滋若愷膜衣錠 (Juluca film coated tablets) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Juluca film coated tablets 成分
Dolutegravir/Rilpivirine
建議者 荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司
藥品許可證持有商 荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司 含量規格劑型 50mg/25mg/tablet；116 膜衣錠
主管機關許可適應症 適用於符合以下所有情況的人類免疫不全病毒-1 (HIV-1)感染症 成人病人，替代其現行全部抗反轉錄病毒處方治療：(1)現行抗 反轉錄病毒處 方治療 劑量維持穩定 且達到 病毒學抑制效果 (HIV-1 RNA<50 copies/mL)持續至少六個月，(2)過去無治療失敗 病史，(3)對本品的兩種抗反轉錄病毒藥物成分，皆無已知或疑 似之抗藥性。
建議健保給付之適應 症內容
適用於符合以下所有情況的人類免疫不全病毒-1 (HIV-1)感染症 成人病人，替代其現行全部抗反轉錄病毒處方治療：(1)現行抗 反轉錄病毒處 方治療 劑量維持穩定 且達到 病毒學抑制效果 (HIV-1 RNA<50 copies/mL)持續至少六個月，(2)過去無治療失敗 病史，(3)對本品的兩種抗反轉錄病毒藥物成分，皆無已知或疑 似之抗藥性（check with medical）。
建議健保給付條件 □無
■有，同上
建議療程 每日一次隨餐服用一錠，持續治療
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：基於建議者提出之建議健保給付適應症與許可適應症相同，本報告認為 在過去無治療失敗病史或對本品的 2 種抗反轉錄病毒藥品成份皆無已知或疑似之 抗藥性的情況下，本案藥品之臨床定位為用於已達病毒學抑制效果（ HIV-1 RNA<50 copies/mL）者，作為替代其現行抗反轉錄病毒處方之轉換治療。綜合考
量我國許可適應症、健保給付規定、疾管署抗人類免疫缺乏病毒藥品處方使用規 範以及 ATC 藥理分類，本報告認為列屬疾管署第一線推薦/替代處方且與本案藥 品 同 為 ART 處 方 組 合 複 方 單 一 錠 劑 之 4 種 藥 品 ， 包 括 Triumeq®
（ABC/3TC/DTG）、Genvoya® （TAF/FTC/EVG/Cobi）、Atripla® （FTC/TDF/EFV）
及 Complera® （FTC/TDF/RPV），皆為本案藥品潛在可能轉換替代之抗反轉錄病 毒處方，本報告認為上述藥品皆可作為本案之療效參考品。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：針對正穩定接受抗反轉錄病毒處方治療且達病 毒學抑制效果（HIV-1 RNA<50 copies/mL）之 HIV-1 感染成人病人，轉換成使用 dolutegravir 及 rilpivirine 的相對療效與安全性證據，本報告共尋獲 2 篇開放式、
多國多中心、活性對照之第三期隨機分派試驗文獻。包含 1 篇為轉換至接受合併 DTG, RPV 比較持續接受現行抗反轉錄病毒處方治療（CAR）之相對療效及安全 性，及 1 篇次要研究自含有 TDF 的三種藥品治療方案轉換至合併 DTG, RPV，評 估骨質密度和骨轉換生物標記的改變；2 篇文獻皆納入 2 項臨床試驗 SWORD-1
（NCT02429791）及 SWORD-2（NCT02422797）進行評估，惟使用之治療藥品 為合併 DTG, RPV 單方錠劑，並非本案藥品 DTG/RPV 之單一錠劑固定劑量複方。
(一) 相對療效
根據意向治療族群之合併分析結果指出，在主要療效指標，第 48 週時合併 DTG, RPV 組於 HIV-1 RNA<50 copies/mL 的病人比例不劣於 CAR 組（95% vs. 95%）， 經校正治療差異（adjusted treatment difference）為-0.2%（95% CI 為-3.0%至 2.5%）。 在次要療效指標，第 48 週時合併 DTG, RPV 組也有不劣於 CAR 組的病毒性治療 失敗率（<1%及 1%），經校正治療差異為-0.5%（95% CI 為-1.4%至 0.5%）。次要 研究的結果顯示，合併 DTG, RPV 組相較於 CAR 組，可顯著增加自基期至 48 週 的全髖骨骨質密度（1.34%及 0.05%）和腰椎骨骨質密度（1.46%及 0.15%）；此外，
亦能顯著減少骨形成及骨質再吸收的生物標記。
(二) 相對安全性
第 48 週時，合併 DTG, RPV 組及 CAR 組發生至少 1 件不良事件的病人比例，分 別為 77%及 71%；而研究人員認為合併 DTG, RPV 組有更高的藥品相關之不良事 件發生率，及因不良事件退出試驗的發生率（3%及<1%）。
四、 醫療倫理：雖無相關系統性收集之資訊可供參考，但加拿大 CADTH 及蘇格蘭 SMC 所公告的評估報告皆呈現加拿大與蘇格蘭病人意見以彌補現有醫療倫理議題不 足之處。加拿大之病人代表團體意見提及，病人對於治療的反應各有不同，因此 當病人對於治療缺乏療效或無法長期耐受時，多種治療方案可供選擇具有其重要 性。蘇格蘭之病人代表團體意見提及，HIV 治療長期用藥的安全性議題被認為是 重要的，此外，許多年長病人的共病症可能牽涉使用大量不同的藥品，讓病人的 管理可能更具挑戰。而 DTG/RPV 拓寬了病人的治療選擇，提供了簡化且具療效
的治療方案，並能減少了藥丸的負荷量。
五、 成本效益：建議者提供一份本品之國內藥物經濟學研究，由於建議者提供二個本 品價格分析結果，若以此次建議者送件的建議給付價格之分析結果顯示，本品相 對於現行抗反轉錄病毒處方增加的費用約介於 0.2 萬元至 11.9 萬元，然而本品的 經健康生活品質校正生命年（QALY）相較於所有對照組的 QALY 皆較低（減少 0.005），因此本品較不具成本效益。倘若考量建議者所提的加算前價格，則本品 相較於其它抗反轉錄病毒處方較為節省，然而因為 QALY 亦相較於其它抗反轉錄 病毒處方為低，因此是否具成本效益具不確定性。本品價格之設定將會影響最後 本品成本效用之結果，以上述結果而言，本品是否具成本效益則無法判斷。
其他國家之醫療科技評估報告結果︰(1)加拿大 CADTH 建議在降低價格的情況下 收載本品，但本品相對現行抗反轉錄病毒處方較為節省，但同時相較於其它藥品 的 QALY 亦較低，因此 CADTH 認為在本品建議給付價格之下，相較於其它比較 品的成本效益具有不確定性。(2)澳洲 PBAC 建議依據國家衛生法案第 100 條款的 高度專業化藥品計畫的規範，及基於建議者所送交的最低成本分析結果可接受之 情況下，予以建議納入給付。(3) 蘇格蘭 SMC 建議本品採用用藥可近性方案
（PAS），使本品更具有成本效益，才同意收載本品用於治療感染人類免疫不全病 毒之成人病人。
六、 財務衝擊：本報告認為建議者所提供之財務影響資料完整，分析架構清楚，惟部 分可能使用本品的人未納入考量，因此本報告微調其架構。經調整計算後，估計 納入給付後未來五年使用本品的人數約為第一年 1,100 人至第五年 4,600 人，整 體年度藥費約為第一年 1.8 億元至第五年 7.7 億元，扣除取代藥品藥費以及其他 醫療費用後，整體的財務影響約為第一年 400 萬元至第五年 1,600 萬元。其中：
(1) 對疾管署的財務影響約為第一年 35 萬元至第五年 140 萬元。(2) 對健保署的 財務影響約為第一年 340 萬元至第五年 1,500 萬元。
健保署藥品專家諮詢會議後更新之財務影響評估
經民國 108 年 4 月健保署藥品專家諮詢會議，健保署初步核定本品之給付價 格。依據新核定健保給付價格調整財務影響估算，本品年度藥費約為第一年 1.7 億元至第五年 7.3 億元，扣除被取代藥品費用以及相關醫療費用之後，預估對健 保的財務影響約為第一年節省 650 萬元至第五年節省 2,800 萬元。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1 參考品 2 參考品 3 參考品 4 商品
名 Juluca Genvoya Atripla Complera Triumeq
主成 分/含 量
dolutegravir50 mg/
rilpivirine25mg
elvitegravir 150 mg / cobicistat
150 mg / emtricitabine
200mg / tenofovir alafenamide
10 mg
efavirenz 600 mg/
emtricitabine 200 mg / tenofovir DF
300mg
emtricitabine 200 mg / rilpivirine 25 mg / tenofovir
disoproxil fumarate 300
mg
abacavir 600 mg / dolutegravir
50 mg / lamivudine
300 mg
劑型/
包裝 膜衣錠 膜衣錠 膜衣錠 膜衣錠 膜衣錠
WHO/
ATC 碼
J05AR21 J05AR18 J05AR06 J05AR08 J05AR13
