安喘心膜衣錠 (Entresto 50mg,100mg,200mg film-coated tablets) 醫療科技評估報告

安喘心膜衣錠 (Entresto 50mg,100mg,200mg film-coated tablets)

醫療科技評估報告

「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要

藥品名稱 安喘心膜衣錠 50 毫克/100 毫克/200 毫克(Entresto)

成分 Sacubitril/Valsartan

建議者 台灣諾華股份有限公司

藥品許可證持有商 台灣諾華股份有限公司 含量規格劑型 50 毫克/100 毫克/200 毫克

主管機關許可適應症 治療慢性心臟衰竭(紐約心臟學會[NYHA]第二級至第四級)且心 室射出分率降低的患者，減少心血管死亡和心臟衰竭住院風 險。說明：Entresto 可以和其他心臟衰竭療法併用，用於取代血 管收縮素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管收縮素受體阻斷劑(ARB) 目前健保已給付之適

應症內容 無

此次建議健保給付之 適應症內容

紐約心臟學會(NYHA)心臟功能分類第 II 級-第 III 級且左心室收 縮功能不全(LVEF≦35%)的慢性之衰竭病患，使用過 ACEI 或 ARB 穩定劑量治療

心臟衰竭相關 ICD code：(依建議者提供) ICD-9-CM: 428.22

ICD-10-CM/PCS: I50.22 建議健保給付條件 □無

■有，使用過 ACEI 或 ARB 穩定劑量治療藥物 建議者自評是否屬突

破創新新藥

□非突破創新新藥

■突破創新新藥 健保是否還有給付其

他同成分藥品

■無同成分（複方）健保給付藥品

□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付

醫療科技評估報告摘要

摘要說明：

一、 參考品：針對療效參考品部分，針對本案申請藥品 sacubitril/valsartan 之目標 病人群「左心室射出分率降低之 NYHA 功能分級 II、III、IV 之心臟衰竭患者，已

使用 ACEI/ARB 類藥品後仍有症狀者」，綜合考量國際最新相關臨床指引建議、我 國核發之藥品許可證情形、與健保署給付規定，本報告認為目前於我國並無屬第二 線用藥之相同臨床治療地位之療效參考品。唯考量具有直接比較結果、相近藥物機 轉、臨床使用情形之條件下，由於本案藥品作用途徑主要仍為腎素血管張力素皮質 醛酮途徑與其相關系統之調節，目標為減少心臟之重塑(remodling)，因此與本案藥 品在臨床治療中具相近治療角色之藥物為 ACEI/ARB 類之藥物。

二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：見表二 三、 相對療效與安全性（人體健康）：

3.1 本案藥品與現有心衰竭患者的標準治療 ACE-I 與 ARB 類藥物相比，在直接比較或 間接比較中顯示使用本案藥品的患者其心血管事件相關之死亡率較低。

3.2 在本案藥品之臨床詴驗 PARADIGM-HF 中，對於已使用穩定劑量 ACEI 或 ARB 藥 物之左心室射出分率(LVEF)35%以下且 NYHA 心臟功能分級為 II、III、IV 級的心 臟衰竭患者，使用 sacubitril/valsartan 200mg 每日兩次與使用 enalapril 10mg 每日兩 次相比，患有有較低的比例發生因心血管疾病死亡或是因心臟衰竭住院之機率(兩 組相比之相對風險，sacubitril/valsartan 一組之風險較 enalapril 組之風險低約 20%)，

總死因死亡率因亦較低。

3.3 在安全性部分，使用 sacubitril/valsartan 之組別最常出現的不良反應為低血壓、高血 鉀、腎功能異常，與其他 RAAS 類藥物之不良反應相似。

四、 醫療倫理：本案無醫療倫理議題。

五、 成本效益：建議者提供出一份國內藥物經濟學研究，採用健保署觀點，以全球 性藥物經濟學模型結合國內相關數據，使用安喘心 50 毫克膜衣錠治療心臟衰竭

（NYHA 第二至四級）合併射出分率減少（≦ 40%）之患者相較於 enalapril 的遞 增成本效果比值（ICER）為 96 萬/QALY（patient level analysis）和 89 萬/QALY（mean patient analysis）。查驗中心認為該報告的研究主題與研究設計與申請給付範圍大致 符合，研究架構嚴謹，對於方法、結果與限制皆有詳細說明，對於參數的不確定性 也有清楚的探討，整體而言其提供資訊之參考程度尚稱充分，惟因該報告的假設參 數均來自 PARADIGM-HF 詴驗結果及統合分析結果，然有部份詴驗族群非本品所 主張之適應症對象，且當考量國情及疾病特性時，仍需更充份說明其他療效指標在 台灣族群及詴驗族群間可能的差異，才能足以適當反應國情。另外，該報告指出由 於台灣並無 EQ-5D 量表之效用轉譯標準，故並未進行該量表數據收集，故分析中 直接引用詴驗全體病人效用數值探討台灣情形，但並未說明於我國的適用性。

