進一步被列為第一線藥物 。除了強調生活習慣調整和減重的重要性 ，藥物變革讓 更早期的雙重藥物使用和更嚴格的血糖控制目標重新變得可行 。如何兼顧良好的血糖控制 、 減少甚至預防併發症 ，同時保有可接受的副作用和體制可負擔之醫療費用 ，成為臨床醫師持 續的挑戰 。
關鍵詞：糖尿病 (Diabetes)
心血管事件試驗 (Cardiovascular outcome trial)
動脈硬化心血管疾病 (Atherosclerotic cardiovascular disease) 慢性腎病變 (Chronic kidney disease)
前 言
世界糖尿病聯盟 (IDF) 估計 2019 年全球糖 尿病人口已逾 4.63 億，到 2045 年更可能增加至 7 億以上 1 。從 2000 到 2014 年，臺灣糖尿病人 數大幅成長了 2.6 倍，65 歲以上的第 2 型糖尿 病患者更佔總罹病人口一半以上 2 。根據中華民 國糖尿病衛教學會和中華民國糖尿病學會、國 家衛生研究院聯袂出版的台灣糖尿病年鑑，隨 著醫療照護進步、三高控制達標率增加及新藥 相繼問世，臺灣第 2 型糖尿病患存活率逐漸提 高，患者因糖尿病死亡的比例也逐年下降 3 。即
使如此，糖尿病仍蟬聯國人第 5 位死因，每年 也有近 16 萬人被新診斷為第 2 型糖尿病 3 。隨 著國際治療指引遞嬗，臨床醫師如何在體制下 兼顧照護支出及品質、促進三高達標、「減少」
進而「預防」併發症，成為持續的挑戰。本文 回顧近年來國內外指引，探討降血糖藥物的選 擇和器官保護的重要性。
Metformin 的一線地位
早自 1998 年 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 34 發表了以隨機對照方式，比較不同 降血糖藥物對新診斷第 2 型糖尿病且肥胖的患
聯絡人：陳榮福 通訊處：833 高雄市鳥松區大埤路 123 號 高雄長庚紀念醫院內分泌暨新陳代謝科
者死亡率影響。其中發現和保守治療 ( 僅飲食 控制 ) 相比，使用二甲雙胍類藥物 (metformin) 的組別可降低糖尿病相關死亡率 42% 及總死亡 率 風 險 36%，亦減少 39% 心肌梗塞和 41% 腦 中風機率 4 。之後十年的追蹤也證實了遺產效應 (legacy effect) 的存在：和使用 sulfonylurea (SU) 或胰島素相比，使用 metformin 一組依舊保留 了降低心血管 33% 風險的效益 5 。在急性冠心 症後， metformin 也被證明對存活率有幫助 6-8 。 根據以臺灣急性冠心症糖尿病登錄資料追蹤 兩年之分析，使用 metformin 有助增加存活率 (adjusted hazard ratio，aHR 0.30) 7 。截至 2019 年 末也有 26 個 metformin 相關的心血管臨床試驗 進行中 (Clinicaltrial.gov)。由於成本較低、相對 副作用少和上述對心血管的益處，metformin 多 年來穩居第一線用藥的地位，但在腎功能不全 者應避免使用或必須做劑量調整，此外亦不建 議使用於 80 歲以上初診斷的糖尿病患者。
從 UKPDS 到 重 大 心 臟 血 管 事 件 (MACE)
根據臺灣糖尿病年鑑，近年第 2 型糖尿病 患 併 發 心 血 管 疾 病 之 盛 行 率 下 降， 腦 中 風 持 平於 7.71%，但罹患心衰竭或周邊血管疾病者 增加 3 。小血管方面併發腎疾病個案數同樣遞 增，在 2014 年上升至 17.92%，接受透析或腎 移植者人數亦逐年上升 3 。 2007 年伊始，由於 針對 Rosiglitazone 所做的整合分析顯示其會顯 著增加心肌梗塞及心因性死亡風險 9 ，使該藥 在美國適應症受限，在歐洲更是被下架。也正 由此濫觴，降血糖藥物的安全性更加被重視。
美國食品藥物管理局及歐洲藥品管理局相繼在 2008、2012 年頒布要求：新的降血糖藥物皆須 通過整合分析和心血管事件試驗 (cardiovascular outcome trial，CVOT)，以確保不會增加預期外 的心血管風險。 FDA 要求研究至少要包含心血 管死亡、心肌梗塞、缺血性腦中風等三者，合 稱為 3 個主要預後 (3P-MACE)。
2018 ADA/EASD 糖尿病治療共識
