本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase/Airiti 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付 建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
於 2016 年 3 月 18 日公告一份評估報告。
PBAC（澳洲） 至 2016 年 3 月 18 日查無相關報告。
NICE（英國） 於 2016 年 4 月 27 日公告一份評估報告。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）於 2016 年 2 月公告一份醫療科技評估報 告。
電子資料庫 Cochrane/PubMed/Embase/Airiti 的搜尋結果。
建議者提供之資料 無
1. CADTH/pCODR（加拿大）[8]
加拿大藥物專家委員會（CADTH Canadian Drug Expert Committee，以下簡 稱 CDEC）於 2016 年 3 月 18 日公告一份評估報告。基於臨床證據及符合成本效 益等原因，建議有條件收載 sacubitril valsartan（以下稱本品）用於治療心臟衰竭
（NYHA 第Ⅱ至 IV 級）合併射出分率減少之患者，主要在降低心血管死亡或心
臟衰竭住院風險。其建議給付適用對象如下︰
(1) 心臟衰竭合併射出分率減少左心室射出分率（≦40%）。
紐約心臟學會（NYHA）的心功能分類為 II-IV 的中度至重度心臟衰竭患者，
並且最少需接受 4 週以上血管收縮素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）或血管收縮素 II 接受器拮抗劑（angiotensin II receptor antagonist, ARB）穩定劑量的治療，患者可併用 β-阻斷劑和其他治療選項，
包含醛固酮受體拮抗劑 （aldosterone antagonist）（若病人可耐受）。
(2) 如果病人在過去 12 月因心臟衰竭住院，B 型利鈉尿胜肽（B-type natriuretic peptide, BNP） ≥ 150 pg/mL 或 N 端前乙型利鈉胜肽（N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide, NT-proBNP） ≥ 600 pg/mL;或 plasma BNP ≥ 100 pg/mL 或 NT-proBNP ≥ 400 pg/mL。
CDEC 建議收載的理由如下：
(1) 一個雙盲隨機對照臨床詴驗（PARADIGM-HF 實驗收納了 8,442 位病患），
隨機分成兩組，使用本品治療相較於使用 enalapril 治療，在心血管死亡風險 或心臟衰竭住院風險均降低 20%（風險值 0.80; 95%信賴區間 0.73-0.87）。
(2) CADTH 共同藥物審查（CADTH Common Drug Review, CDR）評估本品若 以建議者提出的價格（50 mg, 100 mg 或 200 mg 劑量均為每錠 3.62 加幣）
計算，相較於 ramipril（ACEI），本品用於治療心臟衰竭病患所得到之遞增 成本效用比值（incremental cost utility ratio, ICUR）為 42,787 加幣/QALY。
(3) 加入 PARADIGM-HF 實驗的患者為已接受 ACEI 或 ARB 穩定劑量的治療併 用β-阻斷劑，並常接受醛固酮受體拮抗劑 （aldosterone antagonist）治療。
建議者提出一個成本效用分析（cost-utility analysis），比較心臟衰竭（NYHA 第 Ⅱ 至 IV 級 ） 合 併 射 出 分 率 減 少 之 成 人 患 者 ， 使 用 本 品 （ 每 天 2 錠 sacubitril97.2mg/valsartan 102.8mg）治療與使用 ACEI 治療的成本效用，二種治 療均併用基礎治療。這個分析是從加拿大公費醫療制度（Canadian publicly funded health care system）觀點來看，建議者提出一馬可夫模型，模型評估時限為 20 年。