主管 機關 許可 適應 症
適用於符合以 下所有情況的 人類免疫不全 病毒-1(HIV-1) 感染症成人病 人，替代其現 行全部抗反轉 錄病毒處方治 療：(1)現行抗 反轉錄病毒處 方治療劑量維 持穩定且達到 病毒學抑制效
果(HIV-1 RNA<50 copies/mL)持
續至少六個 月，(2)過去無
適用於感染 第一型人類 免疫缺乏病 毒（HIV-1）
且尚未對嵌 入酶抑制劑 類藥品、
emtricitabine 或 tenofovir 產生抗藥性 突變的成年 或青少年（12 歲（含）以上
且體重至少 35 公斤）病
人。
適合單獨使 用或者與其 他抗反轉錄 病毒藥物合 併使用，用於
治療成人 HIV-1 感染。
COMPLERA
® (emtricitabine
/ rilpivirine / tenofovir disoproxil fumarate)是 由兩種核苷 類似物反轉 錄酶抑制劑 (NRTIs) (emtricitabine
/tenofovir DF)及一種非
核苷反轉錄 酶抑制劑
(NNRTI) (rilpivirine)組
成之複方療
適用於做為 人類免疫不 全病毒(HIV)
感染症的完 整治療藥 物，適用的對
象為未曾使 用抗反轉錄 病毒藥物治 療，或所感染
之 HIV 對 Triumeq 中的
三種抗反轉 錄病毒藥物 不具已證實 或臨床上疑 似之抗藥性 的成人患者
治療失敗病 史，(3)對本品 的兩種抗反轉 錄病毒藥物成 分，皆無已知 或疑似之抗藥
性。
法，適用於先 前未曾使用 過抗病毒藥 物治療之愛
滋病毒 (HIV-1)感染
之完整治 療，且在治療
開始時其病 毒量 HIV-1
RNA≦
100,000 copies/mL 之
12 歲(含)以 上患者；適用
於特定正穩 定接受抗反 轉錄病毒療 法，且治療開
始時已達病 毒學抑制狀 態(HIV-1 RNA <50 copies/mL)的 患者，取代其 現有的抗反 轉錄病毒療
法。對 COMPLERA
® 三個成分 (emtricitabine
/ rilpivirine / tenofovir disoproxil fumarate)的 任一成分，患
者過去或現 在應無抗藥 性病史才適
用。
及 12 歲以上 的青少年患
者。
健保 給付 條件
擬訂中 - - - -
健保 給付 價
擬訂中 466 元/錠 430 元/錠 451 元/錠 466 元/錠
仿單 建議 劑量 與用 法
每日一次隨餐 服用一錠。
每日一次，每 次一粒，隨餐 服 用 。 勿 咀 嚼、壓碎或剝 半。
對於 CrCl <
30 mL/min 或 嚴 重 肝 損 傷 的病人，不建 議使用本品。
每日一次，每 次一錠，空腹 時口服。在睡 覺 前 用 藥 可 以 改 善 神 經 系 統 症 狀 的 耐受性。
不 建 議 用 於 年齡 18 歲以 下的病人。
每 日 一 次 隨 餐服用一錠。
為 每 日 一 次，每次口服 一錠，可與食 物併服，亦可 不 與 食 物 併 服。
療程 持續治療 持續治療 持續治療 持續治療 持續治療
每療 程花 費
擬訂中 170,090 元/年 156,950 元/年 164,615 元/年 170,090 元/年
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用 或使用量最多的藥品 目前臨床治療指引建
議的首選 其他考量因素，請說
明：
衛生福利部疾病管制署「抗人類免疫缺乏病毒藥品 處方使用規範」之第一線推薦處方；
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR CADTH 於民國 107 年 06 月公告之評估報告，加拿大藥物專家
（加拿大） 委員會（Canadian Drug Expert Committee, CDEC）建議收載
「 dolutegravir/rilpivirine （ DTG/RPV ） 作 為 完 整 治 療 方 案
（complete regimen），替代現行抗反轉錄病毒處方治療（current antiretroviral, cARV ）， 用 於 治 療 病 毒 學 已 達 穩 定 抑 制 效 果
（virologically stable）（HIV-1 RNA<50 copies/mL）的人類免疫 不全病毒-1（HIV-1）感染症成人病人」。
PBAC（澳洲）
PBAC 於民國 107 年 07 月公告之評估報告；委員會建議以事前 申請快速授權（Authority Required [Streamlined]）的方式，收載 固定劑量複方劑型（fixed dose combination, FDC）的
dolutegravir 50mg/rilpivirine25mg（Juluca® ）用於治療「對於現行抗反轉錄 病毒處方治療劑量維持穩定且達到病毒學抑制效果持續至少六 個月的人類免疫不全病毒（HIV）感染症的病人」
。NICE（英國） 至民國 107 年 12 月 03 日，未有相關評估報告。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【滋若愷膜衣錠】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 108 年 08 月 05 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、 疾病治療現況
人類免疫缺乏病毒（human immunodeficiency virus, HIV；又稱愛滋病毒）為 經由體液傳播會攻擊人體免疫系統的病毒，特別是 CD4 細胞，通常稱為 T 細胞，
若未經治療，將會導致後天免疫缺乏症候群（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）[1, 2]。HIV 目前可分為兩型，HIV-1 及 HIV-2
a
；HIV-1 是大多數國家中 最主要造成 AIDS 的病因，而 HIV-2 則主要分布在西非b
[5]。高效能抗反轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy, HAART；或稱 抗反轉錄病毒組合治療[combination antiretroviral therapy, cART]），俗稱「雞尾酒 療法」，台灣於 1997 年開始正式使用，是組合至少三種抗愛滋病毒藥品合併使用
a HIV-2 的傳播率較低且進展成為 AIDS 的可能性亦較低[3]。
b 在歐洲、印度和美國亦有越來越多的 HIV-2 感染的案例發生[4]。
治療，以有效控制愛滋病毒感染者的血漿病毒量（plasma HIV RNA load, PVL）、
提高 CD4 淋巴球數，大幅降低病人發生愛滋病毒感染相關的伺機性感染
（opportunistic infections）、腫瘤與死亡風險，並可減少愛滋病毒的傳播[6]。目 前抗反轉錄病毒治療（anti-retroviral therapy, ART）可協助病人減緩進到下個階 段
c
。抗反轉錄病毒藥品主要可分為七大類[7]，如表三：表三 抗反轉錄病毒藥品分類†
分類 藥品
核苷反轉錄酶抑制劑
（ nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTI / NtRTI）
如 abacavir（ABC）*、didanosine（DDI）、emtricitabine
（FTC）‡、lamivudine（3TC）*、stavudine（d4T）、
zidovudine（ZDV or AZT）*、tenofovir disoproxil fumarate（TDF）*、tenofovir alafenamide（TAF）‡、
zalcitabine（DDC）
非核苷反轉錄酶抑制劑（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI）
如 delavirdine（DLV）、efavirenz（EFV）*、etravirine
（ETV or ETR）*、nevirapine（NVP）*、rilpivirine
（RPV）*
蛋白酶抑制劑（protease inhibitors, PI）
如 atazanavir （ ATV ） * 、 darunavir （ DRV ） * 、 fosamprenavir（FPV）、indinavir（IDV）、nelfinavir
（NFV）、saquinavir（SQV）、tipranavir（TPV）*、
ritonavir（RTV or r）*、amprenavir（APV）
嵌 合 酶 鏈 轉 移 抑 制 劑 （ integrase strand transfer inhibitor, INSTI）或嵌合抑制劑
（integrase inhibitor, II）
如 dolutegravir（DTG）*、elvitegravir（EVG）‡、
raltegravir（RAL）*
融合抑制劑（fusion inhibitor, FI） 如 enfuvirtide（T20）
CCR5 拮抗劑（C-C chemokine receptor type
5 antagonist, CCR5 antagonist） 如 maraviroc（MVC）
多 種 類 別 之 組 合 藥 品 （ multi-class