六、 財務衝擊：建議者預估在第一年至第五年（2016~2020 年）將有約 3,000 名至 22,000 名病人接受本品治療，本品藥費為 1 億 4 千萬-9 億 4 千萬，若考量取代現 有治療藥物以及節省住院費用等考量，則每年對健保可省下 4 千萬到 2 億 7 千萬，

淨影響為 1 億到 6 億 7 千萬；若僅考量使用本品減少之因心臟疾病住院機率，則淨

影響為 1 億 1 千萬到 7 億 3 千萬。查驗中心認為建議者的財務影響分析架構清楚，

但部份參數及假設具有不確定性，經經修訂心臟衰竭門診醫療利用率，重新推估心 臟衰竭病人數，並更新比較品之藥費，預估第一年至第五年約有近 4 千至 2 萬 4 千人使用本品，而逐年本品藥費為 1 億 5 千萬至 9 億 9 千萬，考量可能取代現有治 療，並減少心血管相關住院花費，預估本品納入給付後，逐年帶來之淨健保財務影 響為 1 億 2 千萬至 7 億 9 千多萬元。

表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料

本案藥品 參考品 1 參考品 2

商品名 Entresto 因學名藥過多不予贅

述 例:Diovan 主成分/含量 Sacubitril/Valsartan Enalapril Valsartan

劑型/包裝 50mg 膜衣錠/100mg 膜衣錠/200mg 膜衣錠

5mg、10mg、20mg 口 服錠劑、膜衣錠

40mg、80mg、160mg、

320mg 膜衣錠 WHO/ATC

碼 C09DX04 C09AA02 C09CA03

主管機關許 可適應症

治療慢性心臟衰竭(紐 約心臟學會[NYHA]

第二級至第四級)且心 室射出分率降低的患 者，減少心血管死亡 和心臟衰竭住院風 險。說明：Entresto 可

以和其他心臟衰竭療 法併用，用於取代血 管收縮素轉化酶抑制 劑(ACEI)或血管收縮 素受體阻斷劑(ARB)

高血壓、充血性心臟 衰竭

高血壓、6-18 歲的兒 童或青少年高血壓(僅 40mg 劑型有此適應 症)、心衰竭(NYHA 二

到四級)、心肌梗塞後 左心室功能異常

健保給付

條件 擬訂中 無 無

健保給付價 擬訂中

5mg/tb: 1.53-2.0 元;

10mg/tb: 1.53-2.0 元;

20mg/tb: 1.67-2.0 元

40mg/tb: 6.9 元;

80mg/tb: 9.6 元;

160mg/tb: 12.1 元;

320mg/tb: 30.5 元

仿單建議 劑量與用法

Entresto 的建議起始 劑量為每日兩次 100 毫克。依據患者耐受 情況於 2 至 4 週後加 倍劑量，達到每日兩 次 200 毫克的目標維

持劑量。

罹患充血性心臟衰 竭，尤其是伴有腎功 能障礙或鹽分體液大 量流失的病患，其起 始劑量應為 5mg 或者 更少，而且必須密切 觀察其初期降低血壓 的效果，儘可能在開 始使用本劑治療前，

先減少利尿劑的劑 量。剛開始使用本劑 時，如果發生低血壓 的現象，並不表示日 後的長期治療過程 中，會再出現此症 狀，故不須因此停 藥。如果沒有症狀性 低血壓的現象發生，

即可逐漸增加本劑的 劑量，但須依病人的 反應而調整之，通常

其維持劑量為 10~20mg，一次或分 次服用皆可。可以在 開始治療後的 2~4 週內調整其劑量，但 如果心臟衰竭的症狀 及體徵沒什麼改善 時，就必須及早將其 起始劑量調整到維持

劑量。

建議起始劑量是一天 兩次，每次 40mg。在

病患所能容許的範圍 內，劑量可增高至每次

80mg，最高可達 160mg，一天兩次。但

在併用利尿劑的情況 下，須考量減少 valsartan 的劑量。臨床 詴驗中，分次給藥的單

日最高劑量可達 320mg。針對心衰竭病

患所作的評估應包括 腎功能檢測。

療程 持續使用 持續使用 持續使用

每療程

花費 擬訂中 持續使用 持續使用

參考品建議理由（請打勾””）

具直接比較詴驗

（head-to-head comparison） V 具間接比較

（indirect comparison）

近年來，最多病人使用或使用量最多

的藥品 V

目前臨床治療指引建議的首選

其他考量因素，請說明：

因本案藥品有同成份 valsartan，其部分作用

機轉相較於其他 RAAS 類藥品，應與

valsartan 最為接近

註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。

表二 主要醫療科技評估組織之給付建議

來源 最新給付建議

CADTH(加拿大) CADTH 於 2016 年 3 月 18 日公告建議收載 Entresto

(Sacubitril/Valsartan)用於治療先前經 ACEI 或 ARB 藥品合併乙 型阻斷劑及其他必須藥品治療至少 4 週後仍持續有症狀之慢性 左心室射出分率下降心臟衰竭患者。患者之左心室射出分率需 為 40%以下，紐約心臟功能分級(NYHA)需為第 2 級(分級為 II) 或第 3 級(分級為 III)，且血液中 BNP 或 NT-pro-BNP 數值需達 特定條件。

