γ-胺基丁酸機能性

貳、 γ胺基丁酸(γ-aminobutyric acid)

一、 γ-胺基丁酸性質

γ - 胺 基 丁 酸 (gamma-aminobutyric acid, 簡 稱 GABA) 分 子 式 為 H2NCH2CH2CH2COOH 為具有四個碳的非蛋白質胺基酸，在γ-碳上接有一胺基 (amino group)，以游離形式存在於多數原核及真核生物器官中，GABA 分子量為 103.12 g/mole，極易溶於水、不溶於正丁醇及乙酸乙酯，耐高溫(區，2002)，在結 構上為可彎曲的分子，於溶液中可呈現多種形態，如類似脯胺酸(proline)的環狀結 構，GABA 為同時具有正電荷和負電荷的兩性離子(zwitterionic)，pKa 值為 4.03 及 10.56 (Shelp et al., 1999)。

二、 γ-胺基丁酸代謝

γ-胺基丁酸為檸檬酸循環(Tricarboxylic acid cycyle；Krebs cycle)支線之中間 產物，當生物體代謝產生α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)，透過轉胺酶作用形成麩胺 酸(glutamate)，再經由一連串酵素作用轉換成琥珀酸(succinate)，此為γ-胺基丁酸 分路(GABA shunt)(圖 1.1.)，此分路的第一個步驟是直接將麩胺酸經由麩胺酸脫羧 酶 (glutamate decarboxylase ， 簡 稱 GAD ； EC 4.1.1.15) 進 行 α 脫 羧 作 用 形 成 GABA(Shelp et al., 1999)，而後 GABA 可被 GABA 轉胺酶(GABA transaminase，簡 稱 GABA-T；EC2.6.1.19)作用，形成琥珀半醛酸(succinic semialdehyde，簡稱 SSA)，進 一步由琥珀半醛酸脫氫酶(succinic semialdehyde dehydrogenase，簡稱 SSADH；EC 1.2.1.16)之不可逆反應催化成 succinate 再回到 Kreb cycle；在γ-胺基丁酸分路中，麩 胺酸脫羧酶是形成 GABA 的主要關鍵酵素(區，2002)。

三、 γ-胺基丁酸機能性

γ-胺基丁酸最早於西元 1950 年自哺乳動物的小腦皮質、脊髓和視網膜之萃取 液中發現(Roberts and Frankel, 1950)，為中樞神經系統最主要的神經傳導抑制劑 (Wong et al., 2003)，具有神經細胞突觸後抑制作用，可透過突觸後膜過極化 (hyperpolarization)、減少離子內流、降低細胞代謝及氧消耗等機制，使突觸後神

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圖 1.1. γ-胺基丁酸代謝路徑及與其他新陳代謝路徑之關係。

Fig 1.1. The gamma-aminobutyric acid shunt and its relationship to other metabolic pathways.

(Shelp et al., 1999)

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經元處於保護性抑制狀態(郭等，2003)，近代醫學研究證實，過度激化的神經傳導 訊息是引起現代人身心不適的主要原因，造成癲癇、痙攣、抽搐、躁鬱症、憂鬱、不 安、失眠、憤怒、焦慮等症狀(區，2002)，GABA 參與了生物體內近 40％以上的抑 制性神經傳導作用，可紓緩或抑制過度興奮的神經訊息傳導，使情緒歸於安定平 和，GABA 亦被公認為腦中最安全的神經鎮靜劑，當其含量濃度足夠時，人的神經 系 統 便 可 以 安 定 沈 穩 下 來 ， 若 濃 度 不 足 ， 則 會 有 許 多 身 心 不 適 症 產 生 (區，2002)。GABA 已知具有多種生理作用(表 1.4.) (Diana et al., 2014)，有關 GABA 機能性之研究成果，歸納如下：

（一） 降血壓作用

學者早期發現 GABA 具有抑制狗、兔子、豬、貓等動物血壓上升之功效，補 充適量 GABA 可使試驗動物血壓下降 20％ (Stanton, 1963)；以 0.5 mg/kg GABA 餵 食自發性高血壓鼠(spontaneously hypertensive rats, SHR)，攝食 GABA 4~8 小時後 收縮壓可降低 20.8~22.8 mmHg，GABA 對於 SHR 之降血壓作用可持續 24 小時，而 對於正常血壓之 Wistar-Kyoto 大鼠而言，攝食 GABA 並不會造成血壓的下降 (Hayakawa et al., 2002)。輕度高血壓的成人補充富含 GABA 的白米(GABA 16.8 mg/day)，經過 8 週後，其晨間測得血壓顯著低於攝食安慰劑的組別，顯示補充 GABA 有助延遲或預防早發型高血壓(Nishimura et al., 2016)；另高血壓病患每天攝 取 3 包佳葉龍茶(約含 18 mg GABA)可有效降低血壓，不會有不適的症狀，多數受 試者認為飲用佳葉龍茶變得比較不易疲勞且舒適(區，2002)。