模型考慮了五種健康狀態（health states）︰4 種健康狀態是對應 NYHA 的心功能 分類 I-IV 級（依心臟衰竭嚴重程度遞增的順序排列）和死亡期。全部的受詴病 人在進入模型時，均為 NYHA 分類 II-IV 級的中度至重度心臟衰竭患者。開始評 估第 0-3 年間健康狀態的轉變（transition）是以 PARADIGM-HF 臨床詴驗結果為 基礎；第三年之後則假設病人族群中，不同 NYHA 程度之病人之分布情形恆定。
健康狀態之效用（utility）數值參考 PARADIGM-HF 詴驗中，以 EQ-5D 來評估 受詴者之生活品質；不同健康狀態之死亡率數據來自加拿大統計局（Statistics Canada）的各年齡組的全因死亡率，而評估期間前三年（第 0-3 年）之心血管死
亡 率 （ CV mortality ） 以 及 全 因 住 院 率 （ all-cause hospitalization ） 來 自 PARADIGM-HF 詴驗數據，第 3-20 年則以存活模型以及迴歸模型進行後續推估。
藥費（主要和基礎治療）、住院花費、每個月心臟衰竭管理花費及不良事件（adverse events, AEs）的管理費用。建議者指出若合併基礎治療，本品相較於 ACEI 的 ICUR 值為 29,999 加幣／QALY。
CDR 指出建議者的成本效用分析有一些限制︰建議者的成本效用分析是使 用 PARADIGM-HF 詴驗資料分析的結果，是否可以類推到加拿大心臟衰竭病人 的結果是不確定的；建議者的模型評估時限為 20 年，將治療效果做長期的推估，
其結果也具有相當的不確定性，尤其是加拿大心臟衰竭的病人的帄均年齡在 75 歲以上；建議者根據住院率估計 QALY 的損失；在不良事件使用的資源上有高 估的情況；除此，在加拿大心臟衰竭的病人更常使用 enalapril 藥品進行治療，在 選擇 ACEI 的代表藥品上，選擇 enalapril 作為比較品會比選擇 ramipril 更適合。
CDR 考慮上述的限制後，指出使用本品相較於使用 ACEI 的 ICUR 值為 42,787 加幣／QALY。最後，CDEC 指出建議者有以下 2 點沒有充份的證據︰（1）
本品要作為心臟衰竭第一線的治療在研究中並沒有被評估；（2）本品長期的安全 性仍然具高度不確定性，需要未來持續評估。
2. PBAC（澳洲）
至 2016 年 3 月 18 日止查無相關評估報告和給付建議。
3. NICE（英國）[9]
英國國家健康及照護卓越研究院（National Institute for Health and Care Excellence, 以下簡稱 NICE）於 2016 年 4 月 27 日公告與本品相關之醫療科技評 估報告（TA388），其建議收載本品作為慢性心臟衰竭合併射出分率減少（HF-REF, heart failure with reduced EF）的治療選項之一，其建議給付適用對象如下︰
(1) 紐約心臟學會（NYHA）的心功能分類為 II-IV 的中度至重度心臟衰竭患者 (2) 心臟衰竭合併射出分率減少左心室射出分率≦35%
(3) 已經服用穩定劑量的血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管張力素 II 接 受體阻斷劑 （ARB）的患者
在經濟評估方面，建議者建立一個馬可夫模型來評估本品用於慢性心臟衰竭 合併射出分率減少病人治療的成本效益。本品或enalapril（或candesartan）可併 用 標 準療 法 （ 和其 他基 礎 治療 ）。 標準 療法 指 的是 進行β-阻斷劑和拮抗劑
（aldosterone）治 療。 基礎治療 （ background therapies ）指 的是 接受利尿劑
（diuretice）、抗心律不整劑（digoxin）、抗凝血劑（anticoagulants）、阿斯匹靈
（ aspirin ）、 受 體 拮 抗 劑 （ adenosine diphosphate antagonists ） 和 降 血 脂 藥
（lipid-lowering drugs）等藥物的治療。
馬可夫模型共包含兩個健康狀態︰生存期（alive）和死亡期（dead），基本 參數包含全因死亡率（all-cause mortality）、全因住院率（all-cause-hospitalization rates）、生活品質（EQ-5D）和不良事件率（adverse event rates）。模型評估時限 為終生（30年），以一個月作為週期的長度。
