體內血糖的恆定及代謝

血液中的葡萄糖是供應全身所需能量的主要來源，尤其對腦細胞 而言是唯一的能量來源。血糖在體內基本上必須維持在一種動態恆 定。一般來說，禁食狀態下週邊靜脈血糖值大約在70-110 mg/dl。進 餐後血糖質約在120-140 mg/dl 之間。

肝臟在血糖的恆定系統中扮演一個重要角色，人體藉由多種內分 泌物質來調節血糖濃度，以胰島素、昇糖激素最為重要。當血糖濃度 升高時，會刺激胰島素分泌，使得血糖進入肝臟以肝醣（glycogen）

方式儲存於肝臟之中。當血糖濃度下降時，胰島素的分泌就減少，使 得肝臟得以釋放葡萄糖到血液之中，以供身體能量所需。昇糖激素對 血糖的恆定與胰島素呈一個相反的回饋系統。當血糖濃度降低時，刺 激昇糖激素的分泌，使得血糖升高。在特殊狀況下，低血糖會刺激下 視丘交感神經系統，使腎上腺素分泌，刺激肝臟釋出葡萄糖。另外生 長激素及皮質醇對血糖的恆定，也有部分的作用。

葡萄糖的代謝，包括(1)肝醣合成作用、(2)肝醣分解作用、(3) 糖解作用、(4)糖質新生等幾個生化的作用，其過程約略描述如下

28-29：

(1) 肝醣合成作用（Glycogenesis）

葡萄糖合成肝醣的起始步驟乃是葡萄糖經肌肉中的六碳糖激酶

酶（hexokinase）或肝中的葡萄糖激酶（glucokinase）催化形成 6-磷 酸葡萄糖（glucose-6-phosphate），經由一連串的生化反應，形成肝醣 儲存於肝臟和骨骼肌中。

(2)肝醣分解作用（Glycogenolysis）

肝醣分解起始步驟乃是由磷酸化酶（phosphorylase）催化；為肝 糖分解的速率限制步驟，酶由支鏈外側往內切，產物是 1 磷酸葡萄 糖。肝醣分解所產生的Glucose-1-phosphate；再經由磷酸葡萄糖變位 酶 （ phosphoglucomutase ） 催 化 形 成 Glucose-6-phosphate 。 glucose-6-phosphate 在 腎 臟 或 肝 臟 中 經 6- 磷 酸 葡 萄 糖 磷 酸 酶

（glucose-6-phosphatase）催化去形成葡萄糖。

(3)糖解作用(Glycolysis)

糖解作用在有氧或無氧狀況下都可進行，生物在缺氧狀況以此作 用代謝獲取能量。也是葡萄糖代謝的主要過程之一。糖解作用到丙酮 就完成，但是在缺氧情況下，丙酮還會被還原成乳酸，堆積在肌肉內 造成肌肉酸痛。肌肉在無氧狀態下，葡萄糖的糖解作用（glycolysis）

為唯一能提供能量供應肌肉收縮所需的途徑。

(4)糖質新生（Gluconeogenesis）

所有將非糖類轉變成葡萄糖（glucose）或肝醣（glycogen）的 反應過程及機轉叫做糖質新生。糖質新生作用最重要的場所在肝臟或

腎臟，主要的原料為胺基酸、甘油（glycerol）、乳酸（lactate）及丙 酸（propionate）。糖質新生作用的代謝途徑包括檸檬酸循環（citric acid cycle）的部分反應及修飾過的糖解作用（glycolysis）之逆反應。

日常飲食中的碳水化合物如葡萄糖、果糖、半乳糖等多半經由消 化作用形成葡萄糖。因此，葡萄糖為醣類最重要的單醣，葡萄糖能在 肝 臟 中 轉 化 成 各 種 醣 類 ， 如 奶 品 中 的 乳 糖 （lactose ） 及 半 乳 糖

（galactose），腦細胞的腦甘脂類（cerebrosides）中的醣類、肝醣

（glycogen）、核酸中的核醣（ribose）、脂質複合體物中的醣類、與蛋 白 質 結 合 形 成 各 種 重 要 的 醣 蛋 白 （glycoprotein ） 或 蛋 白 多 醣 體