2018 美國糖尿病學會 (ADA) 與歐洲糖尿病
研究學會 (EASD) 根據實證醫學大幅增修了指 引，開啟依特定共病族群、藥價或體重考量，
建議不同藥物優先順序的思考模式。該指引並 未明確訂定目標糖化血色素 (glycohemoglobin) 的 數 值， 而 是 建 議 個 別 化 的 目 標。 口 服 藥 中 metformin 為第一線，有動脈硬化心血管疾病 (atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD) 的患者第二線建議有實證心血管益處的昇糖素 類 似 胜 肽 受 體 激 動 劑 (glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP1-RA) 或 是 鈉 依 賴 型 葡 萄 糖 共 同 運 輸 蛋 白 抑 制 劑 (Sodium-dependent glucose cotransporters-2 inhibitor，SGLT2i)。在 腎功能允許時可使用 SGLT2i，若腎功能不佳則 考慮 GLP1-RA。若已用兩種藥仍需強化治療或 無法忍受藥物副作用，可考慮更換為其他具心 血管益處的 GLP1-RA 或 SGLT2i，亦可在病患 未 使 用 GLP1-RA 的 前 提 下 使 用 DPP4 抑 制 劑 (dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，DPP4i) 或其他 口服藥。換言之，該版共識特別強調 GLP1-RA 和 SGLT2i 在 有 心 血 管 疾 病 者 優 先 治 療 的 角 色 10 。
除了藥物治療外，以病人為中心的決策環
（ patient-centered decision cycle）不可或缺，病 患的自我管理衛教與支持 (diabetes self- manage- ment education and support, DSMES) 更是治療的 關鍵。 DSMES 並非僅於初診斷時執行，而是每 年度、有併發症或生活重大改變產生時皆須重 新執行評估。
2019 ADA 糖尿病標準照護指引
同 年 年 底 ADA 發表了標準照護指引 11 。 但與上一版不同，此版承襲 2018 ADA/EASD 共 識， 建 議 優 先 考 慮 ASCVD 和 慢 性 腎 臟 病 (chronic kidney disease，CKD) 等 共 病， 作 為 選 擇 第 二 種 藥 物 的 依 據。 較 為 特 別 的 是 明 確 列出相關藥名並做出優先推薦：有 ASCVD 的 患 者 二 線 用 藥 優 先 考 慮 SGLT2i(empagliflozin
> canagliflozin) 12,13 及 GLP1-RA (liraglutide >
semaglutide > exenatide) 14-16 。有心衰竭或是慢
性腎臟病 (CKD) 者，在 Metformin 後優先考慮
SGLT2i；若腎功能不佳，則優先考慮 GLP1-RA
( 臺 灣 自 2019 年 8 月 起，SGLT2i 放 寬 建 議 在 eGFR 大於 45 ml/min/1.73m 2 以上之患者皆可使 用 )。若患者無上述共病，則從低血糖風險、體 重及藥物成本三方面來決定用藥。而 albiglutide 和 dapagliflozin 兩者的 CVOT 發表時較接近指 引發布時間，並未被列入此次指引。月餘後在 芝 加 哥 舉 行 之 AHA 年 會 上，dapagliflozin 的 CVOT- DECLARE-TIMI 58 發布：其收案對象為 心血管疾病比例較低 (40.6%) 且相對腎功能較佳 (Creatinine clearance ≥ 60 mL/min) 者，研究證實 和安慰劑比較， dapagliflozin 有助於減少心衰竭 風險和心衰竭住院；MACE 雖有降低，但未達 顯著統計意義 17 。
中華民國糖尿病學會 (DAROC) 亦依此在 2019 年修訂了臨床照護指引：在糖化血色素
≥ 8.5% 時，建議以包含 metformin 在內的兩種 血糖藥作為起始治療。同時在藥物特性處加註 SGLT2i 及 GLP1-RA 具心血管實證。當這類患 者需要第二種降血糖藥時，可優先考慮這兩類 與 Metformin 共同使用，但尚無直接建議所有病 患優先使用的第二種藥物類別 ( 圖一 ) 18 。
