加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織 （ pan-Canadian Oncology Drug Review, pCODR）經專家審議委員會（pCODR Expert Review Committee, pERC）評議於 2018 年 4 月 18 日公告一份與本案相關之評估報告[13][14]，相關重點整理於下。
1. 決議
pERC 建議在限定的條件下，給付「ribociclib 與 letrozole 合併使用做為 HR+/HER2-晚期／轉移性乳癌的停經婦女之初始荷爾蒙治療」，須同時滿足下列 兩項臨床條件：i）降價使成本效益改善至可接受的範圍；ii）提出合於現況的預 算衝擊。
若未能滿足這兩項條件則不建議給付。治療應持續到無法耐受之毒性或疾病 惡化。病人須具有良好的體能狀況、未對先前的前導／輔助性的 NSAI 治療有抗 藥性（例如完成先前 NSAI 輔助性療法後，必須至少 1 年未出現疾病惡化），且 中樞神經系統沒有出現活動性或無法控制的腫瘤轉移。
2. 樞紐試驗 - MONALEESA-2 [5]
(1) 試驗方法 A. 試驗設計
臨床試驗 MONALEESA-2 為一項尚在進行、全球、多中心、第 3 期、
雙盲、與安慰劑組比較之隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT），
目的在評估 ribociclib, letrozole 併用做為 HR+/HER2-晚期乳癌第一線治療的 安全性與療效，對象為不曾接受過晚期癌症全身性治療，HR+/HER2-的停經
後晚期乳癌（復發或轉移性）女性患者。
全球共有 29 個國家、223 個機構參與，大多數的受試者來自歐洲（44.3%）
與北美（34.3%）；較少受試者來自亞洲（10.2%）。受試者年齡中位數為 62 歲，大於 65 歲者約佔 44.2%。
B. 治療組別
共納入 668 位受試者，以 1:1 的比例隨機分派至合併 ribociclib, letrozole 之試驗治療組、或單一使用 letrozole 之安慰劑組。Ribociclib 之使用劑量為 每日 1 次口服 600 mg 連續 3 週，以 28 天為 1 個週期；letrozole 之使用劑量 為每日 1 次口服 2.5 mg。病人持續接受治療直到發生疾病惡化、無法耐受之 毒性、死亡，或任何原因導致之中止。
C. 試驗指標 a. 主要指標
主要指標為 ribociclib, letrozol 合併治療與 letrozole 單一治療組相比之無 惡化存活期（progression-free survival, PFS），PFS 乃由研究者依照實體腫瘤 反應評估標準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST）第 1.1 版定義所做之評估。
b. 次要指標
次要指標包括：整體存活期（overall survival, OS）、整體反應率（overall response rate, ORR）b、臨床效益率（clinical benefit rate, CBR）c、健康相關 生活品質（quality of life, QoL），以及安全性。腫瘤反應持續時間（duration of response, DoR）為一項探索性指標。
表四 臨床試驗 MONALEESA-2 之重點整理 [5]
試驗方法
試驗代碼（ClinicalTrials.gov）：NCT01958021
設計：第 3 期、雙盲、隨機對照試驗
受試者登錄時間：2014/1/24 至 2015/3/24
主要資料截止日：2016/1/29
更新資料截止日：2017/1/2
b 按 RECIST 第 1.1 版之定義，達完全反應 (complete response, CR) 或部分反應 (partial response, PR)。
c 按 RECIST 第 1.1 版之定義，達完全反應 (CR) 以及部分反應 (PR) 之總和，以及病況穩定持
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收納人數：1）隨機分派人數：N=668；2）治療人數：N=664
多中心：共 29 個國家、223 個機構（歐洲：44.3%；北美：34.3%；
亞洲：10.2%）
受試者年齡中位數：62 歲（> 65 歲者佔 44.2%）
隨機分派分層：以有否肝臟或肺臟轉移做分層（stratify）
贊助者：諾華醫藥公司（Novartis Pharmaceuticals）
收納標準 bone lesion）
ECOGd 體能狀態：0 至 1 interval）> 12 個月
曾接受 CDK4/6 抑制劑治療
Ribociclib, letrozole 合併治療組：
Ribociclib（每日 1 次口服 600 mg 連續 3 週，以 28 天為 1 個 週期）+Letrozole（每日 1 次口 服 2.5 mg）
縮寫：CBR, clinical benefit rate; DoR, duration of response; ORR, overall response rate; OS, overall survival; QOL, quality of life.