combination products） 共 22 品項，如附錄表一
註*我國現有許可之治療用藥；† U.S. FDA 核准之抗愛滋病毒治療（anti-retroviral therapy, ART）藥品如附錄表二；
‡目前臺灣無 FTC 單方製劑，只有 Truvada
®
（TDF/FTC）、Atripla®
（FTC/TDF/EFV）、Tenoem®
（TDF/FTC）、Complera®
（TDF/FTC/RPV）、Genvoya
®
（TAF/FTC/EVG/Cobi）及 Descovy®
（FTC/TAF）複方製劑；目前臺灣無 EVG 單方 製劑，只有 Genvoya®
複方製劑（TAF/FTC/EVG/Cobi）；目前臺灣無 TAF 單方製劑，只有 Genvoya®
複方製劑（TAF/FTC/EVG/Cobi）及 Descovy
®
（FTC/TAF）複方製劑。對於未曾接受過治療的病人，ART 的組合方式是以 2 種 NRTIs 作為治療骨
c HIV 感染可分為三個階段：stage1=急性 HIV 感染（acute HIV infection），通常發生在 HIV 感染 後 2 至 4 週，病人通常會出現像流行性感冒的症狀，且可能會持續數週；stage2=臨床潛伏期
（clinical latency；HIV inactivity or dormancy），通常這個時期會被稱為無症狀期（asymptomatic）
或慢性 HIV 感染期，此階段，HIV 仍然活躍但複製率非常低；stage3=AIDS，此時期為 HIV 感 染最嚴重的階段，免疫系統嚴重受損（CD4 數目過低 [<200cell/mm]），導致越來越多嚴重疾病，
稱為伺機性疾病（opportunistic illnesses）[2]。
幹，再從 NNRTIs、或 PIs
d
、II 或其他不同抗病毒機轉的藥品（如 CCR5 拮抗劑）中挑選一種藥品搭配以組合成抗愛滋病毒藥品組合，需依病人各別狀況（有無其 他共病、肝腎功能、服藥配合度、過敏反應等）有不同的治療組合[6, 8]。
根 據 2018 年 國 際 抗 病 毒 協 會 - 美 國 專 家 小 組 （ International Antiviral Society–USA Panel, IAS-USA）建議用於治療和預防 HIV 成人感染者的抗反轉錄 病毒藥品[9]、2016 年世界衛生組織（World Health Organization, WHO）發布的 第二版抗反轉錄病毒藥品及預防 HIV 感染之合併指引（consolidated guidelines）
[10]和 2018 年 10 月 25 日美國衛生和公眾服務部（U.S. Department of Health and Human Services, DHHS）愛滋病資訊網（AIDSinfo）
e
更新的成人和青少年 HIV 感染者抗反轉錄病毒藥品治療指引皆提及[8]，不論 CD4 淋巴球數，HIV 感染者 皆應於診斷後立即開始接受 ART，而我國衛生福利部疾病管制署已於 2016 年公 告 HIV 感染者診斷即刻服藥政策[11]；且開始接受 ART 前及治療期間皆應評估 CD4 細胞數f
、HIV RNA 量（HIV RNA level）、基因型（genotype）及其他實驗 室檢測和共同感染疾病（co-infections）[9]。儘管 ART 的三種藥品治療組合為 HIV 感染的標準治療，但會面臨到高成 本、長期副作用（side effects）及病人配合度（adherence）的問題，即便新型的 ART 藥品已提高了長期病毒抑制率，但即使為最廣泛使用的治療方案仍可能會 因為對於藥品的耐受性（tolerability）或毒性而改變或中斷治療
gh
[12]。若須進行治療方案轉換，首先應評估病人的治療史、耐受性（tolerability）、
服藥配合度（adherence）和抗藥性（drug resistance），且建議新的治療方案應使 用 2 種或 3 種活性藥品組合
i
[9]。2018 年 DHHS 的 AIDSinfo 根據良好的支持證據指出，dolutegravir 合併
d 包括具有藥物動力學增強劑的 PI（enhancer 或 booster，通常為 cobicistat 及 ritonavir）[8]。
e 建議強度為 A（強烈建議），建議證據來自於隨機分派對照試驗（Rating of Evidence: I）。
f CD4 細胞數（T 淋巴球）及 HIV RNA 量（viral load）可作為 ART 治療反應及 HIV 疾病進展的 替代治療指標，以管理及監控 HIV 感染的狀況[8]。
g如長期使用 NRTIs 會有長期不良事件的風險，如慢性肝損傷、腎臟及骨骼損傷、胰臟毒性、心
肌功能障礙及周邊和中樞神經系統損傷；即便選擇毒性較少的藥品，如 TDF，仍會有腎小管功 能障礙、范康尼氏症候群（Fanconi syndrome）、軟骨病（osteomalacia），甚至會增加骨折風險；
而 abacavir 則可能會增加心臟損傷的風險[12]。
h 2018 年 10 月 25 日 DHHS AIDSinfo 則提出了病毒達抑制時轉換治療方案的原因，包括減少藥 品數量負擔（pill burden）及/或服藥頻率、增強耐受性和/或減少短期或長期毒性、預防或減輕藥 物之間交互作用（drug-drug interactions）、減少食物或液體的需求、接受 ART 治療期間懷孕及降 低治療成本[8]。
i 2018 年 10 月 25 日 DHHS AIDSinfo 亦對於轉換治療提出了轉換原則，包含維持穩定病毒抑制、
對於先前抗病毒藥品的用藥回顧、評估轉換治療前藥品的抗藥性、病人是否有 B 型肝炎病毒共 同感染（coinfection）、評估藥品潛在的交互作用、評估懷孕的可能性及轉換治療後的監控[8]。
rilpivirine（DTG 合併 RPV）可作為 ART 的轉換治療方案
j
，相關轉換治療方案 建議如附錄表三[8]；歐洲 AIDS 臨床學會（European AIDS Clinical Society, EACS）於 2018 年 10 月公告之 9.1 版指引，同樣也建議將 DTG 合併 RPV（DTG+RPV）
作為病毒學達抑制效果
k
的轉換治療方案l
[13]；而 2018 年 IAS-USA 亦提出同樣 的轉換治療建議，在病毒學達抑制效果的情況下，自 3 種藥品治療方案轉換至 2 種藥品治療方案，可用於先前沒有病毒性治療失敗（virologic failure）或抗藥性（transmitted drug resistance）的病人，藥品選擇如 DTG/RPV（證據等級 AIa）
m
、 PI 增強劑（boosted PI）合併 3TC（證據等級 AIIa）n
或 DTG 合併 3TC（證據等 級 AIIa）o
[9]。我國衛生福利部疾病管制署於 2018 年 09 月版的「抗人類免疫缺乏病毒藥品 處方使用規範」[14]，考量國內現有藥品種類，針對首次服藥、無禁忌症的感染 者，建議應優先使用疾管署規範的「第一線推薦處方」，如表四。
表四 衛生福利部疾病管制署之抗人類免疫缺乏病毒藥品處方使用規範*[14]
第一線推薦處方（Recommended first line）
1. 2NRTI / NNRTI TDF / FTC / EFV TDF / FTC / RPV 2. 2NRTI / II ABC / 3TC / DTG
TAF / FTC / Cobi / EVG 第一線替代處方（Alternative first line）
處方藥價低於 15,500 元/月，且不含 ETR、DRV（1200）+r 及 DTG（100）之 處方類型組合，包括：
1. 2NRTI+NNRTI
2. 2NRTI+PI+r or PI/r or PI/c 3. 2NRTI+II
第二線處方
j DTG plus RPV is available as a coformulated single-tablet regimen. This regimen is a reasonable option when the use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) is neither desirable nor necessary. It should only be given to patients who do not have chronic HBV infection, have no evidence of resistance to either DTG or RPV, and have no significant drug-drug interaction that might reduce either drug’s concentration（Rating of Recommendations: A = Strong；Rating of Evidence: I = Data from randomized controlled trials）。
k Clinical trials exploring switching strategies have defined suppression as an HIV-VL < 50 copies/mL for at least 6 months[13].