PBAC(澳洲) 至 2016 年 5 月 3 日止，查無相關評估報告。

NICE(英國) NICE 於 2016 年 4 月 27 日公布關於 sacubitril/valsartan 用於左心 室射出分率下降慢性心臟衰竭患者之使用指引。其中建議收載 sacubitril/valsartan，但僅建議用於左心室射出分率(LVEF)35%以 下之 NYHA 心臟功能分級 II、III、IV 級的心臟衰竭患者，且患 者需已有服用穩定劑量之 ACEI 或 ARB 類藥物。其建議起始劑 型為 100mg 每日兩次，於 2 到 4 週後提升至 200mg 每日兩次之 目標劑量。NICE 指引中並不建議本案藥品用於未經 ACEI/ARB 類藥品治療的心臟衰竭患者。

註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；

PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；

NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。

【安喘心膜衣錠 50 毫克/100 毫克/200 毫克(Entresto)】

醫療科技評估報告

報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 105 年 5 月 18 日 前言：

近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心(以下簡稱查驗中心)受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中央 健康保險署(以下簡稱健保署)所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健保署 來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告(以下稱本報告)，做為全民 健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保局網站公開。惟報告結論並不代表主 管機關對本案藥品之給付與核價決議。

本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，

讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。

一、背景說明

台灣諾華股份有限公司建議健保新收載藥品 sacubitril/valsartan (商品名 Entresto)用於「紐約心臟學會(NYHA)心臟功能分類第 II 級-第 III 級且左心室收 縮功能不全(LVEF≦35%)的慢性之衰竭病患，使用過 ACEI 或 ARB 穩定劑量治 療」之適應症。建議收載劑量為 50 毫克、100 毫克與 200 毫克三種劑量。經衛 生福利部中央健康保險署函文，委託醫藥品查驗中心協助提供醫療科技評估資 料，俾供參考。

本案藥品先前並未收載於健保給付藥品中，Entresto 獲衛生福利部核可之藥 品許可證字號為「衛部藥輸字第 026670 號」(50mg)、「衛部藥輸字第 026672 號」

(100mg)與「衛部藥輸字第 026671 號」(200mg)，許可之適應症為「治療慢性心 臟衰竭(紐約心臟學會[NYHA]第二級至第四級)且心室射出分率降低的患者，減 少心血管死亡和心臟衰竭住院風險。說明：Entresto 可以和其他心臟衰竭療法併 用，用於取代血管收縮素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)」。

本案藥品 sacubitril/valsartan 為兩種作用機轉之藥品以特殊結構結合之複合 物，屬血管張力素受體中性酶抑制劑(ARNI)類之藥品。其中之 valsartan 為第二 型血管收縮素受體的阻斷劑(ARB)，作用同其他 ARB 類藥品作用於腎素血管收 縮素皮質醛酮途徑(RAAS)，以延緩心臟結構不可逆的改變，減少心臟之重塑 (remodling)。而 sacubitril 為一中性酶抑制劑(neprilysin inhibitor)，其抑制

neprilysin，因而可減少腦排鈉利尿胜肽(BNP)被分解，以期可達血管擴張、降低 血壓、降低交感神經活性及利尿等交果，以拮抗 RAAS 系統之活化造成的損害。

二、疾病治療現況

<心臟衰竭之分類與診斷>

心臟衰竭為心臟功能受損，導致患者之心室無法有效射出血液或是無法有效 擴張以容納迴流之血液，使血行動力學變化無法維持患者機能所需，而導致種種 其他器官之損害，及產生讓患者不適的症狀與表現。常見的症狀與表徵包括體液 滯留導致下肢水腫、肺水腫、疲倦與呼吸急促與困難。疲倦與呼吸困難不適的症 狀在活動量增加時會更為明顯。心臟衰竭嚴重的患者可能因腎臟、腦部、肺部血 流異常造成器官損害而出現腎功能、認知功能、呼吸功能等的異常。心臟衰竭的 病程許多時候為不可逆，因此患者的功能狀態會逐步的惡化。末期的心臟衰竭患 者會有許多不適的症狀，能從事的活動也極其有限，甚至是即使臥床休息也仍有 不適症狀。我國有健保給付安寧療護之非癌症疾病中，即包含心臟衰竭末期病 人，其給付條件為符合下列條件的任二個指標：(1)紐約心臟學會(NYHA)心臟功 能分級第三級或第四級，休息或輕度活動時會喘；(2)原心臟照顧團隊認為病人 很可能在近期內死亡；(3)經常因嚴重心臟衰竭症狀住院；(4)雖經最大的醫療處 置但仍有極不容易控制的生理或心理症狀。可見心臟衰竭若無法控制使其不進 展，會對患者、家庭及社會都造成很大的負擔。