d 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group , ECOG)
(2) 試驗結果 [15]
臨床試驗 MONALEESA-2 於 2017 年 6 月於 ASCO 年會中發表追蹤期中位 數達 26.4 個月的第 2 次期中分析的療效與安全性資料，主要結果整理於表四。
A. 主要療效指標 - 無惡化存活期（PFS）
Ribociclib, letrozole 合併治療組相較於 letrozole 單一治療組，可顯著延 長無疾病惡化存活期（PFS）中位數 9.3 個月（25.3 個月 vs. 16 個月），並可 降低疾病惡化的相對風險約 43%（hazard ratio [HR]: 0.57; 95% CI: 0.46, 0.70 ; p<0.0001）。
B. 次要指標
a. 腫瘤反應率（tumor response rate）
Ribociclib, letrozole 合併治療組之整體反應率（ORR）明顯高於 letrozole 單一治療組（42.5% vs. 28.7%）；臨床獲益率（CBR）分別為 79.9% 和 73.1%。
b. 整體存活期（OS）
整體存活期數據尚未成熟，ribociclib, letrozole 合併治療組與 letrozole 單一治療組的死亡率分別為 15% 和 19.8%（HR=0.75; 95% CI: 0.517, 1.078;
p=0.059）。Ribociclib, letrozole 合併治療組尚未達到 OS 中位數、letrozole 單 一治療組為 33 個月。Ribociclib, letrozole 合併治療組的 24 個月 OS 為 86.7%，
letrozole 單一治療組為 84.8%。
表五 臨床試驗 MONALEESA-2 之主要結果 [15]
Ribociclib + letrozole
（n=334）
安慰劑 + letrozole
（n=334）
資料截止日 2017/01/02
追蹤期（中位數，月） 26.4
仍在接受治療之受試者，人數（%） 154（46.1） 88（26.3）
主要指標 - 無惡化存活期（PFS）
事件數（%） 140（41.9） 205（61.7）
PFS 中位數（月）[95% CI] 25.3 [23.0, 30.3] 16 [13.4, 18.2]
HR [95% CI; p 值] 0.57 [0.46, 0.70; p<0.01]
次要指標 整體反應率（ORR）
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達 CR 和 PR 的人數 142 96
百分比（%）[95% CI] 42.5 [37.2, 47.8] 28.7 [23.9, 33.6]
整體存活期（OS）
死亡人數（%） 50（15.0） 66（19.8）
OS 中位數（月）[95% CI] NR 33 [33, NR]
HR [95% CI; p 值] 0.75 [0.52, 1.08; p=0.059]
註：HR= hazard ratio（危險比）；NR = not reached（尚未達到）；CR, complete response（完 全反應）；PR, partial response（部分反應）
c. 生活品質 [16]
採用歐洲癌症研究與治療組織（European Organisation for Research and Treatment, EORTC）生活品質核心問卷 QLQ-C30e 與乳癌病人生活品質問卷 QLQ-BR23f、EQ-5D-5L，以及 ECOG 體能狀態惡化的時間來評估健康相關 生活品質（health-related quality of life, HRQoL）。兩組 HRQoL 皆未達統計 與臨床上（包括疲倦、噁心、嘔吐等症狀）具有意義之顯著差異；兩組生活 品質惡化時間亦類似 。
d. 安全性[5, 15]
大多數病人出現至少一項不良事件（adverse events, AE），ribociclib, letrozole 合併治療組與 letrozole 單一治療組的病人比率相近，分別為 98.5%
和 99.1%。發生第 3/4 級不良反應、嚴重不良事件（SAE）、因 AE 導致中止 治療的病人比例，ribociclib, letrozole 合併治療組皆高於 letrozole 單一治療組
（發生率分別為 81.2% vs. 32.7%、21.3% vs. 11.8%、7.5% vs. 2.1%）；但皆 可藉由調整劑量、併用藥物與非藥物療法或其他非介入獲得控制。
Ribociclib, letrozole 合併治療組相較於 letrozole 單一治療組，較常發生 的 AE（任何級別）包括：嗜中性白血球減少症（neutropenia; 74.3% vs. 5.2%）、 噁心（51.5% vs. 28.5%）、腹瀉（35.0% vs. 22.1%）、脫髮（33.2% vs. 15.5%）、
白血球減少症（32.9% vs. 3.9%）、嘔吐（29.3% vs. 15.5%）、貧血（18.6% vs.