在 系 統 性 文 獻 回 顧 中 19 ， 三 個 SGLT2i 皆 可 降 低 MACE (Empagliflozin/ Canagliflozin / Dapagliflozin：14/14/7%，依發表時間排序 ) 和 心衰竭住院機率 (Empagliflozin/ Canagliflozin / Dapagliflozin：35/33/27%)。其中 EMPA-REG 的 研究對象幾乎皆為有心血管病史者，使用 empa- gliflozin 可降低 38% 心血管死亡和 32% 全因死 亡率 12 。CANVAS 試驗中有六成以上有心血管 病史，藥物效果主要體現於減少 MACE 和因心 衰 竭 住 院 13 。 2019 年刊登於 Lancet 的統合分 析總結： SGLT2i 在無論有無 ASCVD 的患者，
皆可減少 23% 心血管死亡或心衰竭住院之風險 (95% CI 0.71-0.84, p<0.0001)， 以 及 45% 的 腎 功能惡化 (95% CI 0.48-0.64, p<0.0001)。另外還 可降低 11% 重大心血管事件 (95% CI 0.83-0.96, p=0.0014)，但此項益處主要體現在有 ASCVD 的病患 20 。同年另一篇統合分析亦得出類似結 果：SGLT2i 可保護腎臟、減少相關死亡以及急 性腎損傷風險，且在 eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m 2 以上的腎病變各階段都有效果 21 。臨床醫師在 使用時或可根據不同研究不同的收案條件，依
A1c<8.5% A1c≥8.5%
Metformin
aMetformin +其他藥物
a第二線藥物
選擇
bSU AGI TZD DPP4i SGLT2i GLP1-
RA 基礎胰 島素
低血糖風險 中 低 低 低 低 低 高
體重 增加 稍下降 增加 無影響 下降 下降 增加
心血管實證 缺 中立 有 中立 有 部分有 中立
仍未達標再加上第三種藥物
c未達標
圖一: 第 2 型糖尿病患降血糖藥物建議 (Simplified version, adapted 2018 糖尿病臨床照護指引，2019 年 3 月修訂，
DAROC18)。
a 若合併高血糖症狀，建議先以胰島素治療。
b 此處僅列出低血糖和體重、心血管相關實證等三項。
c SU 和 Glinide 不建議合併，DPP4i 和 GLP1-RA 不建議合併使用；若仍未達控制目標，建議照會專科或強化注射 型藥物治療。
較貼合個別病人的情況擇一使用；關於 3 個藥 物的直接比較 (head-to-head)，仍須大規模、統 一收案條件的前驅性研究才能解答。
在 和 腸 泌 素 (incretin) 相關的藥物中，隨 著 CARMELINA (linagliptin 與安慰劑相比 ) 和 CAROLINA (linagliptin 與 glimepiride 相比 ) 2 個 對象為已知或有高風險 ASCVD 糖尿病患者的 CVOT 在 2019 ADA 年會上發布 22,23 ，DPP4i 類 正式定性為 CV neutral ，不會特別增加心血管事 件風險。 lixisenatide 和長效 exenatide 屬於較早 期 奠 基 於 exendin 的 GLP1-RA，兩者皆為 CV neutral；由昇糖素類似胜肽 -1(GLP-1) 衍生之 GLP1-RA (liraglutide、semaglutide、albiglutide) 已被證實可下降 3-P MACE：semaglutide 可減 少缺血性腦中風，albiglutide 則可減少心肌梗 塞。在九千多位心血管風險高的糖尿病患使用 Iiraglutide 追 蹤 3.8 年 後， 相 較 於 安 慰 劑 組，
3-P MACE 下 降 了 13% (95% CI 0.78 to 0.97, p=0.01)，全因死亡率也較低 15,24 。
2019 AACE/ACE 第 2 型糖尿病處置 流程
2019 年初，美國臨床內分泌協會 (AACE/