會造成心臟結構受損的任何一種結構性或功能性的心臟疾病都可能會造成 心臟衰竭，包括心包膜、心肌、心內膜、冠狀動脈、主要血管等部位的疾病皆有 可能。在主要相關之醫學會指引中，心臟衰竭種類可大致依左心室射出分率是否 下降致一定程度分為左心室射出分率下降之心臟衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF，類似舊稱收縮性心臟衰竭，systolic heart failure 之概念)，

與心臟射出分率未下降之心臟衰竭患者(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF，但與舊稱舒張性心臟衰竭，diastolic heart failure 是不同的概念)，

會將分類方式修改為 HFrEF 與 HFpEF 的原因是許多心臟衰竭患者同時有心室收 縮與舒張的問題，並非舊稱之收縮性心臟衰竭或舒張性心臟衰竭之分類可處理。

心臟衰竭之嚴重程度有兩類分級系統，一為美國心臟協會/美國心臟病學院 基金會(AHA/ACCF)之分級系統，一為紐約心臟學會(NYHA)之分級系統，臨床 上過往較常使用之系統為 NYHA 分級之系統。兩者之分級內容如下所示：

◆AHA/ACCF

Stage A：病人有發生心臟衰竭的危險因子(如高血壓、糖尿病、冠狀動脈心臟病 等)

Stage B：病人有結構性之心臟血管疾病，但沒有心臟衰竭之症狀(如有發生過心 肌梗塞，左心室肥大之患者)

Stage C：病人有結構性之心臟動脈疾病，且有心臟衰竭之症狀(如呼吸困難、水 腫、疲倦等)

Stage D：病人已經接受適當之心臟衰竭治療但即使在休息狀態仍有症狀且需特 殊治療

◆NYHA

Class I：正常勞動時不會呼吸急促 Class II：正常的活動感覺呼吸急促 Class III：輕度活動就呼吸急促 Class IV：休息時也會覺得呼吸急促

在 AHA/ACCF 之系統中，stage A 於 NYHA 系統並無對應分級，stage B 之 患者通常為 NYHA 之 class I，stage C 則可包括 NYHA class I、II、III、IV 之患 者，而 stage D 則多為 class IV 之患者。

心臟衰竭之診斷主要是依據患者之症狀與表現再加上客觀檢查而得，主要之 症狀與表現包括呼吸困難、水腫、疲倦、運動不耐(exercise intolerance)、頸靜脈 壓上升、心跳加速、第三心音、肝腫大、腹水與呼吸音有鑼音。相關的檢查包括 心電圖、胸部 X 光檢查、血中 BNP 數值、心臟超音波與核子醫學檢查等。當臨 床上因症狀或表徵懷疑病人有心臟衰竭時，必須進行心電圖與胸部 X 光檢查，

接著可以以血中 BNP 數值約略對於心臟衰竭的可能性作評估。若 BNP 數值為 100pg/ml 以下，或 NT-pro-BNP 數值為 400pg/ml 以下，則患者較不可能有慢性心 臟衰竭。若患者之血中 BNP 數值大於 400pg/ml，或 NT-pro-BNP 超過 2000pg/ml，

則病人很有可能有心臟衰竭。在評估心室功能時，心臟超音波是能提供許多必要 訊息的檢查。

<左心室射出分率下降之心臟衰竭患者之治療>

各主要之治療指引中都有建議心臟衰竭患者之非藥物治療方式，例如控制水 分、限制鹽分、控制體重、規律運動、戒煙戒酒等。然許多情形藥物治療仍是必 須的。各大心臟醫學會對於左心室射出分率下降之心臟衰竭(HFrEF)患者建議之 藥物治療如下：

◆美國心臟協會/美國心臟病學院基金會(AHA/ACCF)[1]

美國心臟協會與美國心臟病學院基金會於 2013 年發布的床指引中，建議對

於心臟衰竭嚴重程度為 stage C，NYHA 功能分級 I 至 IV 的 HFrEF 患者建議第一 線應使用 ACEI 或 ARB 類藥物合併乙型阻斷劑治療(建議等級 class I，證據等級 A)。對於有水份儲積過多的 NYHA 分級 II 至 IV 的患者，可加上環管利尿劑(loop diuretics)(建議等級 class I，證據等級 C)。對於 NYHA 分級 II 至 IV 級之患者，

若患者的腎絲球過濾率預估值大於 30 ml/min 且血鉀值小於 5.0 mEq/dL，則建議 加上皮質醛酮抑制劑(aldosterone antagonist)(建議等級 I，證據等級 A)。與其他指 引較不同的是，在此指引中，皮質醛酮抑制劑並非第二線用藥，而是建議對於腎 功能與血鉀值可接受的患者即可添加此藥物。另對於 NYHA 分級為 III 或 IV 且 經第一線治療仍有症狀之非裔美國人，則建議加上 hydralazine 及 nitrates 之藥物 (建議等級 I，證據等級 A)。