治療效果及生活品質資料主要參考PARADIGM-HF詴驗（納入8,399位患 者），在模型中使用的資源和成本包括︰介入和療效對照品的成本（包含基礎治 療）、治療起始成本（treatment initiation costs）、住院成本、心臟衰竭管理成本和 不良事件成本。成本及效果之折現率均為3.5%。
建議者提出的主要基本方案分析結果顯示，本品併用標準療法（和其他基礎 治療），相較於ACEI併用標準療法（和其他基礎治療），決定性ICER值為17,939 英鎊/QALY gained，和機率性ICER值為18,818英鎊/QALY gained。機率性敏感度 分析結果呈現，使用本品比使用ACEI的病人群，ICER值落在20,000英鎊/QALY 或30,000英鎊/ QALY 以下的機率各為64%和93%。
單維決定性敏感度分析結果顯示，全因死亡率對於本品與ACEI的成本效益 比較結果影響最大--故本品治療對於全因死亡率的影響、全因死亡率的基礎值以 及病人年紀等數值變化對ICER直接有顯著影響。此外，健康效用數值因接受治 療而增加的變化以及住院率降低等因素對成本效益比較結果亦有明顯影響。
另外，次要基本方案，詴驗納入的患者是不能使用過ACEI治療，分析結果 顯示本品併用標準療法（和其他基礎治療），相較於ARB併用標準療法（和其他 基礎治療），決定性ICER值為16,481英鎊/QALY gained，而機率性ICER值為17,599 英鎊/QALY gained。機率性敏感度分析結果呈現，使用本品比使用ARB的病人 群，ICER值落在20,000英鎊/QALY或30,000英鎊/ QALY 以下的機率各為60%和 77%。
建 議 者 也 觀 察 若 模 型 評 估 時 改 以 心 血 管 疾 病 死 亡 率 （ cardiovascular mortality）為療效指標（而非全因死亡率）對結果的影響。結果顯示本品和ACEI 相比較時，確定性ICERs值為16,678英鎊/QALY gained，本品和ARB相比的確定 性ICERs值為16,569英鎊/QALY gained。
NICE的證據審閱小組（Evidence Review Group, ERG）認為建議者提供之經 濟分析與模型架構大致可以接受。惟在臨床詴驗納入病人的基礎帄均年齡，建議 納入64歲以上或甚至75歲以上之患者，較能反應真實臨床病人的年齡及真實的成 本效益。除此，ERG 也指出臨床詴驗中選擇治療之藥品劑量與實際臨床使用不
一致，在模型中本品使用劑量高於臨床上帄均的耐受量，ERG也指出ARB，
candesartan等藥品在建議者經濟分析模型中的劑量（每天32 mg）與在英國臨床 應用研究資料集連結（Clinical Practice Research Datalink, CPRD）分析報告中帄 均 使 用 劑 量 （ 在 追 蹤 治 療 期 每 天 使 用 10mg ） 及 在 英 國 臨 床 使 用 上 觀 察 到 candesartan每天帄均使用劑量是不同的。ERG表示雖然建議者提出將本品視為新 診斷病人的第一線治療用藥，在PARADIGM-HF詴驗中病人族群卻無法代表新診 斷為心臟衰竭之病人。ERG表示建議者在模型中若使用心血管死亡率，成本效益 分析結果會較使用全因死亡率（all-cause mortality）更穩健（robust），因為使用 全因死亡率可能會有高估的情況。
整體而言，NICE 委員會認為建議者對於本品的成本效益評估是相當穩健
（robust）。NICE 委員會同意 ERG 所提出的建議，表示建議者所提出的經濟評 估模型確有些不確定的因素存在，如︰（1）在 PARADIGM-HF 實驗進入實驗的 患者的年齡；（2）ERG 指出它在 PARADIGM-HF 實驗中，使用本品的目標劑量 似乎不是一般患者的耐受量（tolerate），在臨床上是屬於高劑量的；（3）經濟模 型中針對心臟衰竭合併射出分率減少左心室射出分率≦35%患者效益的證據較 薄弱；（4）模型中並沒有直接的證據說明患者過去沒有使用過 ACEI 或 ARB 等。
NICE 委員會表示不管主要或次要基本方案分析，本品的治療效果，影響 ICER 值最大的因素皆為死亡率、死亡率基礎風險值和病人年齡。相較於 ACEI，
NICE 委員會表示不管主要或次要基本方案分析，本品的治療效果，影響 ICER 值最大的因素皆為死亡率、死亡率基礎風險值和病人年齡。相較於 ACEI，