ACE) 發表了第 2 型糖尿病處置流程，其中提到 持續性的生活方式調整和盡量減少低血糖風險 對所有糖尿病患者都至關重要，也需要整個團 隊的參與。肥胖被視為一種慢性疾病 (adiposity- based chronic disease)，所有超重或肥胖的糖尿 病 前 期 和 T2DM 患 者 均 建 議 積 極 減 重 25 。 除 了 生 活 方 式 調 整 和 運 動 處 方 的 介 入， 必 要 時 考慮相關減重藥物使用。降血糖藥中 SGLT2i 和 GLP1RAs 皆有減重效果 26,27 ， 但 目 前 只 有 liraglutide 3mg 獲美國 FDA 核准適應症用於減 重。另外 Metformin 28,29 和 α- 葡萄糖苷酶抑制 劑 (acarbose) 30 也可輕微降低體重。糖化血色素 目標仍較為嚴格：在安全且病人可承受的前提 下，維持在小於 6.5% 是最理想的，但仍需依病 人情況個別化訂定之。
Metformin 在 無 禁 忌 症 下， 仍 是 第 一 線 藥 物， 再 依 患 者 起 始 糖 化 血 色 素 分 為 小 於 7.5%、7.5-9%、大於 9% 三組：糖化血色素在
7.5% 以上，建議一開始就使用兩種藥物 (dual therapy)，並將第二種藥物做優先度排序，以 有 CV 實證並能有效控制體重的 GLP1-RA 為最 優 先、 SGLT2i 次之，再來才是 DPP4i 及 Thia- zolidinedione (TZD)，且後者需注意水腫、心衰 竭等風險。若未達標需要第三種藥物時 (triple therapy)，也以其他尚未使用到的 GLP1-RA 或 SGLT2i 為優先。
2019 ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前 期與心血管疾病治療指引
2020 年初歐洲心臟學會 (ESC) 與 EASD 共 同發表的 2019 糖尿病、糖尿病前期與心血管疾 病治療指引 31 ，做出重大改變，將 GLP1-RA 和 SGLT2i 的位置更提前：新診斷的第 2 型糖尿病 患者如果有 ASCVD 或高 / 極高的心血管疾病 風險，建議直接以有心血管實證的 SGLT2i 或 GLP-1 RA 為首選，並特別列出 empagliflozin 和 liraglutide 可減少這些高危病人的死亡率。沒有 ASCVD 或僅具中等心血管風險者，才第一線使 用 metformin。同時根據 2019 年 ESC 心血管疾 病指引 32 修正，訂出更細緻的糖尿病患 CVD 風 險的分類。
一、極高風險 (very high)：糖尿病合併 ( 一 ) 心 血 管 疾 病 或 ( 二 ) 目標器官損傷 ( 蛋白尿、
eGFR <30 mL/min/1.73 m 2 、左心室肥大或視網 膜病變等 ) 或 ( 三 ) 有以下 3 個以上主要危險因 子：年齡、高血壓、血脂異常、抽菸或肥胖或 ( 四 ) 超過 20 年病史之早發第 1 型糖尿病。
二、 高 風 險 (high)： 糖 尿 病 病 史 10 年 以 上，且無目標器官損傷或其他風險因子。
三、中等風險 (moderate)：年輕的病人 ( 小 於 35 歲之第 1 型、或小於 50 歲之第 2 型糖尿 病患 )，病史 10 年內且無其他危險因子。
有些口服血糖藥可能對非糖尿病 / 糖尿病前 期的患者之心衰竭有所助益。 MET-REMODEL trial 以有胰島素抗性或糖尿病前期的冠心症 (coronary artery disease，CAD) 患 者 為 對 象，
比 較 metformin 2000mg/d 和 安 慰 劑 的 效 果。
核磁共振掃描發現 metformin 組的左心室質量
指 數 (left ventricular mass index，LVMI) 顯 著
減 少， 另 可 減 少 體 重 和 血 壓 33 。 SGLT2i 對糖 尿 病 合 併 心 衰 竭 患 者 的 保 護 效 果， 在 非 糖 尿 病患者身上似乎也有所體現。在 2019 ESC 年 會 發 表 的 DAPA-HF，以左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction，LVEF) <40% 者為 對象 ( 僅有 45% 收案患者有糖尿病 )，主要終 點 設 定 為 首 次 出 現 心 衰 竭 惡 化 和 CV 死亡的 綜 合 (composite)， 比 較 Dapagliflozin 和 安 慰 劑 的 影 響。 四 千 多 位 受 試 者 中 有 9 成以上已 使 用 標 準 用 藥 如 腎 素 - 血管收縮素系統抑制 劑 (angiotensin- converting enzyme inhibitors，
