一氧化氮合成酶（NOS）與胰島素的關係

自從 1998 年諾貝爾醫學獎主題一氧化氮 (NO) 被證實是「內皮

衍生放鬆因子」(EDRF)後，這個在生物體內扮演傳導信息之一的一氧化

氮，在人體生理功能上也扮演一個重要的角色，包括神經傳導作用、血

管張力、血小板凝集作用、免疫反應作用、勃起反射、內外分泌功能等

均有關聯。

一氧化氮 NO 是由 L-精胺酸 (L-arginine) 在一氧化氮合成酶

Nitric Oxide Synthase（NOS) 的催化下，經過一中間產物才能轉換成

L-西瓜胺酸 (L-citrulline) 和一氧化氮，一氧化氮合成酶 (NOS) 有組合式

（constitutive）和誘發式（inducible）二種，有三種基因表現型（isoform）：

神經性一氧化氮合成酶neuronal NOS (nNOS)、誘發性一氧化氮合成酶

inducible NOS (iNOS) 和 內 皮 性 一 氧 化 氮 合 成 酶 endothelial NOS

(eNOS) 。nNOS 與 eNOS 是組合式（constitutive NOS）需要鈣離子和

調鈣蛋白（calmodulin）先組合，再與之組合才能產生催化作用。iNOS 是

誘發式，不需要鈣離子和調鈣蛋白，細胞素（cytokine）可直接誘發 iNOS

產生催化作用。當前突觸神經元（presynaptic neuron）由胞內釋放化學

信 息 物 麩 胺 酸 鹽 (glutamate) 和 後 突 觸 神 經 元 的 NMDA

(N-methyl-D-aspartate，N-甲基-D-天門冬胺酸鹽) 受體結合，打開細胞

膜通道讓鈣離子進入細胞內。鈣離子和調鈣蛋白先組合形成複合體，再

和 nNOS 組合形成活化的 nNOS 再進一步催化 L-精胺酸形成 L-西瓜胺

酸和NO。血管內的乙醯膽鹼(acetylcholine，Ach)和乙醯膽鹼受體結合，

開啟一個血管內皮細胞膜的通道讓鈣離子進入內皮細胞內。鈣離子和調

鈣蛋白亦先組合形成複合體，然後複合體再和 eNOS 組合形成活化的

eNOS，才能進一步催化 L-精胺酸製造 L-西瓜胺酸和 NO，血管內皮細

胞的NO 會滲透入血管平滑肌細胞中。

一般知道一氧化氮在神經突觸可是當作神經傳導因子，和腦部學習

及記憶有關。在血管內皮使血管的平滑肌細胞放鬆而擴張血管，而達到

降低血壓。在巨噬細胞則可損壞腫瘤細胞而將其殺死或停止其繁殖。因

為控制一氧化氮的產生是調節一氧化氮活性的關鍵，一氧化氮可在任何

製造其出來的地方快速滲透到任何方向，要調控一氧化氮的產生可用一

氧 化 氮 合 成 酶 (NOS) 的 阻 斷 劑 N^G- 硝 基 -L- 精 胺 酸 甲 酯

（N^G-nitro-L-arginine methyl ester，L-NAME)來競爭 NOS 的結合減少 NOS

的催化作用，進而降低 L-精胺酸產生一氧化氮。

在 NOS 影響胰島素的分泌方面，Lajoix 等學者提出 nNOS 在胰島

素的β細胞中與INS-1 細胞株中均會有表現。大鼠胰臟的 β 細胞胰島素

分泌的控制與nNOS 的表現（express）是有關的，以雙免疫螢光術顯示

nNOS 存在於分泌胰島素的 β 細胞中。若以電子顯微鏡觀察，發現 nNOS

主要位於β 細胞胰島素分泌顆粒中，較少存在粒腺體與細胞核中，且β

細胞對精胺酸與葡萄糖的正常功能會被 L-NAME 阻斷而失去⁴⁴。2003

年日本學者利用雙免疫細胞化學分析，以NO 反應螢光劑 DAF-2 作影像

分析發現constitutive NOS（nNOS、eNOS）存在於大鼠胰臟的 β 細胞中，

且以不同葡萄糖濃度刺激離體小島細胞測量細胞內NO 的產生，其是經

由透過鈣離子活化 constitutive NOS 而產生一氧化氮⁴⁵。而且 2004 年

Lajoix 等人研究又發現一氧化氮可增加胰島素的分泌，發現胰臟蘭氏小

島中的β細胞藉由 nNOS 的表現來控制胰島素的分泌，Insulin 的分泌是

受NO 的產量與細胞色素 C 還原酶（cytochrome C reductase ）的活性所

影響，而控制胰臟β細胞的功能⁴⁶。以STZ-NA (Streptozocin，nicotinamide)

誘發之DM 動物模型，以藥理學與分子生物學方法，若對精胺酸產生胰

島素不正常過度反應（insulin hyper-responsiveness），可能是因為 β 細胞

中nNOS 在表現作用中轉譯後的缺損使催化酶活性降低使然 ⁴⁷。

以外來的NO 可刺激胰島素的分泌時，發現內源性的 NO 卻是調控

胰島素的釋放，此結果是透過放射免疫分析測量三個 NO 的不同

donor ： hydroxylamine （ HA ） 、 sodium nitroprusside 、

3-morpholinosydnonimine（SIN-1），三個均能明顯增加 INS-1 細胞株分

泌胰島素，其機轉分別是：HA 透過細胞膜的去極化作用使細胞內 Ca⁺²

增加刺激內源性 NO 的產生，而 SIN-1 則是強化葡萄糖誘導的細胞內

Ca⁺²增加，使β 細胞的胰島素分泌增加，故推測在 INS-1 細胞株和原始

的大鼠β 細胞均能因 Ca⁺²和葡萄糖的增加刺激分泌 NO 的產生⁴⁸。

NO對胰島素阻抗的研究中，在2004年加拿大學者認為胰島素阻抗

是肥胖者產生第二型糖尿病及心血管疾病的主要病因，而其可能的原因

是iNOS產生的NO抑制了胰島素訊號蛋白的傳遞，而由eNOS、nNOS產

生的NO可以透過cGMP促進骨骼肌胰島素訊號蛋白的傳遞增加胰島素

的敏感性，故提出NO對於骨骼肌血糖代謝的角色是屬於雙向調節的假

說⁴⁹。但在2006年Simon Badal等學者另有以SD鼠的骨骼肌細胞做實驗，

發 現 外 源 性NO 會 引 起 骨 骼 肌 的 胰 島 素 阻 抗 ， 肌 細 胞 內 的 Insulin

receptor-β和酪氨酸磷酸化 （tryrosine phosphorylation）的IRS-1均明顯減

少，但絲胺酸磷酸化（serine phosphorylation）的IRS-1卻增加，因此推

斷NO是一個有力的 insulin-mediated signal transduction 調節因子，也可

能是第二型糖尿病的病理因素扮有重要角色⁵⁰。