（二） 預防癲癇及老人痴呆症

癲癇的發作與中樞神經傳導物質有密切關係，研究發現癲癇及罹患帕金森氏 症患者腦脊髓液中的 GABA 濃度顯著低於健康成人(Nandhu et al., 2011)，人腦中的 GABA 雖可藉由 GABA shunt 脫羧得到，但年齡增長或精神壓力增加，會使腦中 GABA 的 累 積 困 難 ( 陳 與李 ， 2006) 。 飲 用 富 含 GABA 之 普 洱 茶 葉 能 夠 降 低 FVB/NJNarl 品系小鼠在誘導癲癇模式下對神經細胞 PC12 所造成之氧化壓力傷害，

12 表 1.4. GABA 在動物及人體試驗的生理功能

Table 1.4. Physiological functions of GABA tested on animals and humans

Physiological function Specific function Reference

Neurotransmission Inhibitory neurotransmitter Battaglioli et al, 2003 DeFeudis, 1981

Blood pressure regulator Potent hypotensive agent Abe et al, 1995;Aoki et al,2003;Hayakawa et al, 2004;Inoue et al, 2003;Joye et al, 2011;Kajimoto et al, 2004;Matsubara et al, 2002;Noguchi et al, 2007;Pouliot-Mathieu et al, 2013;Sasaki et al, 2006;Shimada et al, 2009;Tsai et al, 2013;Yamakoshi et al, 2007;Yang et al, 2012;Yoshimura et al, 2010;Wang et al, 2010;Watanabe et al, 2003

Brain diseases Action on neurological disorders Okada et al, 2000;Seidl et al, 2001;Wong et al, 2003;Streeter et al, 2007

Enhances memory Kayahara and Sugiura, 2001

Psychiatric diseases Action on mood disorders Bjork et al, 2001;Krystal et al, 2002 Relaxing effect Wong et al., 2003

Action on sleeplessness Okada et al., 2000

Antidepression Krystal et al, 2002;Okada et al, 2000 Prevention and treatment of alcoholism Bjork et al, 2001;Oh et al, 2003a Vital organs Action on chronic kidney disease Sasaki et al, 2006;Sun, 2004

Activates liver function Sun, 2004

Improves visual function Leventhal et al., 2003 Increases rate secretion protein in brain Tujioka et al., 2009 Immune system Enhances immunity Abdou et al., 2006

(Cont’d on next page)

13 表 1.4.(續) GABA 在動物及人體試驗的生理功能

Table 1.4. Physiological functions of GABA tested on animals and humans

Physiological function Specific function Reference

Protective against cancer Delays and/or inhibits cancer cells proliferation Kleinrok et al, 1998;Minuk, 2000; Opolski et al, 2000 Stimulatory action on cancer cells apoptosis Oh and Oh, 2004

Potent tumour suppressor Schuller et al., 2008 Cell regulator Keeps cell volume homeostasis Warskulat et al., 2004

Anti-inflammation and fibroblast cell proliferation Han et al., 2007 Synthesis of hyaluronic acid Ito et al., 2007 Enhances the rate of dermal fibroblasts Ito et al., 2007 Quorum sensing signal cell-to-cell Chevrot et al., 2006

Protector of CVD Reduces inflammation in rheumatoid arthritis Kelly and Saravanan, 2008 Attenuates the metabolic response to ischemic

incidence

Abel and McCandless, 1992 Preventer of obesity Imam et al., 2014

Respiratory diseases Control in asthma Xu and Xia, 1999 Control on breathing Kazemi and Hoop, 1991 Hormonal regulator Increases growth hormone Tujioka et al., 2009

Regulation of hormone secretion Parkash and Kaur, 2007 Regulation of progesterone Rapkin, 1999

Regulation of thyroid hormone Wiens and Trudeau, 2006 Potent secretor of insulin Adeghate et al., 2002 Preventer of obesity Xie et al., 2014

(Cont’d from p12) (Diana et al., 2014)

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並降低腦部脂質過氧化之形成及腦部細胞凋亡之情況(葉，民 100)。

（三） 放鬆效果

以健康成年人為對象，比較攝取 GABA 對腦波的影響，結果顯示，喝下含 100mg GABA 飲用水的受試組，其腦中α波(8Hz~13Hz，代表腦部放鬆狀態)測定 值顯著低於對照組，直接證實了 GABA 對人的放鬆效果(Abdou et al., 2006)。受試 者食用含 28 毫克 GABA 的巧克力 15 分鐘後，進行算術測試，由心電圖變化及唾 液中嗜鉻蛋白 A(chromogranin A ，CgA)的濃度變化結果顯示，攝取含 GABA 巧克 力具有減輕心理壓力的作用(Nakamura et al., 2009)。動物試驗結果亦顯示，攝食含 GABA 發酵物的老鼠，於浸水壓力試驗中血中 IgG 濃度與對照組相比亦未顯著減 少，代表老鼠血液中 IgG 濃度在受到壓力時仍未被抑制，證實攝食 GABA 具抗壓 的作用(堀江，2006)。