◆歐洲心臟學會(ESC)[2]

歐洲心臟學會於 2012 年發布急性與慢性心臟衰竭之診斷與治療指引，其中 建議為了降低心臟衰竭病人住院與死亡的風險，對於收縮性心臟衰竭之患者，若 患者之 NYHA 心臟功能分級為 II 至 IV 級且 LVEF 為 40%以下，應考慮使用 ACEI 合併乙型阻斷劑治療，若患者無法耐受 ACEI，則應以 ARB 類藥物取代。若患 者仍有症狀，則對於 LVEF 為 35%以下且 NYHA 分級為 II 至 IV 的患者，在第二 線治療可加上皮質醛酮抑制劑(如 aldactone 與 eplerenone)。指引中也提及一些其 他的藥物如 ivabradine、digoxin、hydralazine 與 isosorbide dinitrate，然這些藥品 並非標準之第一線與第二線治療。

◆英國 NICE 指引[3]

英國 NICE 於 2010 發布臨床指引第 108 號，關於”慢性心臟衰竭”之臨床處 置。其中建議對於所有左心室射出分率下降的慢性心臟衰竭患者都應給予 ACEI 與乙型阻斷劑合併之第一線治療。而對於經 ACEI 合併乙型阻斷劑治療後仍有症 狀的患者，可考慮以增加藥品的方式進行第二線治療，可再增加皮質醛酮拮抗劑 (尤其對於 NYHA 心臟功能分級 III 或 IV 者，或是過去一個月中有發生心肌梗塞 者)；或是加入 ARB(對於 NYHA 心臟功能分級為 II 或 III 者)；或是加入 hydralazine 合併亞硝酸鹽類(nitrite)藥物治療(充其是對於非洲裔或加拉比海裔且 NYHA 心臟 功能分級為 III 或 IV 的患者)。對於無法耐受 ACEI 的患者，可以改用 ARB 取代 ACEI，但若是無法耐受 ACEI 及 ARB 的患者，則可採用 hydralazine 合併 nitrite 類藥物作為第一線治療。若是左心室射出分率下降的慢性心臟衰竭患者經第二線 治療後仍有嚴重心臟衰竭之表現或是心臟衰竭惡化，則建議可加上毛地黃類強心 劑(digoxin)。其他依病人個別表現可考慮合併使用的藥物有利尿劑、鈣離子阻斷 劑、抗凝血劑、阿斯匹靈、amiodarone、與如 dobutamine 之其他強心劑等。

◆中華民國心臟學會(TSOC)[4]

我國「中華民國心臟學會」於 2012 年有公布關於心臟衰竭之診斷與治療指

引。其中建議對於左心室射出分率(LVEF)下降至 40%以下的心臟衰竭患者，應 以 ACEI 合併乙型阻斷劑作為第一線治療，以延緩心臟功能的惡化與改善存活 率。而 ACEI 與乙型阻斷劑的劑量都應慢慢調整至相關臨床試驗中使用之有效劑 量。若患者對 ACEI 無法耐受，則建議以 ARB 取代 ACEI。若患者仍法耐受 ARB，

或患者在使用 ACEI 時發生高血鉀或腎功能異常，則建議使用 hydralazine 合併 nitrite 類藥物。關於添加皮質醛酮拮抗劑的建議，指引中建議用於有中至重度症 狀的 HFrEF 患者(NYHA 分級 II 至 IV)，尤其是有心肌梗塞發作後的患者，且應 小心監測患者的腎功能與血鉀。若臨床情境中無適當檢測可監測腎功能或血鉀，

則添加皮質醛酮拮抗劑的風險可能大過好處。而對於有體液儲積過多的患者，則 可使用其他種類的利尿劑。

指引中另提到根據 2010 年加拿大心臟醫學會的心臟衰竭指引，華人患者常 缺乏對於中風與心肌梗塞症狀的認識，亦對於心臟疾病的風險因子認識不多，這 會影響到心臟衰竭的華裔患者的治療計畫。

TSOC 的指引中也提到目前對於心臟衰竭的華裔患者的建議處置方式與西 方國家患者的處置方式是相似的。而對於台灣現況的分析，指引中提到台灣患者 使用乙型阻斷劑的比例偏低，另根據 Hu 等人的研究，台灣患者使用乙型阻斷劑 的穩定劑量似乎比其他文獻中報告的穩定劑量來的低，以 carvedilol 為 ，作者文 獻中取樣的醫學中心中，患者使用的劑量為每日 12±8mg。