ACEI 及 angiotensin receptor blockers，ARB) 和 乙 型 阻 斷 劑 (Beta-blocker) 等，有 11% 更已經 有使用 Sacubitril/ Valsartan (Entresto)。追蹤 2 年 後， 發 現 Dapagliflozon 組顯著減少 26% 的主 要 終 點 事 件、 30% 心衰竭惡化及 18% 心血管 死亡事件，且上述效果在無糖尿病的族群並無 差別 34 。從生存曲線來看，試驗開始後約 1 個 月兩組差異就已出現並一直維持到試驗結束，
暗示 SGLT2i 藥物可能除了減少高血糖對心臟 的負面影響 35 ，亦有獨立於其他心衰藥物的機 轉。可能的假說包括促進生酮、增加尿鈉排出 或血比容增加等，但目前皆未在 DAPA-HF 或 目前其他研究中被證實 34,36-39 。儘管血比容增 加可能對冠心病症患者有利，在 DAPA-HF 中 使用 dapagliflozin 對有 / 無缺血性心肌病的患 者的益處，並無顯著差異。正在進行中的雙盲 隨 機 試 驗 EMPEROR-Preserved 和 EMPEROR- Reduced，或許能提供更多線索。兩者將分別比 較在心衰竭程度不同的族群，使用 empagliflozin 和 安 慰 劑 各 3 個月，並追蹤 38 個月後，心衰 竭 住 院 和 心 血 管 死 亡 風 險 的 差 異。 屆 時 或 可 對 該 類 藥 物 對 病 人 預 後、 運 動 能 力 和 自 覺 症 狀改善程度有更多了解 40 。兩項試驗皆預計於 2020 年結束 (ClinicalTrials.gov: NCT03057951、
NCT03057977)。有些口服血糖藥則是在心衰竭 患者須謹慎使用： DPP4i 類由於 saxagliptin 和 alogliptin 有較高的心衰竭住院風險 24,41,42 ，目前 FDA 將整個 DPP4i 類皆加註可能造成心衰竭住 院風險增加 43 。
2019 ADA/EASD 糖尿病標準照顧指 引
相 隔 一 年， ADA/EASD 於 2020 年 2 月 的 修訂中更加重視器官的保護，並將其提到糖化 血色素之前，成為首要考慮目標。另外新增了 高風險 ASCVD 族群，定義為 55 歲以上合併左 心室肥大、大血管狹窄 >50%。該族群和已有 ASCVD 者列在同級，在第一線 metformin 後如 未達標時，建議加上有心血管實證的 GLP1-RA 或 SGLT2i。同時明確定義了心衰竭為低收縮分 率心衰竭 (heart failure with reduced ejection frac- tion)，即 LVEF<45%；慢性腎臟病定義為 eGFR 30-60 ml/min/1.73m 2 或有蛋白尿者。上述二類患 者建議二線藥物首選給予 SGLT2i ( 圖二 ) 44 。
近 年 來 共 識 的 演 進 愈 加 嚴 謹， 並 強 調 保 護 重 要 器 官 的 趨 勢。 然 自 2019 ESC/EASD 指 引 以 降， 直 接 以 SGLT2i 或 GLP1-RA 為 第 一 線 的 藥 物 建 議， 尚 未 被 嚴 謹 實 證 醫 學 充 分 證 明；一則無論美國或臺灣 FDA 目前皆未通過
「僅有高風險」族群使用 SGLT2i 的適應症，
二來較高的醫藥成本對健康保險體系的衝擊及 藥物副作用 20,45,46 ，也須納入考慮。從實證醫 學角度而言，正在進行中的第四期真實臨床實 況 (real-world) 隨機試驗 SMARTEST，或可解 答誰能最後榮登第一線口服藥物的王座。該試 驗欲比較使用 metformin (1000-3000 毫克 / 天 ) 和 dapagliflozin 兩組，追蹤兩年後各項治療終 點 ( 除 MACE 外，也包含心衰竭、腎病變、視 網膜病變和足部潰瘍等 ) 的差異 (ClinicalTrials.