l 2018 年 EASC 建議之轉換治療方案除了 DTG+RPV，還包括 3TC +（DRV/r or DRV/c）或 3TC +
（ATV/r or ATV/c）[13]。
m證據等級 AIa 意指建議強度為強烈建議（A），證據品質（ Ia）來自≥1 項經由同儕審查
（peer-reviewed）發表的隨機分派對照試驗。
n證據等級 AIIa 意指建議強度為強烈建議（A），證據品質（IIa）來自經由同儕審查發表的非隨機 分派對照試驗或世代研究或病例對照研究（case-control studies）。
o證據等級 AIIa 意指建議強度為強烈建議（A），證據品質（IIa）來自經由同儕審查發表的非隨機 分派對照試驗或世代研究或病例對照研究（case-control studies）。
處方藥價在 15,500 元/月以上或含 ETR、DRV（1200）+ r 及 DTG（100）之 處方組合
注意事項：
一、本規範將依預算核給、藥品上市及藥價調整情形適時檢討。
二、斜線/表示複方，（數字）表每日劑量。各藥品成分簡稱、學名及商品名之 對照表如附錄表四。
三、若無醫療相關使用禁忌，優先使用「第一線推薦處方」。第一線推薦處方 須為（含）三合一複方、每日服用一次、WHO/DHHS/EACS 優先推薦且 藥價在 13,999 元/月以下者。
四、本規範中「第二線處方」，及通過審查後每次變更處方超過前次處方費用 及藥物成份不足三種之處方組合，使用前皆須提出專業審查（依據「抗 人類免疫缺乏病毒處方審查作業」）之流程辦理）。
五、疾病管制署不給付 CCR5 趨性試驗之檢驗及相關費用。
六、個別藥物之適用狀況，請參考專業學會建議。
縮寫 TDF=tenofovir disoproxil fumarate；FTC＝emtricitabine；EFV＝efavirenz；RPV＝
rilpivirine；ABC＝abacavir；3TC=lamivudine；DTG=dolutegravir；TAF= tenofovir alafenamide fumarate；Cobi 或 c＝cobicistat；EVG＝elvitegravir；ETR＝etravirine；DRV＝darunavir；r＝
ritonavir；NRTI= nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors；NNRTI＝non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor；PI＝protease inhibitors；II= integrase inhibitor。
註*衛生福利部疾病管制署之抗人類免疫缺乏病毒藥品名稱對照表如附錄表四。
二、 疾病治療藥品於我國之收載現況
本案藥品滋若愷膜衣錠（Juluca
®
film coated tablet）是治療 HIV 感染的抗病 毒藥品成分複方製劑，其有效成分包括 dolutegravir（DTG）及 rilpivirine（RPV）； dolutegravirp
是「嵌合抑制劑（integrase inhibitor, II）」，rilpivirineq
則是「非核苷反 轉錄酶抑制劑（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI）」。本品於 2018 年 10 月 25 日經主管機關許可之適應症為「適用於符合以下所有情況的人 類免疫不全病毒-1（HIV-1）感染症成人病人，替代其現行全部抗反轉錄病毒處 方治療：(1)現行抗反轉錄病毒處方治療劑量維持穩定且達到病毒學抑制效果（HIV-1 RNA<50 copies/mL）持續至少六個月，(2)過去無治療失敗病史，(3)對 本品的兩種抗反轉錄病毒藥物成分，皆無已知或疑似之抗藥性」。
Juluca
®
（dolutegravir/rilpivirine）的 ATC 分類碼為 J05AR21，屬 antiinfectives for systemic use/antivirals for systemic use/direct acting antivirals/antivirals for treatment of HIV infections, combinations 類別，為一種 II 及一種 NNRTI 組成之
p Dolutegravir「會與 HIV 嵌合酶的活性部位結合，從而抑制此嵌合酶的作用，並阻斷反轉錄病 毒去氧核醣核酸（DNA）之嵌合過程中的鏈轉移步驟，這也是 HIV 複製週期中的主要步驟」。
q Rilpivirine「是一種可對抗人類免疫不全病毒第 1 型的 diarylpyrimidine 類非核苷反轉錄酶抑制 劑（NNRTI），它會對 HIV-1 的反轉錄酶（RT）產生非競爭性的抑制作用，從而抑制 HIV-1 的複 製。Rilpivirine 並不會抑制人類細胞的 DNA 聚合酶 α、β 及 γ」。
ART 處方組合單一錠劑固定劑量複方；同屬 J05AR 者尚有其他 21 種複方單一錠 劑[15]，其中 10 個複方單一錠劑於我國未上市
r
，剩餘 11 個複方單一錠劑與本案 藥品具相近之許可適應症，包括 J05AR01（AZT/3TC）、J05AR02（3TC/ABC）、J05AR03（TDF/FTC）、J05AR05（AZT/3TC/NVP）、J05AR06（FTC/TDF/EFV）、
J05AR08（FTC/TDF/RPV）、J05AR10（LPV/r）、J05AR13（ABC/3TC/DTG）、
J05AR14（DRV/Cobi）、J05AR17（FTC/TAF）及 J05AR18（TAF/FTC/EVG/Cobi）， 前述藥品除 J05AR17（FTC/TAF）外，皆已收載為健保藥品給付品項。
另查詢食品藥物管理署《西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢》作業平 台網頁
s
[16]，與本案申請藥品具類似許可適應症可用於正穩定接受抗反轉錄病毒 處方治療且達到病毒學抑制效果（HIV-1 RNA<50 copies/mL），替代其現行抗反 轉錄病毒處方治療者，僅尋獲 1 種藥品 Complera®
（FTC/TDF/RPV），是由兩種 NRTIs 及一種 NNRTI 組成之複方療法，適用於先前未曾使用過抗病毒藥物治療 之愛滋病毒感染之完整治療，且在治療開始時其病毒量 HIV-1 RNA≦100,000 copies/mL 之 12 歲（含）以上患者；適用於特定正穩定接受抗反轉錄病毒療法，且治療開始時已達病毒學抑制狀態（HIV-1 RNA <50 copies/mL）的患者，取代 其現有的抗反轉錄病毒療法。
基於建議者提出之建議健保給付適應症與許可適應症相同，本案藥品之臨床 定位為用於正穩定接受抗反轉錄病毒治療且已達病毒學抑制病人群之轉換治 療，可替代其現行之抗反轉錄病毒處方。依據我國衛生福利部疾病管制署公告之
「抗人類免疫缺乏病毒藥品處方使用規範」中（請參閱表五）[14]，列為第一線 推薦/替代處方，可做為愛滋病毒感染之完整治療且與本案藥品同為 ART 處方組 合複方單一錠劑（single tablet combination）者，共有 4 種藥品，分別為二種 NRTI 搭配一種 II 之 Triumeq
®
（ABC/3TC/DTG）、Genvoya®
（TAF/FTC/EVG/Cobi），二 種 NRTI 搭 配 一 種 NNRTI 之 Atripla
®
（ FTC/TDF/EFV ） 及 Complera®
（FTC/TDF/RPV），前述藥品皆為本案藥品潛在可能轉換替代之抗反轉錄病毒處 方。
彙整與本案藥品相近用於人類免疫缺乏病毒感染藥品之 ATC 分類碼、我國 許可適應症等資訊如表五，以供參考。
r包括 J05AR04（zidovudine, lamivudine and abacavir ）、J05AR07（stavudine, lamivudine and nevirapine）、J05AR09（emtricitabine, tenofovir disoproxil, elvitegravir and cobicistat）、J05AR11
（lamivudine, tenofovir disoproxil and efavirenz）、J05AR12（lamivudine and tenofovir disoproxil）、
J05AR15（atazanavir and cobicistat）、J05AR16（lamivudine and raltegravir）、J05AR19（emtricitabine, tenofovir alafenamide and rilpivirine）、J05AR20（emtricitabine, tenofovir alafenamide and bictegravir）
及 J05AR22（emtricitabine, tenofovir alafenamide, darunavir and cobicistat）。
s於適應症（藥品）部分以關鍵字「人類免疫缺乏病毒、HIV-1 感染、人體免疫缺乏病毒、人類免
疫不全病毒或愛滋病毒」，並限制註銷狀態為未註銷進行查尋，分別各查獲 18、21、10、9 及 11 筆資料。
表五 與本案藥品相近可用於人類免疫缺乏病毒感染治療之藥品 ATC
分類碼 商品名 成份名 我國許可適應症 劑型 單位含量
Nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors（NRTI or NtRTI）
J05AF01 Retrovir AZT (ZDV)
與其他抗反轉錄病毒併用治療後天 性免疫缺乏症候群（AIDS）或與其 有關之症狀（ARC, AIDS RELATED COMPLEX），受到人類免疫缺乏病 毒（HIV）感染沒有症狀或只有初 期輕度症狀而 CD4 T 淋巴球數目小 於 500/mm3 病人的治療。
130 膠囊劑、
180 液劑
100mg、
10mg/ml
J05AF02 Videx DDI 已無我國有效許可證 - -
J05AF04 Zerit D4T 已無我國有效許可證 - -