下表為指引中建議之 RAAS 類藥物使用劑量：

藥品類別 每日起使劑量(毫克) 目標劑量(毫克) ACEI 類藥物

Captopril 6.25mg 每日三次 50mg 每日三次 Enalapril 2.5mg 每日二次 10mg 每日二次 Fosinopril 5-10mg 每日一次 80mg 每日一次 Lisinopril 2.5-5.0mg 每日一次 20mg 每日一次 Quinapril 5mg 每日二次 80mg 每日一次 Ramipril 1.25-2.5mg 每日一次 10mg 每日一次 ARB 類藥物

Candesartan 4-8mg 每日一次 32mg 每日一次 Losartan 12.5-25mg 每日一次 150mg 每日一次 Valsartan 40mg 每日兩次 160mg 每日兩次 皮質醛酮拮抗劑(Aldosterone antagonist)

Spironolactone 12.5-25mg 每日一次 25mg 每日一次 Eplerenone 25mg 每日一次 50mg 每日一次

<臨床治療現況>

諮詢兩位心臟專科醫師，兩位醫師皆表示對於心室射出分率下降之心臟衰竭 患者，會先使用 ACEI 或 ARB 類藥物治療，並觀察 3 至 6 個月患者是否仍有症

狀再決定是否停藥或是加藥。然實際上並非所有 HFrEF 的患者皆會使用

ACEI/ARB 類藥物，因除了患者對於不良反應無法耐受之外，有些心臟衰竭患者 並沒有高血壓，而由於 ACEI/ARB 類藥物有降血壓效果，因此這些無高血壓的 患者可能反而出現低血壓的情形。關於 ACEI/ARB 類藥物對於患者功能狀態的 療效，醫師表示雖然 ACEI/ARB 類藥物是作為第一線治療，患者的 NYHA 分級 通常不會因為使用 ACEI/ARB 類藥品而改善，其作用為延緩心臟功能之惡化。

三、疾病治療藥品於我國之收載現況

在世界衛生組織藥物統計方法整合中心 (WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology 頁面下[5]，查詢到本案申請藥品 sacubitril/valsartan 之 ATC 碼為 C09DX04，屬心血管藥物中之血管張力素 II 接受體阻斷劑與相關複方類之 藥物(C09DX，Angiotensin II antagonists, other combinations)。ATC 前五碼相同之 藥品於 C09DX 層級下，共有 4 項不同的藥品，皆含兩種以上藥物成分

^a

。經逐 一查核，除本案申請藥品外，目前已經獲得我國上市許可且未註銷者共有 valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide (商品名 Exforge HCT Film Coated Tablets)、olmesartan medoxomil, amlodipine and hydrochlorothiazide (商品名 Sevikar HCT)、sabubitril/valsartan (商品名 Entresto，本案申請藥品)等 3 項。其中 僅本案藥品於我國有獲得用於心臟衰竭治療之相關適應症。

為了解我國現有心臟衰竭相關之治療藥品，以下列關鍵字查詢我國食品藥物 管理署(TFDA)藥品許可證資料庫：以「衰竭」為關鍵字查詢並限制許可證類型 為未註銷且類別為藥品許可證[6]，進一步篩選適應症為心臟衰竭相關而排除腎 臟衰竭或其他疾病，並選取藥物作用機轉為腎素血管收縮素皮質醛酮系統(RAAS) 者：共得 11 種不同成份之藥品：enalapril、ramipril、perindopril、lisinopril、

fosinopril、quinapril、valsartan、candesartan、eplerenone、sacubitril/valsartan。由 於有許多成份有許多學名藥，同成份之不同品項非常多，在此不予一一列出贅 述。唯治療指引中列為第二線可添加用藥之皮質醛酮拮抗劑之一之

spironolactone，於我國許可適應症中並未列出心臟衰竭之適應症，而為「利尿、

高血壓、原發性醛類脂醇過多症」。而臨床指引中也有列為建議用藥之 losartan 於我國我國許可適應症中並未列出心臟衰竭之適應症，而為「高血壓、治療第 II 型糖尿病腎病變。」。指引中也有列為建議用藥之 captopril 及 trandolapril 於我國 我國許可適應症中也未列出心臟衰竭之適應症，而分別為「嚴重高血壓、腎血管 性高血壓以及傳統療法無理想效果或發生不良副作用之高血壓症」(captopril)及

「高血壓」(trandolapril)。乙型阻斷劑與 ivabradine 等藥物因作用機轉與於疾病治

a valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide (C09DX01)、valsartan and aliskiren (C09DX02)、

olmesartan medoxomil, amlodipine and hydrochlorothiazide (C09DX03)、valsartan and sacubitril (C09DX04)

療中之使用目的與 RAAS 途徑之藥物不同，故在此不予列出。

關於其健保收載狀態為，依據衛生福利部中央健康保險署所公告之「全民藥 品給付規定」查詢[7]，與本案申請藥品具有相近治療地位，於我國已上市且有 獲健保收載之藥品，其相關給付規定內容整理如下表。所謂 “相近治療地位”，