gov: NCT03982381)。
直 接 以 心 衰 竭 或 慢 性 腎 臟 病 為 研 究 主 要 指 標 (primary outcome) 的 近 期 研 究， 包 括 CREDENCE 和 DAPA-HF。CREDENCE 收 案 慢性腎臟病 (eGFR 30-90，平均 56 mL/min/1.73 m 2 ) 合併蛋白尿的糖尿病患，在已服用最大耐 受 劑 量 的 ACEI 或 ARB 下，發現 canagliflozin 組和安慰劑組比較，可下降 34% 腎臟病相關指 標 ( 包括末期腎病變、肌酸酐上升兩倍以上，
腎臟相關死亡等 )。其他指標和前作 CANVAS
結果相似，可減少 3P-MACE (20%) 和心衰竭住
院 (39%) 47 。因有明顯益處，實驗也提早結束；
這是糖尿病腎臟疾病治療上的一大進展。對於 CKD 第三期以前的患者這樣的腎臟保護作用一 樣存在，甚至可能更為明顯。值得一提的是與 CANVAS 相反，CREDENCE 結果並未發現增加 下肢截肢或骨折的風險；故現有證據表明，對 於糖尿病腎病變 (diabetic kidney disease, DKD) 患者在腎功能許可的情形下， SGLT2i 的安全 性是可以信任的 48 。目前也有臨床前研究發表 canagliflozin 與急性肢體缺血後下肢再灌流的 改善有關 49 。當然無論使用何種藥物治療糖尿 病，所有患者都需注意末梢肢體情況並作規律 追蹤。
另一個討論重點在於糖化血色素的控制目 標 和 第 二 種 藥 物 介 入 的 時 機。ACCORD 研究 中，收錄對象為罹病時間較長、平均基礎糖化 血色素 8.0% 的 60 歲以上患者。嚴格的血糖控 制 ( 目標糖化血色素 <6%) 能顯著降低小血管相 關病變惡化，但在強化治療後糖化血色素仍大 於 7% 的族群會造成死亡率上升。而在標準治療 目標組 ( 目標糖化血色素 7-8%) 中，死亡率則呈 現 U 型曲線 50 。同樣針對高心血管風險的中老 年患者來比較接受強化和標準治療對預後的影 響， VADT 研究的結果則略有出入：兩組的心 血管和全因死亡率，追蹤 5.6 年後並無差異 51 。 但在後續追蹤研究發現，強化治療組 10 年後發
第一線：生活習慣調整+Metformin
a高風險或已患有下列疾病 無左列所述風險，依以下訴求
ASCVD CKD或HF
有CV實證
b的
GLP1-RA或SGLT2i
有延緩腎功能 惡化實證的
SGLT2ic
或GLP1-RA
單用SGLT2i 未達標，優先 加上有相關實 證之GLP1-RA 單用GLP1-RA
未達標，優先加 上有相關實證之
SGLT2i
減少低血糖 減重 價格
DPP4i、SGLT2i、
GLP1-RA、TZD 擇一，若仍未達 標可再加第三種
e仍未達標，考慮 SU或基礎胰島素
GLP1-RA
有實證之
f或SGLT2i
TZD SU或
g仍未達標考慮 其他種藥物
d未達標或無 法忍受副作 用，加上/改
為DPP4i
圖二：第2 型糖尿病患降血糖藥物建議 (Simplified version, adapted from Standards of Medical Care in Diabetes—ADA/
EASD44)。
ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; CKD, chronic kidney disease; HF, heart failure; CV, cardiovas- cular; GLP1-RA, glucagon-like peptide 1 receptor agonist; SGLT2i, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor;
DPP-4i, dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; SU, sulfonylurea; TZD, thiazolidinedione.
a 輔以決策環，每3-6 個月重新評估。
b 此處特指有實證並已拿到明確適應症可減少心血管事件者。
c SGLT2i 使用須注意腎功能限制。
d 心衰竭患者避免使用TZD 或 saxagliptin。Degludec 或 U100 glargine 心血管方面是安全的；SU 建議從低劑量 開始。
e GLP1-RA 不應與 DPP4i 合用。
f Semaglutide> liraglutide> dulaglutide> exenatide> lixisenatide。
g metformin 加上述兩種藥並用仍未達標時，考慮藥價較低的基礎胰島素、DPP4i 或 SGLT2i。
生重大心血管事件風險可降低 17% 52 。而在完整 的 15 年追蹤後，結果有了修正：強化治療組的 重大心血管事件 (OR 0.91，95%CI 0.78-1.06) 或 死亡風險未低於標準治療組 (OR 1.02，95%CI 0.88-1.18)，沒有觀察到遺產效應的體現 53 。