J05AF05
"UBIP"
Lamivudine
3TC
與其他抗反轉錄病毒劑合併使用、
治療成人及兒童之人體免疫缺乏病 毒(HIV)感染。
116 膜衣錠 150mg、
300mg 3TC
170 內 服 液 劑、116 膜衣 錠
10mg/ml
、150mg Lamivudine
-Teva 116 膜衣錠 300mg
J05AF06 Ziagen
ABC
用於抗反轉錄病毒組合療法，以治 療成人及兒童之人類免疫缺乏病毒 (HIV)感染。
110 錠劑、170 內服液劑
300mg 、 200mg/ml
Abamat 116 膜衣錠 300mg
J05AF07
Viread
TDF
1.本品適用於與其他抗反轉錄病毒 藥物合併使用於成人 HIV-1 感染之 治療。2.本品適用於與其他抗反轉 錄病毒藥物併用，治療對 NRT1 產 生抗藥性，或因毒性反應無法使用 第一線藥物治療之 HIV-1 感染的 12 歲（含）至 18 歲小兒患者。3.本品 用於治療具有病毒複製及活動性肝 臟發炎證據之慢性 B 型肝炎的成人 與 12 歲及以上小兒患者。
116 膜衣錠
245mg
Voffir 300mg
Hepar-Pro 300mg
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor（NNRTI）
J05AG01
Viramune
NVP
與其他藥物併用、治療免疫缺陷逐 漸惡化或嚴重 HIV-1 感染之成年病 患。
110 錠劑、183 懸液劑
200mg 、 50mg/5ml Viramune
XR
121 持 續 性
藥效錠 400mg
Nevimat 110 錠劑 200mg
Virapine 116 膜衣錠 200mg
J05AG03 Immupnyn EFV 用 於 人 體 免 疫 缺 乏 病 毒 第 一 型 116 膜衣錠 600mg
ATC
分類碼 商品名 成份名 我國許可適應症 劑型 單位含量
Efavir (HIV-1)感染之成人、青少年和兒童 的抗病毒合併療法。
Efanzy Efamat Estiva Protease inhibitor（PI）
J05AE03 Norvir RTV or r
可和核甘類似物合用或單獨使用來 治療人類免疫缺乏病毒(HIV)的感 染。
170 內 服 液 劑、116 膜衣 錠
80mg/ml
、100mg
J05AE08 Reyataz ATV
與其他抗反轉錄病毒劑併用，適用 於治療第一型人類免疫缺乏病毒感 染。
130 膠囊劑 150mg、
200mg
J05AE10 Prezista DRV
PREZISTA 適 用 於 與 ritonavir (PREZISTA/rtv)及其他抗反轉錄病 毒藥物合併使用，以治療人類免疫 缺乏病毒(HIV-1)感染之成人和體 重 40 公斤(含)以上的兒童患者。
116 膜衣錠
300mg、
400mg、
600mg、
800mg
J05AE02 Crixivan IDV 我國未上市 - -
J05AE04 Viracept NFV 我國未上市 - -
J05A01 Invirase SQV 我國未上市 - -
Integrase inhibitor（II）
J05AX08 Isentress RAL
Isentress 與 抗 反 轉 錄 病 毒 藥 物 併 用，適用於愛滋病毒 HIV-1 感染患 者。
116 膜衣錠 400mg
J05AX12 Tivicay DTG
與其他抗反轉錄病毒藥物合併用於 治療成人及 12 歲以上青少年的人 類免疫不全病毒(HIV)感染症。
116 膜衣錠 50mg
Antivirals for treatment of HIV infections, combinations
2NRTI
J05AR01
Combivir
3TC /AZT
與其他抗反轉錄病毒劑併用，以治
療 HIV-1 感染。 116 膜衣錠 150mg/
300mg Duovir
Lamivudine /Zidovudine Teva Film -Coated Tablets Zidolam
J05AR02
Kivexa
ABC/
3TC
用於治療成人及體重至少 25 公斤 之兒童的抗反轉錄病毒合併療法以 治療人類免疫不全病毒(HIV)之感 染。
116 膜衣錠
702mg/
300mg
Albavir 600mg/
300mg J05AR03 Truvada TDF/
FTC
適用於與其他抗反轉錄病毒藥物合
用於成人 HIV-1 感染治療。 116 膜衣錠
245mg/
200mg
Tenoem
300mg/
ATC
分類碼 商品名 成份名 我國許可適應症 劑型 單位含量
200mg
J05AR17 Descovy TAF/
FTC
Descovy 適用於與其他抗反轉錄病 毒藥物併用，藉以治療人類免疫不 全病毒第一型(HIV-1)的成人與青 少年(12 歲(含)以上且體重至少 35 公斤)。
116 膜衣錠
200mg/25 mg 、 200mg/10 mg
3NRTI
J05AR04 Trizivir
ABC/
3TC/
AZT
我國未上市 - -
2NRTI / NNRTI
J05AR05
Duovir-N
AZT/
3TC/
NVP
治療愛滋病毒 HIV-1 感染，用於已 在接受 lamivudine、zidovudine 及 nevirapine 各單方相同劑量合併治 療且可耐受的成人病患。
116 膜衣錠
300mg/
150mg/
200mg Trezav
J05AR06 Atripla
EFV/
TDF/
FTC
適合單獨使用或者與其他抗反轉錄 病毒藥物合併使用，用於治療成人 HIV-1 感染。
116 膜衣錠
600mg/
300mg/
200mg
J05AR08 Complera
TDF/
FTC/
RPV
COMPLERA® (emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil fumarate)是由兩種核苷類似物反轉 錄 酶 抑 制 劑 (NRTIs) (emtricitabine/tenofovir DF) 及一種 非核苷反轉錄酶抑制劑 (NNRTI) (rilpivirine)組成之複方療法，適用 於先前未曾使用過抗病毒藥物治療 之愛滋病毒(HIV-1)感染之完整治 療 ， 且 在 治 療 開 始 時 其 病 毒 量 HIV-1 RNA≦100,000 copies/mL 之 12 歲(含)以上患者；適用於特定正 穩定接受抗反轉錄病毒療法，且治 療 開 始 時 已 達 病 毒 學 抑 制 狀 態 (HIV-1 RNA <50 copies/mL) 的患 者，取代其現有的抗反轉錄病毒療 法 。 對 COMPLERA® 三 個 成 分 (emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil fumarate)的任一成分，患 者過去或現在應無抗藥性病史才適 用。
116 膜衣錠
245mg/
200mg/
25mg
2NRTI / II
J05AR13 Triumeq
ABC/
3TC/
DTG
適 用 於 做 為 人 類 免 疫 不 全 病 毒 (HIV)感染症的完整治療藥物，適用 的對象為未曾使用抗反轉錄病毒藥
116 膜衣錠
600mg/
300mg/
50mg
ATC
分類碼 商品名 成份名 我國許可適應症 劑型 單位含量
物 治 療 ， 或 所 感 染 之 HIV 對 Triumeq 中的三種抗反轉錄病毒藥 物不具已證實或臨床上疑似之抗藥 性的成人患者及 12 歲以上的青少 年患者。
J05AR18 Genvoya
TAF/
FTC/
EVG/
Cobi
適用於感染第一型人類免疫缺乏病 毒(HIV-1)且尚未對嵌入酶抑制劑 類藥品、emtricitabine 或 tenofovir 產生抗藥性突變的成年或青少年 (12 歲(含)以上且體重至少 35 公斤) 病人。
116 膜衣錠
10mg/
200mg/
150mg/
150mg PI/r
J05AR10
Kaletra
LPV/r 治療人類免疫缺乏病毒(HIV)的感 染。
170 內 服 液 劑、116 膜衣 錠
80mg/
20mg/ml
、 200mg/
50mg 、 100mg/25 mg
Alltera 116 膜衣錠 200mg/
50mg PI/c
J05AR14 Prezcobix DRV/
Cobi
「適用於與其他抗反轉錄病毒藥物 併用，以治療未曾接受治療及曾經 接受治療且未發生 darunavir 抗藥 性相關取代(V11I、V32I、L33F、
I47V、I50V、I54L、I54M、T74P、
L76V、I84V、L89V)的人類免疫缺 乏病毒(HIV-1)感染之成人患者」。
116 膜衣錠 800mg/
150mg
NNRTI / II
J05AR21 ( 本 案 藥 品)
Juluca DTG/
RPV
適用於符合以下所有情況的人類免 疫不全病毒-1(HIV-1)感染症成人病 人，替代其現行全部抗反轉錄病毒 處方治療：(1)現行抗反轉錄病毒處 方治療劑量維持穩定且達到病毒學 抑 制 效 果 (HIV-1 RNA<50 copies/mL)持續至少六個月，(2)過 去無治療失敗病史，(3)對本品的兩 種抗反轉錄病毒藥物成分，皆無已 知或疑似之抗藥性。
116 膜衣錠 50mg/
25mg
三、 療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議者提供之資料；視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或
Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
於 2018 年 06 月公告之評估報告。
PBAC（澳洲） 於 2018 年 07 月公告之評估報告。
NICE（英國） 截至 2018 年 12 月 03 日止，無相關評估報告公告。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）