（四） 改善更年期障礙

臨床試驗發現，患有更年期障礙的病患每天補充 9 公克胚芽米粉末(約含有 26mg GABA)，持續補充 16 週後對於 65％以上的患者遇到更年期障礙之症狀具緩 解效果，同時亦改善因更年期導致的失眠(岡田，2001)。更年期所產生的自律神經 失調、情緒障礙或精神焦慮、憂鬱等症狀是由於腦中 GABA 流失或減少造成，透 過口服方式補充富含 GABA 的糙米粉，可改善神經傳導抑制作用失調狀況，減少 更年期發生之不安、焦慮等症狀(梶本，1998)。

（五） 預防衰老

於年齡 26-32 歲之老年恆河猴(換算人類年齡約為 78-96 歲)腦神經中直接以注 射方式施予 GABA，可使老年猴恢復辨別線條、方位和移動體方向的能力，並可讓 細胞活性恢復至 7-9 歲青壯期的能力，此效果主要是因為 GABA 可去除腦細胞中 的活性氧，調節腦神精細胞機能而達到抗老化的效果(Leventhal et al., 2003)；GABA 能支配腦血管神經，調節腦循環，將 GABA 以腹腔注射方式施予腦缺血所導致血 管性痴呆的大鼠，可增加其海馬迴 GABA 受體表達，改善學習記憶功能(丁與 艾，2012)。

（六） 促進生長激素分泌

生長激素(growth hormone，GH)是一種胜肽型激素，在人體中發揮骨骼肌生成 維持、刺激肌肉和軟骨蛋白合成、利用脂肪酸和幫助細胞內胺基酸攝取等重要功

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能，GABA 可以透過干擾與 GH 分泌有關的生長激素（例如：多巴胺），達到促進 GH 分泌的效果，連續 4 天口服補充 3g GABA 可使血漿中 GH 濃度顯著提升 (Powers, 2012)。

（七） 增加免疫系統機能

GABA 對免疫細胞有許多影響，包括可激活或抑制細胞因子分泌，修飾細胞 增殖，甚至可以影響細胞的遷移，動物試驗發現口服 GABA 可以調節類風溼性關 節炎小鼠的發炎反應(Jin et al., 2013)；由人體壓力負荷實驗結果顯示，有懼高症的 受試者在服用 GABA 後走過高度 54 公尺的長吊橋，不論在起始點和一次往返過程 中測量其唾液 Ig A 的含量均未減少，而未服用 GABA 的對照組唾液之 Ig A 濃度 在走至吊橋中即顯著下降，顯示 GABA 可以抑制面對壓力時免疫系統機能的降低 (Abdou et al., 2006)。

（八） 抗癌作用

研究顯示，GABA 可以延緩或抑制乳腺癌、結腸癌及肝癌等多種癌細胞的侵 襲及轉移(Diana et al., 2014)；學者使用老鼠白血病細胞(mouse leukemia L1210 cells)、人類急性淋巴白血病細胞(human acute lymphoblastic leukemia Molt4 cells)及 人類子宮頸癌細胞(human cervical cancer HeLa cells)為標的，探討含 GABA 之發芽 糙米萃取物對癌細胞增生的影響，發現 GABA 濃度愈高之發芽糙米萃取物降低癌 細胞之存活率的效果愈好，顯示 GABA 濃度與癌細胞的存活有顯著負相關(Oh and Oh, 2004)。

（九） 預防慢性酒精中毒傷害

以發芽糙米萃取物與酒精一同餵食 Balb/c 鼠 4 週，其血清及肝臟中高密度脂 蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol)對總膽固醇(total cholesterol)的濃度 顯著高於餵食酒精的對照組，顯示 GABA 可降低酒精吸收及新陳代謝速率，攝食 發芽糙米萃取物的 Balb/c 鼠亦可顯著抑制因酒精造成肝臟和血清中γ-GTP、 AST 和 ALT 酵素活性的增加，而達到預防酒精誘導慢性肝臟傷害的效果(Oh et al., 2003)。小鼠連續灌胃富含 GABA 水牛乳的酸奶(GABA 含量 3.6 g/L)7 天後禁食 12 小時，再灌胃酒精濃度 56％的白酒，與灌胃一般水牛乳及灌胃生理食鹽水的空白 對照組相比，其酒精反射消失時間最長，反射恢復時間最短，證明攝取 GABA 具 有預防酒精中毒及醒酒的效果(謝等，2015)。體外試驗也顯示，GABA 與乙醇共存

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時，可解除對神經細胞的毒性作用(丁與艾，2012)。

（十） 預防肥胖

給予高脂肪飲食之 C57Bl6/J 鼠，在飼料中添加富含 GABA 之發芽糙米萃取物 後，8 週後分析腹部脂肪百分比顯著低於只攝取高脂肪飲食對照組 16％，且血清 中三酸甘油酯、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol) 亦明顯降低(Oh et al., 2005)。經高脂肪飲食誘導產生肥胖的小鼠，飲用含 GABA 的 水後，可調節甲狀腺及甲狀腺激素的氧化壓力及功能，達到減輕體重並預防肥胖的 效果(Xie et al., 2014)。