（proteoglycans）均跟人體的正常生理功能息息相關。

因此當血糖的恆定及代謝出現問題時，常常造成許多疾病，如代 謝症候群所引發的糖尿病、高血壓、高血脂、中風等致命慢性疾病。

第 三 節 糖尿病（Diabetes Mellitus）及葡萄糖耐力（Glucose Tolerance）

若有多尿（polyuria），巨渴（polydipsia），吃多（polyphagia），體

重減輕（unexplained weight loss）等，並且血糖過高≧200 mg/dL 時，及

空腹血糖（fasting plasma glucose) ≧126 mg/dL。若空腹血糖無法決定是

否有糖尿病，可以做口服葡萄糖耐受測試（oral glucose tolerance test，

OGTT），讓病人處於無壓力狀態下，身體活動無限制下，隔夜空腹下給

於口服葡萄糖 75 g 後抽血（吃完立即抽血，2 小時後再抽血），若 140

～200 mg/dL 則為葡萄糖耐受性不佳（impaired glucose tolerance），若≧

200 mg/dL 並符合上述兩項則可以診斷為糖尿病³⁰。因此口服葡萄糖耐受

測試（oral glucose tolerance test，OGTT），臨床常用來作糖尿病的診斷

工具。

糖尿病病患會有葡萄糖耐力降低的原因可歸類成下列 2 點。1.週邊

組織的葡萄糖利用減少（decreased peripheral utilization），2.肝臟葡萄糖

恆定作用（glucostatic function）失調 ²⁶。

由於進入細胞的葡萄糖減少，就是所謂週邊利用減少（decreased

peripheral utilization）。當 Insulin 缺乏時，進入骨骼肌、心肌、平滑肌、

及其它組織中的葡萄糖減少。被肝臟吸收的葡萄糖也減少。葡萄糖在小

腸的吸收並未受到影響，而在腎臟近曲小管（proximal tubules）細胞對

尿糖的再吸收作用（reabsorption）也未受到影響，大部份的腦部及紅血

球對葡萄糖的吸收也是正常。

肝臟的葡萄糖恆定作用失效是造成糖尿病患者血糖過高的另一主

要的原因。肝臟由血流中吸收葡萄糖，並以肝糖的形成來儲存；但由於

肝臟也含有glucose 6-phosphatase，它也能將葡萄糖釋入血流中。事實

上，Claude Bernard 曾說肝臟是一個分泌葡萄糖的內分泌腺。而 insulin

可以加速肝糖的合成，並抑制肝臟的葡萄糖輸出量（hepatic glucose

output）。當血糖昇高時，正常情況下insulin 的分泌會昇高，而肝的葡萄

糖生成作用（glucogenesis）降低；然而此一作用在糖尿病患者身上不見

了。Glucagon 也會造成血糖過高；在疾病的壓力較大時，肝臟的葡萄糖

輸出也會因catecholamines，cortisol 及 growth hormone 而增加。

口服葡萄糖耐受測試（oral glucose tolerance test，OGTT）雖常被

爭議其再現性（reproducibility）不佳³¹，但與空腹血糖比較，對老年人

及較不胖的病患，OGTT 對糖尿病的測試是較敏感的³²。在美國與加拿

大糖尿病協會以空腹血糖為糖尿病的診斷標準（> 7.0 mmol/L、＞126

mg/dl），但為了更明確診斷糖尿病，仍建議若空腹血糖介於 5.7 到 6.9

mmol/L（102.6 - 124.2mg/dl）間之病患，應接受 OGTT 的試驗，以及早

診斷出糖尿病³³。

第 四 節 胰島素的生理功能及運輸³⁴

甲. 胰島素的生理作用:

Insulin 的生理作用可分成快速（rapid）、中速（intermediate）和

遲發（delayed）的作用。最為人所知的是降血糖的作用（hypoglycemic

effect），也可影響胺基酸及電解質的運送，對酵素和生長也有作用。

其最終反應為儲存醣類、蛋白質和脂肪。

葡萄糖的擴散是以facilitated diffusion（促進性擴散）進入細胞內；

但在肌肉、脂肪、及其它許多的組織中，insulin 可以藉由增加細胞膜上

葡萄糖運輸裝置（glucose transporter）的數目，來加速葡萄糖進入細胞。

在這些組織中，葡萄糖進入細胞中，其磷酸化（phosphorylation）的速

度是由許多的激素調節。例如在某些組織中，Growth hormone（生長激

素）和Cortisol 皆會抑制磷酸化（phosphorylation）。

Insulin 也會增加葡萄糖進入肝細胞，但此作用卻非經由增加 GLUT

4 的數目而達成；而是經由誘導 hexokinase 來增加葡萄糖糖的磷酸化，

使得細胞內游離的葡萄糖保持較低的濃度，而加速葡萄糖進入細胞。

乙.葡萄糖運輸系統（Glucose Transporters）:

