(一)療效參考品建議
針對本案申請藥品 sacubitril/valsartan 之目標病人群「左心室射出分率降低 之 NYHA 功能分級 II、III、IV 之心臟衰竭患者，已使用 ACEI/ARB 類藥品後仍 有症狀者」，綜合考量國際最新相關臨床指引建議、我國核發之藥品許可證情形、
與健保署給付規定，本報告認為目前於我國並無屬第二線用藥之相同臨床治療地 位之療效參考品。唯考量具有直接比較結果、相近藥物機轉、臨床使用情形之條 件下，由於本案藥品作用途徑主要仍為腎素血管張力素皮質醛酮途徑與其相關系 統之調節，目標為減少心臟之重塑(remodling)，因此與本案藥品在臨床治療中具 相近治療角色之藥物為 ACEI/ARB 類之藥物。
由於本案藥品作用途徑主要仍為腎素血管張力素皮質醛酮途徑與其相關系 統之調節，因此與本案藥品在臨床治療中具相近治療角色之藥物為 ACEI/ARB 類之藥物。皮質醛酮拮抗劑雖然於臨床指引中，建議用於使用過 ACEI/ARB 類 藥品但仍有症狀之患者，然其使用方式為合併原有 ACEI/ARB 類藥物治療，而 非置換原有藥品，因此與本案藥品之治療地位不同。又乙型阻斷劑與 ivabradine 於臨床使用時之目的為心律控制與心臟電氣活動之調節，與本案藥品及其他 RAAS 途徑類藥品之作用目的不同，因此也不是與本案藥品相同療效地位之比較 品。綜上所述，由於 enalapril 與本案藥品有直接比較之臨床試驗，而 valsartan 為本案藥品中之其中一種成分，作用機轉應為 ARB 類藥品中最相近，且 valsartan
亦為國內最常使用之心臟衰竭之 ACEI/ARB 類藥品之一，又由於許多患者即使 使用 ACEI/ARB 類藥品之效果不理想，仍會在更改或加上其他藥品或醫材治療 的情境下保留 ACEI/ARB 類藥品之使用，因此本報告建議之療效參考品為 enalapril 及 valsartan。
(二)臨床治療地位
本案藥品在直接比較中顯示已使用過 ACEI/ARB 類藥品的患者，再使用本 案藥品，與持續使用目前心衰竭標準治療中藥品之一(enalapril)相比，其可能有 較低的心血管事件死亡率、心臟衰竭相關住院率、較低的心衰竭相關急診利用 率、較少的心臟相關功能惡化，顯示其有較好之療效。而於間接比較中亦呈現與 ARB 類藥品及其他 ACEI 類藥品相比亦有療效較好之可能性。因此對目前我國 心臟衰竭患者與臨床醫師來說，對本案藥品之認知可能為或許可減緩心衰竭的惡 化，因此應有相當高的意願嘗試使用本案藥品。
本案藥品獲給付後有可能在未來減少心臟衰竭之住院、急診等相關醫療利 用，也有可能減少一些治療心衰竭惡化時的藥品使用，唯因目前臨床試驗並無更 長期的資料，因此使用本案藥品後患者心衰竭惡化之延緩程度，在長期而言仍具 有不確定性。
又本案藥品之成份換算為 valsartan 之相當劑量甚高，因此臨床使用時，應 有一定部分之患者無法耐受本案藥品於臨床試驗中之目標劑量 200mg 每日兩次 而可能以降低劑量之方式使用，因此臨床試驗中之療效有可能並無法代表降低使 用劑量之患者其所得療效與心衰竭惡化延緩之情形。另在建議者之建議給付條件 下，何時醫師與患者會決定將患者既有之 ACEI/ARB 類藥物換為本案藥品亦具 有不確定性。
(三)相對療效及安全性
本案藥品與現有心衰竭患者的標準治療 ACEI 與 ARB 類藥物相比，在直接 比較或間接比較中顯示使用本案藥品的患者其心血管事件相關之死亡率較低。
在本案藥品之臨床試驗 PARADIGM-HF 中，對於已使用穩定劑量 ACEI 或 ARB 藥物之左心室射出分率(LVEF)35%以下且 NYHA 心臟功能分級為 II、III、
IV 級的心臟衰竭患者，使用 sacubitril/valsartan 200mg 每日兩次與使用 enalapril 10mg 每日兩次相比，患有有較低的比例發生因心血管疾病死亡或是因心臟衰竭 住院之機率(兩組相比之相對風險，sacubitril/valsartan 一組之風險較 enalapril 組 之風險低約 20%)，總死因死亡率因亦較低。在次族群分析與分層分析時，基本 上也呈現一致的結果，顯示發生目標事件(心血管疾病之死亡事件或因心衰竭在 試驗期間有任一次住院)之風險大致上皆以 sacubitril/valsartan 一組較低。分層分
析與次族群分析之條件詳見本報告中相關段落之內容。而較可能影響本案藥品療 效的先決因素為患者 NYHA 的分級，唯在 HFrEF 的條件下，不論 LVEF 的數值 高低，使用 sacubutril/valsartan 之受試者相較於 enalapril，其發生目標事件(心血 管疾病之死亡事件或因心衰竭在試驗期間有任一次住院)之風險仍一致較低。
在安全性部分，使用 sacubitril/valsartan 之組別最常出現的不良反應為低血 壓、高血鉀、腎功能異常，與其他 RAAS 類藥物之不良反應相似。sacubitril/valsartan 的受試者發生低血壓的比例較 enalapril 組為高，而發生高血鉀與腎功能異常的患 者則以 enalapril 組較高。然因不良事件停止治療的患者以 sacubitril/valsartan 一組 較少，因腎功能異常需停止治療的患者也以 sacubitril/valsartan 一組較少。不良 反應中發生血管水腫(angioedema)的人兩組發生比例的差異未達統計上顯著之水 準。而大部分發生血管水腫的人皆不需治療或是僅需抗組織胺治療。需要使用類 固醇或兒茶酚胺激素(catecholamine)治療，或是需住院的患者比例兩組沒有顯著 的差異，而試驗中不管哪一組，無人因此發生呼吸道壓迫的現象。
(四)主要醫療科技評估組織之建議 1. CADTH/CDEC(加拿大)
CADTH 於 2016 年 3 月 18 日公告建議收載 Entresto (Sacubitril/Valsartan)用於 治療先前經 ACEI 或 ARB 藥品合併乙型阻斷劑及其他必須藥品治療至少 4 週後 仍持續有症狀之慢性左心室射出分率下降心臟衰竭患者。患者之左心室射出分率 需為 40%以下，紐約心臟功能分級(NYHA)需為第 2 級(分級為 II)或第 3 級(分級 為 III)，且血液中 BNP 或 NT-pro-BNP 數值需達特定條件。
2. PBAC(澳洲)
至 2016 年 5 月 3 日止，查無相關評估報告。
3. NICE(英國)
NICE 於 2016 年 4 月 27 日公布關於 sacubitril/valsartan 用於左心室射出分率 下降慢性心臟衰竭患者之使用指引。其中建議收載 sacubitril/valsartan，但僅建議 用於左心室射出分率(LVEF)35%以下之 NYHA 心臟功能分級 II、III、IV 級的心 臟衰竭患者，且患者需已有服用穩定劑量之 ACEI 或 ARB 類藥物。其建議起始 劑型為 100mg 每日兩次，於 2 到 4 週後提升至 200mg 每日兩次之目標劑量。NICE 指引中並不建議本案藥品用於未經 ACEI/ARB 類藥品治療的心臟衰竭患者。