於 2018 年 09 月 10 日公告之評估報告。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 廠商送審資料於 2018 年 11 月 22 日(查驗中心開始進行 評估的第一日)收訖。
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH/pCODR（加拿大）[17]
2018 年 12 月 03 日於 CADTH 網頁鍵入關鍵字”dolutegravir、rilpivirine”，
共尋獲 11 筆資料，其中 1 份 CADTH 公告之評估報告與本案有關；CADTH 於 2018 年 06 月公告之評估報告，加拿大藥物專家委員會（Canadian Drug Expert Committee, CDEC）建議收載「dolutegravir/rilpivirine（DTG/RPV）作為完整治療 方案（complete regimen），替代現行抗反轉錄病毒處方治療（current antiretroviral, cARV），用於治療病毒學已達穩定抑制效果（virologically stable）（HIV-1 RNA<50 copies/mL）的人類免疫不全病毒-1（HIV-1）感染症成人病人」，另須符合以下標 準及條件：
標準（criterion）：
HIV 感染者應由具備相關經驗的醫生進行照護。
條件（condition）：
降價。
1. 建議理由（療效部分）
此決議是基於 2 項第三期、開放式、不劣性隨機對照試驗（randomized controlled trials, RCTs）（SWORD-1，n=510 及 SWORD-2，n=518），對於接受三 種 ARV 治療方案（triple-ARV regimen）且病毒學已達穩定抑制效果（HIV-1 RNA<50 copies/mL）的病人，轉換至含有 DTG 50 mg 合併 RPV 25 mg 之雙重治 療（dual-therapy），相較於持續維持穩定病毒學抑制效果（virologically suppressive）
的三種 ARV 治療方案的病人，於第 48 週時對於病毒量有產生抑制效果的病人比 例相當（約 95%）；且 2 項試驗於第 48 週時，2 組病毒性治療失敗率（virologic failure rates）都很低（≤ 2%），且安全性皆未達顯著差異。
2. 註釋(Of note)
委員會注意到，並沒有證據可說明 DTG/RPV（每日 34.87 加幣）的費用超 過了單獨 DTG 合併 RPV 的費用（每日 34.39 加幣）是合理的。
3. 討論要點（Discussion Points）
委員會注意到儘管 DTG/RPV 的費用似乎低於其他推薦或現有之三種合併治 療方案（triple-combination regimens）的公開價格，但參與藥品計畫可能會降低 協商的價格，因此當評估 DTG/RPV 成本節省比較時應同時考量。
儘管建議者認為 DTG/RPV 與損失健康具關聯性，但委員會認同 SWORD 試 驗的證據，DTG/RPV 是否在現實臨床實務上有更差的治療結果仍具不確定性，
且對於有些病人可能具治療效益。
委員會討論了美國衛生和公眾服務部（DHHS）指南，建議在治療方案改變 後的前三個月應進行更嚴格的監測。
4. 實證資料
CDEC 決策參酌的主要證據包括由共同藥物審查（Common Drug Review, CDR）進行的系統性文獻回顧（針對 DTG 50mg 合併 RPV 25mg 的隨機分派對照 試驗）、一項針對建議者提供之藥物經濟評估的評析（critique）（請參見本報告五 之（二）小節），以及病人代表團體提出的意見。
(1) 病人代表團體意見：以下內容源自一個病人代表團體提出的意見
病人代表團體 Canadian Treatment Action Council 針對此次的提交案提供了 一些意見；病人觀點來自全國諮詢網絡研討會及一項調查及接受其他 HIV 藥品 治療的病人所提供的調查數據；以下是經由病人團體的角度彙整出的總結:
HIV 感染可能會導致危及生命的疾病，若未及時治療，易發生伺機性感染
（opportunistic infections）；然而，提供及配合高效能抗反轉錄病毒治療
（highly active antiretroviral therapy）將可控制 HIV 感染的進展。
HIV 感染及其治療除了心理（mental）及身理（physical）影響外，亦會持續 遭受到汙名（stigma）、歧視（discrimination）及相關壓力。
儘管 HIV 感染者可以長期存活且可作為慢性疾病治療，但仍表示對於經歷具 有“加速老化（accelerated aging）”的特徵感到擔憂：在較年輕的階段對於 炎症反應（inflammation）及非感染共病症（包括骨折、腎、肝及心血管疾 病）具更高的感受性（susceptibility）。
病人提到對於病毒量抑制（suppressing viral load）的成功治療；儘管，現有 的治療時間為 4 個月至 8 年不等（HIV 感染的存活年介於 5 年至 34 年），這 代表治療方式已有所改變。因為病人對於治療的反應各有不同，包括顯著的 副作用（side effects），因此當病人對於治療缺乏療效或無法長期耐受時，需 採用新的治療方案。受訪者指出多種治療選擇將可解決病人對於不同治療方 案引發的不同治療反應。
(2) 臨床試驗
系統性文獻回顧共納入 2 項第三期轉換治療的試驗（SWORD-1，n=510 及 SWORD-2，n=518）；2 項試驗皆為開放式、活性對照（active-controlled）、隨機 分派（1:1）的不劣性試驗，納入病毒學維持穩定且病毒量已達抑制（HIV-1 RNA
<50 copies/mL）的 HIV-1 成人感染者。病人將隨機分派至一天一次 DTG 50mg 合併 RPV 25mg 或持續接受 cARV 治療方案，共 48 週。2 項試驗自 52 週至 148 週（晚期轉換[late-switch phase]）在試驗設計上屬非比較性，為長期延伸性追蹤，
目的在支持早期轉換的結果。對於任一試驗，DTG 合併 RPV 組（94%）和 cARV 組（93%）有相似的病人比例達到了早期轉換的指標（early-switch phase）。
結果測量指標（outcome）的項目為共同藥物審查（Common Drug Review, CDR）系統性回顧計畫書中事先定義；其中，CDEC 對以下項目進行討論：
病毒性治療成功（virologic success）：HIV-1 RNA<50 copies/mL 之病人比例
（以美國食品藥物管理局[U.S. Food and Drug Administration, FDA]定義之 同時段分析演算法[snapshot algorithm]）。
病毒性治療失敗（virologic failure）：HIV-1 RNA ≥50 copies/mL 之病人比例
（以 FDA 定義之 snapshot algorithm）。
自基期 CD4+淋巴球改變數量。
健康相關生活品質（health-related quality of life）。
服藥配合度。
骨質密度（bone mineral density）。
2 項 SWORD 試驗主要評估指標為第 48 週時，血漿 HIV-1 RNA<50 copies/mL 的病人比例；試驗結果如下：
A. 療效
SWORD-1 及 SWORD-2，HIV-RNA<50 copies/mL 的病人比例，DTG 合併 RPV 組顯示不劣於 cARV 組；以意向治療族群分析（intention-to-treat-exposed, ITT-E），DTG 合併 RPV 組和 cARV 組病人比例差異，結果分別為：
SWORD-1：病人比例差異為-0.6%（95% CI 為-4.3%至 3.0%）
SWORD-2：病人比例差異為 0.2%（95% CI 為-3.9%至 4.2%）
SWORD-1 及 SWORD-2 合併分析：病人比例差異為-0.2%（95% CI 為 -3.0%至 2.5%）
三種分析方式，皆符合建議者預先設定的不劣性臨界值標準
t
；此外，根據 計畫書群體（per-protocol, PP）的次要分析亦支持了主要分析結果。 第 48 週時，SWORD-1 病毒性治療失敗的病人比例，DTG 合併 RPV 組（<1%）
和 cARV 組（<1%）為相似（差異為 0.0%，95% CI 為-1.3%至 1.4%）；SWORD-2 亦呈現相似的結果（分別為<1%及 2%，差異為-1.0%，95% CI 為-2.4%至 0.5%]）；而合併分析結果，DTG 合併 RPV 組為<1%，cARV 組為 1%（差異 為-0.5%，95% CI 為-1.4%至 0.5%）
u
。 SWORD-1 及 SWORD-2，自基期至 48 週可增加 CD4+中位細胞數，DTG 合 併 RPV 組和 cARV 組並無差異。
DTG 合併 RPV 組和 cARV 組，健康相關生活品質亦無差異。
B. 安全性及耐受性
SWORD-1 及 SWORD-2，DTG 合併 RPV 組和 cARV 組嚴重不良事件發生率 為相似（SWORD-1 為 4%及 5%，SWORD-2 為 7%及 4%）。
SWORD-1 及 SWORD-2，DTG 合併 RPV 組相較於 cARV 組，皆有較高的整 體不良事件發生率（SWORD-1 為 79%及 74%，SWORD-2 為 75%及 68%）。
短期接受（48 週）DTG 合併 RPV，並未對腎功能產生不良的影響。
針對骨骼相關的不良事件
v
之次要研究（substudy），第 48 週時，DTG 合併t In all three analyses, the above-the-noninferiority margin (NI) specified by the manufacturer (10% for individual trials and 8% for the pooled data) was met. Further, the secondary per-protocol (PP) analyses supported the primary analyses.