指主要與治療左心室射出分率下降之心臟衰竭患者有關之治療指引(如 AHA、

ESC、TSOC 指引)中有提及可用於本案建議者建議給付族群之藥品類別，然不一 定於我國有獲得心臟衰竭治療之適應症。其中由於 spironolactone 與 eplerenone 屬第二線再加入原治療(add-on therapy)之藥物，因此雖亦屬 RAAS 途徑類藥品，

然與本案藥品之治療地位不盡相同，在此不予列出。而本案藥品之治療機轉雖除 RAAS 途徑之外尚包括中性溶酶抑制劑(neprilysin inhibitor)，以抑制 neprilysin 而 減少可以擴張血管的 BNP 被分解，以降低血壓、降低交感神經活性及利尿，然 因目尚無其他中性溶酶抑制劑途徑的藥物，且本案藥品之一主要成份為一 ARB 類藥物。考量本案藥品作用機轉與可能使用位階，本報告考量與本案藥品有相近 治療地位之藥品為其他有心臟衰竭適應症且可用於第一線用藥之 RAAS 類藥品。

表三 與本案藥品具有相近治療地位之藥品 ATC 分類碼

成分名

我國許可適應症 獲健保收載之 劑型

健保現行給付條 件

C09AA02 Enalapril

高血壓、充血性心臟衰 竭

5mg、10mg、

20mg 口服錠 劑、膜衣錠

無

C09AA01 Captopril

嚴重高血壓、腎血管性高 血壓以及傳統療法無理想 效果或發生不良副作用之 高血壓症

12.5mg、

25mg、

50mg、100mg 口服錠劑

無

C09AA03 Lisinopril

高血壓、鬱血性心衰 竭、急性心肌梗塞、糖尿 病、早期腎病變

5mg、10mg、

20mg 口服錠 劑

無

C09AA04 Perindopril

高血壓，充血性心臟衰 竭。對於有心肌梗塞及/或 血管重建病史得病人，併 用傳統心絞痛治療藥物，

可以降低心臟事件的危險

4mg、8mg 口 服錠劑、

5mg、10mg 膜 衣錠

無

C09AA05 Ramipril

高血壓、心肌梗塞後的 心衰竭、降低因心血管疾 病導致之心肌梗塞、中風 及死亡的危險

2.5mg、5mg、

10mg 口服錠 劑、膜衣錠

無

C09AA06 Quinapril

高血壓及充血性心衰竭 10mg、20mg 膜衣錠

無

C09AA09 Fosinopril

高血壓、心衰竭 10mg、20mg 口服錠劑

無

C09AA10 Trandolapril

高血壓 原料藥 無

C09CA03 Valsartan

高血壓、6-18 歲的兒童或 青少年高血壓(僅 40mg 劑 型有此適應症)、心衰竭 (NYHA 二到四級)、心 肌梗塞後左心室功能異常

40mg、

80mg、

160mg、

320mg 膜衣錠 無

C09CA06 Candesartan

本態性高血壓。治療左心 室射出分率≦ 40%之 心臟衰竭病患，作為血 管加壓素轉化酶抑制 劑(ACE-inhibitors)的 輔助療法，或使用於無 法耐受血管加壓素轉 化酶抑制劑

(ACE-inhibitors)的病 人，以減少心臟血管死 亡率或心衰竭導致之 住院

8mg、16mg 口 服錠劑

無

C09CA01 Losartan

高血壓、治療第 II 型糖尿 病腎病變。

50mg、100mg 膜衣錠

無

C09DX04

Sacubitril/valsartan

治療慢性心臟衰竭(紐 約心臟學會[NYHA]

第二級至第四級)且心 室射出分率降低的患 者，減少心血管死亡和 心臟衰竭住院風險。

說明：ENTRESTO 可 以和其他心臟衰竭療 法併用，用於取代血管 收縮素轉化酶抑制劑 (ACEI)或血管收縮素 受體阻斷劑(ARB)

50mg、

100mg、

200mg 膜衣錠

用於「紐約心臟 學會(NYHA)心 臟功能分類第 II 級-第 III 級且左 心室收縮功能不 全(LVEF≦35%) 的慢性之衰竭病 患，使用過 ACEI 或 ARB 穩定劑量 治療」之治療給 付建議收載中

四、療效評估報告(含文獻回顧摘要)

本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議者提供之資料；輔以其他醫療科技評估組織報告或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前相關臨床研究結果。

來源 報告日期

CADTH/CDEC (加拿大)

CADTH 於 2016 年 3 月 18 日公告建議收載 Entresto (Sacubitril/Valsartan)用於治療先前經 ACEI 或 ARB 藥品 合併乙型阻斷劑及其他必須藥品治療至少 4 週後仍持續 有症狀之慢性左心室射出分率下降心臟衰竭患者。患者 之左心室射出分率需為 40%以下，紐約心臟功能分級 (NYHA)需為第 2 級(分級為 II)或第 3 級(分級為 III)，且 血液中 BNP 或 NT-pro-BNP 數值需達特定條件。