2019 年末雙盲、多中心隨機分配的 VERIFY 研究發布，在初診斷、糖化血色素 6.5-7.5% 的 第 2 型 糖 尿 病 患 者 早 期 使 用 Metformin 加 上 DPP4i，可以維持較佳、較長期的血糖控制 54 。 目前國內指引建議起始糖化血色素在 8.5% 以上 以兩種藥物開始治療，相較於歐美指引是較為 寬鬆的。若參考 VERIFY 研究展現的益處和盡 量降低臨床怠惰 (clinical inertia) 的思維，又同 時保有臨床醫師決策的一定彈性下，起始使用 兩種藥物的糖化血色素目標或可下修。
2020 AACE/ACE 第 2 型糖尿病處置 流程
美國臨床內分泌協會最新一版指引仍強調 對過重 / 肥胖糖尿病患者需積極介入減重、以 併 發 症 為 中 心 (complication-centric model) 考 量 的 處 置 流 程。 依 身 體 質 量 指 數 (body mass index，BMI) 和有無併發症分期給予不同的建 議： BMI ≥ 25 kg/m 2 者 建 議 使 用 減 重 藥 物，
BMI ≥ 35kg/m 2 者 建 議 接 受 減 重 手 術 ( 指引中 亦 詳 述 各 種 減 重 藥 物， 但 於 本 文 中 不 特 別 討 論 )。有關降血糖藥物的使用仍依循較嚴格的 血糖控制目標 ( 糖化血色素小於 6.5%)，重心 逐漸移向器官保護：在已有或具高風險心血管 疾 病 / 慢性腎臟病的患者，優先建議 SGLT2i 或 GLP1-RA。若無心血管風險或慢性腎臟病且 起始糖化血色素低於 7.5% 者，以 metformin、
SGLT2i 或 GLP1-RA 並 列 第 一 線 藥 物。 若 在 7.5% 以上則建議一開始就使用兩種藥物 55 。其 餘建議與上一版相比無太大更動。
2020 ADA 糖尿病照護指引
在 2020 年 ADA 糖尿病照護指引中，第一 線仍建議使用 metformin。同時也對特定族群 ( 例如 C 型肝炎、自體免疫性疾病、牙周病等 ) 有更細膩的建議，於降血糖藥物選擇流程無太
大變更 56 。近年國內外指引在控糖和器官保護 方面之主要建議列於表格一。在上述各版指引 中，多仍建議在單一藥物使用未達標時，再逐 步增加其他降血糖藥 (sequential addition)。儘 管目前除了 vildagliptin 其餘口服藥尚未發布類 似的研究報告，根據 VERIFY 研究，更嚴格的 早期血糖控制和聯合治療 (combination therapy) 有 益 於 延 緩 治 療 失 敗 (initial treatment failure) 的觀念已初顯崢嶸。早期合併 pioglitazone 和 metformin 使 用 的 EDICT 研 究 和 一 篇 整 合 了 15 個隨機對照試驗的整合分析也有類似的發
現 57,58 。綜上所述，根據病人個別化情況再輔以
醫病共享決策 (shared decision making [SDM])，
早期使用兩種藥物或將成為新趨勢。由於並非 每種口服藥皆可降低糖化血色素超過 1%，理想 的起始雙重治療對象可設定在糖化血色素超過 個別化標準 1.5–2.0% 者。
根據臺灣健保資料庫 2000-2014 年之資料，
臺 灣 第 2 型 糖 尿 病 患 者 併 發 心 血 管 疾 病 ( 含 HF、缺血性心臟病、高血壓性心臟病等 ) 的盛 行 率 呈 下 降 趨 勢。 但 在 40-59 歲及 80 歲以上 此二年齡層，男性併發心血管疾病盛行率持續 上 升， 分 別 為 17.18% 至 17.33% (p= 0.037) 和 34.29% 至 35.66% (p= 0.013) 3 。下一版學會指引 或可期待會繼續第一線建議使用 metformin、調 整為有心血管或腎臟保護實證的藥物，抑或考 慮 2020 年 ADA 指引的新改變，對心腎風險做 更明確的定義；如何同時兼顧國人健康促進、
減少併發症和死亡、是否增加過多健保成本負 擔等層面，皆必須納入權衡。
結 論
糖尿病是一個全身性的疾病，隨著第 2 型
糖 尿 病 的 藥 物 治 療 日 新 月 異， 器 官 保 護 逐 漸
成 為 最 被 關 注 的 議 題， 各 國 際 指 引 大 幅 提 升
GLP1-RA 和 SGLT2i 的地位，建議直接列為二
線甚至首選藥物使用。然而相對較高的藥價和
相關副作用，需因病人個別化情況，在決策環
中納入考慮。接踵而來的議題包含：藥物適應
症越趨廣泛， SGLT2i 更拓展到在「僅有中 / 高
風險」的糖尿病患使用適合嗎？ Metformin 是
否會退至二線？糖胖症對身體的危害和重要性 越來越廣泛被討論，未來是否會有更多降血糖 藥 物 拿 到 減 重 適 應 症？ 減 重 的 效 果 是 否 可 以 延 伸 到 糖 尿 病 前 期 或 單 純 病 態 性 肥 胖 者？ 糖 尿 病 的 治 療 沒 有 終 點， 隨 著 年 齡 增 加、 有 併 發 症 時 或 其 生 活 有 重 大 改 變 時， 治 療 策 略 也 需 與 時 俱 進。 除 了 追 求 血 糖 和 糖 化 血 色 素 的 達標、在心血管方面保證足夠的安全性 (non- inferior) 以外，治療方針已達更上一層：追求 有益 (benefit)、預防介入治療 (early preventive intervention)，已成為降血糖治療格局的新願景 和新挑戰。
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指引名稱 控糖 保心、護腎