u In all analyses, the upper bound of the 95% CI was less than the 4% NI margin recommended by the FDA for switch trials.
v 包括骨質密度的改變，但沒有骨折發生。
RPV 組相較於以 TDF 作為治療基礎的 cARV 組，髖骨（hip）和腰椎骨（lumbar spine）骨質密度略有增加，差異為 1.32%（95% CI 為 0.07%至 2.57%；
p=0.039）；差異並未被認為具臨床意義。
(二) PBAC（澳洲）[18]
2018 年 12 月 03 日於 PBAC 網頁鍵入關鍵字”dolutegravir、rilpivirine”，尋 獲 1 份 PBAC 於 2018 年 07 月公告之評估報告與本案有關；委員會建議以事前 申請快速授權（Authority Required[Streamlined]）的方式，收載固定劑量複方劑 型（fixed dose combination, FDC）的 dolutegravir 50mg/rilpivirine 25mg（Juluca
®
） 於國家衛生法案第 100 條款（section 100）下的高度專業化藥品計畫（Highly Specialised Drugs Program–Community Access），用於治療「對於現行抗反轉錄 病毒處方治療劑量維持穩定且達到病毒學抑制效果持續至少六個月的人類免疫 不全病毒（HIV）感染症的病人」。1. 委員會建議與理由
此 決 議 是 基 於 ， Juluca
®
相 較 於 其 他 複 方 劑 型 的 藥 品 ， 包 含 Eviplera®
（ TDF/FTC/RPV ） 、 Stribild
®
（ TDF/FTC/EVG/c ） 及 Odefsey®
（ TAF/FTC/RPV ）、 Genvoya
®
（ TAF/FTC/EVG/c ） 作 為 成 本 最 小 化（cost‐ minimised）前提，其成本效果（cost‐ effectiveness）是可被接受的。
PBAC 亦注意到，SWORD 試驗的合併分析結果，共有約 1,000 位病人接受 現行抗病毒治療方案（current antiviral regimen, CAR）達到病毒學抑制效果 超過 6 個月，轉換至 Juluca
®
或持續接受 CAR；其中有大量病人接受含有 TDF 的 CAR；PBAC 認同 SWORD 試驗，在基期達病毒學抑制效果的病人，不論 是在相對療效或安全性，Juluca®
皆顯示不劣於持續接受 CAR，因此認同 Juluca®
將不劣於 SWORD 試驗中的任何 CAR。 PABC 注意到，若 Juluca
®
的治療成本高於其他替代治療方案，PBAC 只能建 議將 Juluca®
用於能夠顯著改善療效或降低毒性的特定病人群，例如中度或重 度腎損傷的病人群，做為不能接受含有 TDF 藥品包含 Eviplera®
、Stribild®
或 Atripla®
的替代治療，亦可作為 Odefsey®
及 Genvoya®
的替代治療方案。 此外，PABC 注意到，現有的證據認為 efavirenz
w
和中至重度中樞神經系統不 良事件具關聯性，包括嗜睡、失眠、夢魘（nightmares）、激動（agitation），記憶力衰退、幻覺（hallucinations）和其他不良事件；因此，PBAC 認為含 有 efavirenz 的治療方案用於治療 HIV 感染的病人，安全性將劣於不含有 efavirenz 的治療方案；因此，PBAC 認為 Juluca
®
相較於 Atripla®
，可顯著降
w Efavirenz 為組成 Atripla® 的其中一成分藥品。
低毒性。
而對於沒有腎損傷但已達病毒學抑制效果的 HIV 感染者，PBAC 認為含有 TDF 的治療方案，包含 Stribild
®
及 Eviplera®
可作為 Juluca®
的替代治療方案。 PBAC 建議 DTG/RPV 不應和以單獨藥品作為治療基礎合併其他藥品的治療 方案互換。
PBAC 建議 DTG/RPV 和其他 HIV 抗病毒治療方案相似，不適合由職業護理 人員開立處方。
(三) NICE（英國）[19]
2018 年 12 月 03 日於 NICE 網頁鍵入關鍵字 “dolutegravir、rilpivirine 或 Juluca”，並未尋獲與本案相關之評估報告。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[20]
2018 年 12 月 03 日於 SMC 網頁鍵入關鍵字 “dolutegravir、rilpivirine”，尋 獲 1 份 SMC 於 2018 年 09 月 10 日公告之評估報告與本案有關（SMC2091）；委 員會建議在蘇格蘭 NHS 下收載「dolutegravir/rilpivirine（Juluca
®
）用於符合以下 所有情況的人類免疫不全病毒-1（HIV-1）感染症成人病人：（1）抗反轉錄病毒 處方治療劑量維持穩定且達到病毒學抑制效果（HIV-1 RNA<50 copies/mL）持續 至少六個月，（2）過去無治療失敗病史，（3）對於任何非核苷反轉錄酶抑制劑（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI）或嵌合抑制劑（integrase inhibitor）兩種抗反轉錄病毒藥物成分，皆無已知或疑似之抗藥性」。
此決議是基於2項針對已達病毒學抑制效果的成人病人所進行的第三期隨機 分派對照試驗，DTG合併RPV於維持血漿HIV-1 RNA<50 copies/mL的結果顯示不 劣於 以2種核苷反轉錄酶抑制劑（ nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitor, NRTI）作為治療骨幹合併第三種治療藥品（包含嵌合抑制劑[integrase inhibitor]、
蛋白酶抑制劑[protease inhibitor]或非核苷反轉錄酶抑制劑[NNRTI]）之抗反轉錄 病毒治療方案。
SMC 的建議考慮病人用藥可近性方案（Patient Access Scheme, PAS），可改 善 DTG/RPV 的成本效果（cost-effectiveness）；此建議是基於 PAS 在蘇格蘭 NHS 能持續可行，或藥價等同或低於目前定價的情行下。
A. 相對療效與相對安全性證據
委員會參酌的主要證據為 SWORD-1 及 SWORD-2 兩項第三期、開放式
（open-label）、隨機分派之不劣性試驗，以下摘錄療效與安全性考量：
DTG/RPV 為固定劑量複方劑型（fixed dose combination），且為第一個核准 之 2 種藥品組合的 HIV-1 完整治療方案（complete regimen），適應症為對於 現行抗反轉錄病毒治療劑量維持穩定且達病毒學抑制效果的成人病人。
SWORD-1 及 SWORD-2 兩項試驗的主要評估指標，不論是藉由單獨分析或 是合併分析，根據意向治療族群分析（ITT-E）結果指出，DTG 合併 RPV 組 維持血漿 HIV-1 RNA<50 copies/mL 皆不劣於持續接受現行抗反轉錄病毒治 療方案（current antiretroviral regimen, CAR）
x
，結果如表六。表六 SWORD-1 及 SWORD-2 第 48 週血漿 HIV-1 RNA<50 copies/mL 的病人比例 Dolutegravir 合併
Rilpivirine CAR Adjusted treatment difference (95% CI) SWORD-1(ITT-E) 95% (240/252) 96% (245/256) -0.6% (-4.3% to 3.0%) SWORD-2(ITT-E) 94% (246/261) 94% (240/255) 0.2% (-3.9% to 4.2%) Pooled analysis(ITT-E) 95% (486/513) 95% (485/511) -0.2% (-3.0 to 2.5)
Pooled analysis(PP) 96% (437/457) 96% (435/453) -0.7% (-3.3 to 1.8)
縮寫 ITT-E=intention to treat exposed；PP=per protocol; CI=confidence interval；CAR= current antiretroviral
regimen。
次要評估指標，DTG 合併 RPV 組和 CAR 組病毒性治療失敗（virological failure）治療差異為-0.5%（95% CI 為-1.4 至 0.5），DTG 合併 RPV 組顯示不
劣於 CAR 組 y
；自基期至 48 週，DTG 合併 RPV 組和 CAR 組，CD4 中位細 胞數分別增加 28 cells/µL（四分位距[IQR]為-55.0 至 112.5）及 22 cells/µL（IQR 為-46 至 108）。 病 人 通 報 結 果 包 含 HIV 治 療 滿 意 度 問 卷 - 狀 態 版 本 （ HIV Treatment Satisfaction Questionnaire, status version, HIVTSQs ） 及 症 狀 困 擾 組 合
（Symptom Distress Module）；DTG 合併 RPV 組HIVTSQs 平均總分自基期 的 54.4 分（SD 為±6.4）增加 1.5 分，而 CAR 組則自 53.9 分（SD 為±6.6）
增加 0.4 分；DTG 合併 RPV 組相較於CAR 組，生活方式/疾病緩解評分，