葡 萄 糖 運 輸 系 統 主 要 靠 主 動 運 輸 及 促 進 擴 散 （facilitated

diffusion）。負責葡萄糖促進擴散通過細胞膜的 glucose transporters 是

來回跨越細胞膜12 次的一群蛋白質（glucose transporters, GLUTs）。

它 們 不 同 於 次 級 主 動 運 輸 的 SGLT （ sodium-dependent glucose

transporter,Na+/glucose cotransporter），SGLT 是負責將葡萄糖運出小腸

及腎小管的次級主動運輸。GLUTs 目前有五種不同的 subtypes 已確認

出來，依發現順序依序稱為 GLUT 1 到 GLUT 5。它們包含了 492-524

個胺基酸，且對葡萄糖具有不同的親和力，也有不同的任務。例如

GLUT4 是具 insulin 感受性（insulin-sensitive）的肌肉和脂肪組織的

glucose transporter ；在這些肌肉和脂肪組織細胞的細胞質中含有許多

GLUT4 分子，當這些細胞碰上 insulin 時，transporters 明顯地藉由

exocytosis 而迅速的移到細胞膜上。當 insulin 的刺激停止時，它們又

會回到細胞中（可能藉由 endocytosis），並為下次當細胞再接受 insulin

時作好準備。而其它的GLUT 則似乎一直停留在細胞表面。

第五節 胰島素與訊號蛋白傳遞系統：³⁵

Saltiel 與 Kahn 在 2001 年 Nature 中已提出胰島素對胰島素訊息蛋

白產生的活化傳遞作用對血糖與脂肪代謝的調節，可清楚知道胰島素訊

息蛋白IRS-1、PI3-Kinase、Akt1、GLUT4 在調控血糖的重要性。

胰島素接受器（Insulin receptor，IR）是一種酪胺酸激酶（tyrosine

kinase）受器，與胰島素結合之後，可自行活化其膜上之次單元，用來

磷酸化IR 自身與其他胞內蛋白質的酪胺酸單元。接受 IR 磷酸化的，有

細胞質內的IR 受質體（insulin receptor substrates; IRSs）與 Shc 等。胰

島素接受器被磷酸化後，透過PI3-kinase、Akt 引發一連串反應。

1. 增進葡萄糖之進入：已知 GLUT 在胞膜上的量，由移位（translocation）

的機制來控制。胰島素訊號的傳入，刺激帶有 GLUT 的囊膜移位到

細胞膜上，同時抑制 GLUT 被胞飲（endocytosis ）作用帶回胞內，

也就因此增加位於胞膜上 GLUT 的密度。另外 IR 所涉及之訊息傳

遞，亦可能造成GLUT 基因表現之增加。

2. 增加肝醣合成：PI3 Kinase 的下游激酶 Akt 可藉由磷酸化來活化肝醣

合成激酶（glycogen synthase kinase 3; GSK3），促進肝醣合成。

3. 抑制糖質新生（gluconeogenesis）路徑：由脂肪酸與蛋白質均能透過

糖質新生而產糖。肝臟的glucose-6-phosphatase 為其他肌肉等細胞所

沒有，可將糖質新生所產生之 glucose-6-phosphate 轉換成 glucose 而

釋放到胞外，肌肉細胞則只能在胞內利用此能源。肝臟在此種葡萄糖

的製造上受到胰島素很大的影響，遠較其對於葡萄糖利用要敏感。

4. 訊號傳遞分子之基因表現型與磷酸化狀態，包括：

A. 胰島素接受器之受質(insulin receptor substrate，IRS)：IRS 目前已

發現者有 4 個，可提供具有 SH2 基團的分子如 PI3K (p85 調控部

份)結合之docking sites。IRS-1 與 IRS-2 與肝臟與周邊組織胰島素

阻抗有關，IRS-1 亦透過 Ras 與整體性生長遲緩有關，IRS-2 缺乏

則特定影響胰島、腦、視網膜等組織。

B. PI3 kinase (PI3-K)：PI3K 在肝醣、脂質、蛋白質合成等胰島素誘

導之代謝調控扮演重要的角色，直接控制三類訊息分子之調控。

PI3-K 包含 p85a 調控單元與 p110 活性單元。可磷酸化並活化

Akt/PKB。

C. Akt：也被稱為 protein kinase B (PKB)，本身亦為激酶，接受 PI3-K

所控制之 PDK1 活化，能透過磷酸化 GSK3 (glycogen synthase

kinase 3)促進肝醣合成，也參與 GLUT 轉位至胞膜。

林 榮 宗 研 究 亦 發 現 類 固 醇 可 抑 制 胰 島 素 訊 息 蛋 白 IRS-1 及

PI3-kinase 蛋白的表現；而電針改善胰島素阻抗的方面, 初步可看出電針

PI3-kinase 蛋白的表現；而電針改善胰島素阻抗的方面, 初步可看出電針