2018ADA/EASD10 Metformin 為第一線。
開啟依特定共病個別建議優先用藥的模式。 ASCVD 者二線優先考慮 SGLT2i 或 GLP1-RA。
2019ADA11 Metformin 為第一線，優先考慮 ASCVD 和 CKD 等
共病，明確列出藥名和優先推薦。 ASCVD 者二線優先考慮 SGLT2i 及 GLP1-RA。
HF 或 CKD 患者二線 SGLT2i 優先；腎功能不 佳則GLP1-RA 優先。
2019DAROC18 A1c ≥ 8.5% 時， 建 議 含 metformin 在 內 的 dual therapy 起始治療
標註SGLT2i 及 GLP1-RA 具心血管實證。無直 接建議所有病患優先使用的第二種藥物類別。
2019AACE/ACE25 A1c ≥ 7.5% 時， 建 議 含 metformin 在 內 的 dual
therapy 起始治療，並將第二種藥物做優先度排序 以有CV 實證並能有效控制體重的 GLP1-RA 為 最優先、SGLT2i 次之。
2019ESC/EASD31 metformin 不再一定為第一線藥物。沒有 ASCVD 或 僅具中等心血管風險者，才首選使用之。
大幅提前GLP1-RA 和 SGLT2i 的位置。
ASCVD 者建議直接以有心血管實證的 SGLT2i 或 GLP-1 RA 為首選
將糖尿病患CVD 風險明確分類為中等、高、極 高等。
2019ADA/EASD44 Metformin 為第一線。
將器官保護提到A1c 之前，為首要考慮目標。 新 增 高 風 險ASCVD 定 義。 該 族 群 和 已 有 ASCVD 者相同，第二線建議使用有心血管實證 的GLP1-RA 或 SGLT2i。
HF 或 CKD 患者二線優先考慮 SGLT2i。
2020AACE/ACE55
積極建議減重，包含手術介入。
無ASCVD 或 CKD 且 起 始 A1c 低 於 7.5% 者，
metformin、SGLT2i 或 GLP1-RA 並列第一線藥物。
A1c7.5% 以上建議起始 dual therapy。
已 有 或 具 高 風 險ASCVD/CKD 患者優先建議 SGLT2i 或 GLP1-RA。
2020ADA56 Metformin 為第一線。
理 想 的 起 始dual therapy 對象為糖化血色素超標 1.5-2.0% 者。
已有或具高風險ASCVD 優先建議 GLP1-RA，
SGLT2i 次之。
CKD 或 HF 患 者 優 先 建 議 SGLT2i，GLP1-RA 次之。
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Division of Metabolism, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital;
Chang Gung University College of Medicine, Kaohsiung, Taiwan
The population of patients with diabetes has increased consistently worldwide. With the release of many new hypoglycemic drugs and publication of their cardiovascular outcome trials, the major guidelines for type 2 diabetes care have changed significantly in recent 2 years. The status of metformin as the first-line drug was challenged, while other drugs with evidence of cardiovascular or renal protection, such as glucagon-like peptide-1 receptor agonist or sodium-dependent glucose cotransporters-2 inhibitor are gaining attention, and even further listed as priority drugs in some guidelines. The importance of lifestyle modification and weight reduction were emphasized.
Early dual therapy and stricter glycemic control goals have become viable again with new drugs. How to reach the good glycemic control, reduce or even prevent complications with acceptable side effects and affordable medical costs has become a continuing challenge for clinicians. (J Intern Med Taiwan 2021; 32: 169-179)