自基期至 48 週略有顯著改善；此外，DTG 合併 RPV 組相較於CAR 組，亦 可顯著改善症狀困擾平均評分。
SWORD-1 及 SWORD-2 的次要研究（sub-study：DEXA）結果顯示，DTG 合併 RPV 組（全髖骨骨質密度為 1.34%，腰椎骨骨質密度為 1.46%）相較於
x 若將 SWORD-1 及 SWORD-2 單獨分析，預先設定的不劣性臨界值為-10%，合併分析則為-8%。
y 預先設定的不劣性臨界值為 4%。
持續接受含有 TDF 的抗反轉錄病毒治療方案（全髖骨骨質密度為 0.05%，腰 椎骨骨質密度為 0.15%），可增加自基期至 48 週的骨質密度。
SWORD-1 及 SWORD-2 合併分析結果指出，第 48 週時，DTG 合併
RPV 組 及
CAR 組，發生不良事件的病人比例，分別為 77%及 71%，多為鼻咽炎（nasopharyngitis）、頭痛、上呼吸道感染、腹瀉、背痛、支氣管炎、流行性 感冒及關節痛（arthralgia）；不良事件嚴重程度多為等級 1（grade1），發生等 級≥2（grade 2）以上的不良事件很少。
與治療相關的不良事件（treatment-related adverse events），
DTG 合併 RPV 組 及
CAR 組分別為 19%及 1.8%，其中嚴重不良事件分別為 0.8%及 0.2%；而 第 48 週時，因不良事件退出試驗的病人比例，DTG 合併 RPV 組及
CAR 組，分別為 3.3%及 0.6%。
歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）正在評估的一項觀察性 研究之初步結果顯示，在懷孕時服用 dolutegravir 的女性，將會增加嬰兒神 經管缺陷（neural tube defects）的風險。
B. 病人及照護者參與之彙整（Summary of patient and carer involvement）
以下訊息反映了特定的病人及照護者之觀點：
共接獲來自 Waverley Care 及 HIV Scotland 的病人團體所提供的相關意見，2 個病人團體皆為登錄的慈善機構。
在過去兩年，Waverley Care 已獲得了 2%的資金贊助，而 HIV Scotland 則獲 得了 3%的資金贊助，這些贊助皆來自於藥廠（pharmaceutical industry）；然 而，皆未曾接獲過此次提交廠商的贊助。
被診斷為 HIV 感染將和高度污名化（stigma）、歧視及恥辱具關聯性，這將 可能破壞人際關係，及削弱病人開始或維持治療的決心；此外，許多年長的 病人會面臨到年齡相關的共病症（co-morbidities），除了 HIV 的病情控制外，
這些共病症可能牽涉使用大量不同的藥品，讓病人的管理可能更具挑戰。
儘管蘇格蘭現已有具療效且耐受性良好的 HIV 治療方案，但病人仍擔心長期 使用這些藥品將會有不良反應的發生，如骨質密度降低；此外，藥品治療處 方包含了大量顆數、難以吞嚥的藥錠，對於某些病人可能真的具挑戰性。
需要持續簡化藥品治療方式，因為較易投藥，將會有更多病人可達到更好的 服藥配合度；DTG/RPV 拓寬了病人的治療選擇，提供了簡化且具療效的治 療方案，並減少了藥丸的負荷量，亦可減少骨質密度的不良反應；DTG/RPV 的組合將可提升病人服藥配合度，且病毒學抑制效果可長期維持穩定。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：人類免疫不全病毒-1（HIV-1）感染症 成人病人，且現行抗反轉錄病毒處方治療劑量維 持穩定且達到病毒學抑制效果（HIV-1 RNA<50 copies/mL）
Intervention 轉換至使用 dolutegravir 及 rilpivirine Comparator 未設限
Outcome 未設限
Study design 系統性文獻回顧或統合分析、第三期隨機分派對 照試驗（phaseⅢrandomized controlled trial）
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 12 月 13 日，以 “dolutegravir, rilpivirine”做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見 附錄表五。
(2) 搜尋結果
搜尋 PubMed、Embase 及 Cochrane Library 電子資料平台，經逐筆標題摘要 與內文閱讀，排除重複、僅有摘要、和主題無關及研討會摘要之文獻；針對「人 類免疫不全病毒-1（HIV-1）感染症成人病人，且現行抗反轉錄病毒處方治療劑 量維持穩定且達到病毒學抑制效果（HIV-1 RNA<50 copies/mL）」轉換成使用 dolutegravir 及 rilpivirine 的相對療效與安全性評估文獻，共尋獲 2 篇第三期隨機 分派對照試驗文獻[21, 22]，值得一提的是，2 篇隨機分派對照試驗文獻皆由廠商 贊助
z
；且使用之治療藥品為合併 dolutegravir，rilpivirine 單方錠劑，並非本案藥 品 dolutegravir/rilpivirine 之單一錠劑固定劑量複方。2 篇文獻摘要說明如後。納入的 2 篇開放式（open-label）、平行分組（parallel group）、多國多中心、
第三期隨機分派（1:1）、活性對照（active-controlled）試驗文獻，皆納入 2 項臨 床試驗 SWORD-1（NCT02429791）及 SWORD-2（NCT02422797）進行評估；
其中 1 篇文獻，主要目的為針對病毒量已達抑制的大型隨機分派病人族群，轉換 至接受 dolutegravir 50 mg, rilpivirine 25mg（簡稱 DTG, RPV）相較於持續接受現
z 其中 1 篇由 ViiV Healthcare 贊助[22]，另一篇由 ViiV Healthcare and Janssen Pharmaceutica NV 贊助[21]。
行抗反轉錄病毒治療方案（簡稱 CAR）之相對療效及安全性評估，主要療效評 估指標為，意向治療族群分析（intention-to-treat, ITT），第 48 週時血漿 HIV-1 RNA<50 copies/mL 之病人比例
aa
[21]；另 1 篇文獻（study 202094；NCT02478632）為 SWORD-1 及 SWORD-2 的次要研究（sub-study），主要目的為評估自含有 TDF 的三種藥品治療方案（three-drug regimen）轉換至 DTG, RPV，第 48 週時，骨質 密度（Bone mineral density, BMD）和骨轉換生物標記（bone turnover biomarkers）
的改變[22]，主要評估指標為自基期至 48 週，全髖骨
bb
骨質密度改變（g/cm2
） 的百分比；關於 SWORD-1 及 SWORD-2 臨床試驗之研究設計（包含次要研究 study 202094；NCT02478632）如表七。表七 SWORD-1 及 SWORD-2 臨床試驗之設計與病人資訊比較
試驗/作者/
年代
※SWORD-1（NCT02429791）及 SWORD-2（NCT02422797）
Llibre et al.（2018）[21]；
※SWORD-1 及 SWORD-2 的次要研究：study 202094（NCT02478632）
McComsey et al.（2018）[22]
試驗設計 開放式（open-label）、平行分組（parallel group）、多國多中心、第三期隨機分派
（1:1）、活性對照、不劣性試驗
納入條件
※SWORD-1 及 SWORD-2 試驗
年齡≥18 歲
在接受第一線或第二線 ART 方案，且在篩選期，達到病毒學穩定抑制效果
（病毒量< 50 copies/mL）≥ 6 個月
篩選期前 6 個月，病人病毒量沒有觀察到>50 copies/mL 的情況，及篩選期 前 6 至 12 個月，病毒量>50 copies/mL 但<200 copies/mL 的情況不超過一次
先前 ART 方案可包括 2 種 NRTIs 合併第 3 種藥品（包括 NNRTI、INSTI、
PI 或藥物動力學增強[boosted]效果的 PI 或不具增強效果[unboosted]的 atazanavir）
目前或先前接受過 dolutegravir 或 rilpivirine 的病人限制在 10%以內
※SWORD-1 及 SWORD-2 的次要研究（study 202094），病人須接受含有 TDF 之穩定 ART 方案。
排除條件
※SWORD-1 及 SWORD-2 試驗
對於 PI、INSTI、NRTI 具嚴重抗藥性（resistance）或 NNRTI 突變（mutation）
或 integrase resistance- associated substitution R263K
嚴重肝損傷（Child-Pugh C）
同時存在 B 型肝炎感染
預計在接受治療起 48 週內接受 C 型肝炎治療及在整個試驗期間將以干擾素 作為 C 型肝炎的治療基礎
經由研究人員評估病人具有自殺的潛在風險
aa 依據美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）定義之 snapshot algorithm
（同時段分析演算法），比較病人在接受 48 週治療，血漿 HIV-1 RNA<50 copies/mL 之病人比例。
bb 全髖骨骨質密度包含股骨頸（femoral neck）、轉子（trochanter）及股骨粗隆（intertrochanter）。