4.5%）、ALT（alanine aminotransferase）上升（32.9% vs. 3.9%）、AST（aspartate aminotransferase）上升（15% vs. 3.6%）。
3. 評估要點 (1) 療效參考品
e quality of life questionnaire core 30
f breast cancer specific quality of life questionnaire
除了樞紐試驗比較組（letrozole 單一治療）之外，申請廠商另有提出合併 ribociclib, letrozole 相較於他種治療處方的間接比較分析。比較的參考品包括：
palbocicli, letrozole 合併治療、內分泌治療，以及化學治療。然而，pERC 認為由 於間接比較的研究限制、缺乏直接比較（head-to-head）的 RCT 試驗以及長期 OS 資料，除了 letrozole 單一治療之外，與其他參考品的相對療效與安全性具有 高度的不確定性。
(2) 臨床效益
相較於 letrozole 單一治療，ribociclib, letrozole 合併治療能顯著改善 PFS，此 改善具有臨床意義，毒性反應在可控制範圍內，且生活品質未顯著下降。因此，
本案藥品具有中等的淨臨床效益（moderate net clinical benefit）。然而，由於目前 OS 資料不成熟，尚無法證實可顯著改善 OS，因此針對淨臨床效益的評估仍缺乏 完整證據。
(3) 臨床需求
Ribociclib, letrozole 合併治療能顯著延緩疾病惡化、透過口服給藥途徑、具 有可控制的副作用、增加額外的治療選項，且病人生活品質未出現惡化，因此委 員會同意本案藥品能滿足病人需求。然而，由於本案藥品的潛在使用族群數量較 大，可能增加額外的醫療照護資源（如：回診、抽血、心電圖、護理與藥品部門）
來監控或控制副作用，委員會對將其納入給付仍有所疑慮。
(4) 成本效果
相較於 letrozole 單一治療，ribociclib, letrozole 合併治療不符合成本效果；
預算衝擊較大且可能被低估。
(二) PBAC（澳洲）[17]
在澳洲藥品給付諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC）網頁搜尋到 2 筆資料與本案藥品相關，包括 2017 年 7 月以及 2017 年 11 月公告的 2 份 Public Summary Document（PSD）- 「Ribociclib: Tablet 200 mg;
Kisqali®」，最新給付建議整理於下。
1. 決議
基於高度且不確定的成本效果，以及對 ribociclib 遞增效益大小的不確定性，
因此不建議 ribociclib 合併 NSAI 做為 HR+/HER2-晚期乳癌的停經婦女之第一線
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（Pharmaceutical Benefits Scheme, PBS），可能會大幅提高機會成本（opportunity cost）。
2. 評估要點 (1) 臨床需求
在許多病人單獨使用內分泌治療作為第一線治療，具有強力的臨床益處；而 對於第一線治療失敗而惡化的病人，也有許多有效且耐受良好的現行可用治療選 項（包括口服治療）可以做為第二線治療。
(2) 參考品
PBAC 認為單獨使用 NSAI（letrozole 或 anastrozole）是合適的療效參考品；
同屬 CDK4/6 抑制劑的 palbociclib，是合適的市場地位相近的參考品（near market comparator），若將 ribociclib 與 palbociclib 皆納入給付，因屬同一類藥品且具相 似適應症，兩項藥品應有相似的給付限制。
(3) 相對療效證據
A. 直接比較（ribociclib, letrozole 合併治療 vs. letrozole 單一治療）
本案藥品在 PFS 上具有優越療效，能顯著改善由研究者評估的 PFS 中 位數 9.3 個月；OS 較佳的趨勢，但未達統計上顯著差異（p=0.059）。由於 OS 資料尚未成熟，對於 ribociclib 的長期效益仍具有高度不確定性；PBAC 注意到最快要到 2020 年才會有 OS 的最終分析結果。
B. 間接比較（ribociclib, letrozole 合併治療 vs. palbociclib, letrozole 合併治 療）
根 據 基 於 臨 床 試 驗 MONALEESA （ ribociclib ） 與 PALOMA-2
（palbociclib）的間接比較分析結果，ribociclib 不劣於 palbociclib；委員會 認為目前尚未有充足的 OS 資料以做出有意義的比較。
(4) 相對安全性
A. 直接比較（ribociclib, letrozole 合併治療 vs. letrozole 單一治療）
Ribociclib, letrozole 合併治療之安全性劣於 letrozole 單一治療，具有較 高的 AE 發生率。MONALEESA-2 試驗結果顯示，多數接受 ribociclib, letrozole 合併治療的病人出現等級 ≥3 的 AE（83.6%），以及因為 AE 導致
劑量改變或是中止治療（75.4%）。
B. 間接比較（ribociclib, letrozole 合併治療 vs. palbociclib, letrozole 合併治 療）
相較於 palbociclib, letrozole 合併治療，ribociclib, letrozole 合併治療組有 較多病人因 AE 導致治療中止，等級 ≥3 的 AE 發生率相似。
(三) NICE（英國）[18]
英國國家健康及照護卓越研究院（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）於 2017 年 12 月 20 日公告的一份科技評議指引（Technology appraisal guidance [TA496]）- 「Ribociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer」與本案藥品相關。
1. 決議
NICE 建議收載 ribociclib 與一種 AI 併用做為 HR+/HER2-晚期／轉移性乳癌 的停經婦女之初始荷爾蒙治療。前提是廠商願意提供病人可近性（patient access scheme）的降價方案。委員會的建議理由為，相較於 letrozole 單一治療，ribociclib, letrozole 合併治療能顯著改善 PFS。雖然目前尚無法對生存效益做出結論，但若 能提供病人可近性方案的價格折扣，能使 ribociclib 的使用具有成本效果。
(1) 臨床地位
轉移性乳癌是一種無法根治的疾病。HR+/HER2- 晚期／轉移性乳癌的第一 線治療為內分泌療法（包括 AI），若症狀嚴重或疾病快速惡化則需要使用化學
轉移性乳癌是一種無法根治的疾病。HR+/HER2- 晚期／轉移性乳癌的第一 線治療為內分泌療法（包括 AI），若症狀嚴重或疾病快速惡化則需要使用化學