PBAC 至 2016 年 5 月 3 日止，查無相關評估報告。

NICE(英國) NICE 於 2016 年 4 月 27 日公布關於 sacubitril/valsartan 用於左心室射出分率下降慢性心臟衰竭患者之使用指 引。其中建議收載 sacubitril/valsartan，但僅建議用於左 心室射出分率(LVEF)35%以下之 NYHA 心臟功能分級 II、III、IV 級的心臟衰竭患者，且患者需已有服用穩定 劑量之 ACEI 或 ARB 類藥物。其建議起始劑型為 100mg 每日兩次，於 2 到 4 週後提升至 200mg 每日兩次之目標 劑量。NICE 指引中並不建議本案藥品用於未經

ACEI/ARB 類藥品治療的心臟衰竭患者。

其他實證資料 SMC (蘇格蘭)於 2016 年 3 月 7 日公告之評估報告中說明 SMC 可接受 NHS Scotland 收載 Entreso「用於有症狀之 心室射出分率減少之慢性心臟衰竭患者」

Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果 建議者提供之資料

註：CDEC 為加拿大藥物專家委員會 Canadian Drug Expert Committee 的縮寫。

SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。

(一) CADTH/CDEC(加拿大)[8]

CADTH 於 2016 年 3 月 18 日公告建議收載 Entresto (Sacubitril/Valsartan)用於

治療先前經 ACEI 或 ARB 藥品合併乙型阻斷劑及其他必須藥品(如皮質醛酮拮抗 劑)治療至少 4 週後仍持續有症狀之慢性左心室射出分率下降心臟衰竭患者。患 者之左心室射出分率需為 40%以下，紐約心臟功能分級(NYHA)需為 II 或 III，且 血中腦排鈉利尿胜肽(plasma B-type natriuretic peptide，BNP)需為 150 pg/ml 以 上，或原生腦排鈉利尿胜肽(N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide，

NT-pro-BNP)需為 600 pg/ml 以上。若患者過去 12 個月曾因心臟衰竭住院，則血 中 BNP 需達 100 pg/ml 以上，或 NT-pro-BNP 達 400 pg/ml 以上。

委員會主要是基於本案藥品之臨床試驗 PARADIGM-HF 試驗之結果，認為 本案藥品與 enalapril 相比，可減少患者之心血管疾病相關死亡風險與因心臟衰竭 住院之風險約 20%。而 PARADIGM-HF 試驗的受試者在試驗開始前已接受過穩 定劑量的 ACEI/ARB 類藥品合併乙型阻斷劑治療，且常再合併皮質醛酮拮抗劑。

然 CDEC 認為 PARADIGM-HF 試驗中的受試者與加拿大臨床可見之心臟衰 竭患者基本特性不同，因此在加拿大的情境下使用本案藥品，可能本案藥品相對 於 ACEI/ARB 藥品之相對療效優勢不會如臨床試驗中顯著。CDEC 也認為 PARADIGM-HF 試驗的試驗設計可能造成不良反應的低估。此外，CDEC 也留意 到雖然使用 sacubitril/valsartan 之受試者的總死因死亡率與心血管疾病死亡率較 低，但在心肌梗塞、中風、新發生心房顫動的比例並無差異，且 NYHA 功能分 級雖時間進展的程度亦無差異。

CDEC 在考量給付建議時除了 PARADIGM-HF 的結果，還考量了病人團體 的意見，系統性文獻回顧的結果與藥物經濟學分析的結果。病人團體表示心臟衰 竭這種漸進性的疾病會影響到病人的生活品質，也對他們的生活造成很大的限 制，而患者與照顧者很常處在持續的情緒、心理與經濟壓力之下。雖然心臟衰竭 已有許多藥品，然而有許多患者的治療仍未盡理想，且有些人對不良反應無法耐 受。

(二) PBAC(澳洲)

至 2016 年 5 月 3 日止，於 PBAC 網頁查無 sacubitril/valsartan 相關評估報告。

(三) NICE(英國)[9]

NICE 於 2016 年 4 月 27 日公布關於 sacubitril/valsartan 用於左心室射出分率 下降慢性心臟衰竭患者之使用指引。其中建議收載 sacubitril/valsartan，但僅建議 用於左心室射出分率(LVEF)35%以下之 NYHA 心臟功能分級 II、III、IV 級的心 臟衰竭患者，且患者需已有服用穩定劑量之 ACEI 或 ARB 類藥物。其建議起始 劑型為 100mg 每日兩次，於 2 到 4 週後提升至 200mg 每日兩次之目標劑量。NICE 指引中並不建議本案藥品用於未經 ACEI/ARB 類藥品治療的心臟衰竭患者。

NICE 於指引中建議使用 sacubitril/valsartan 的原因主要是基於該藥品之的樞 紐試驗 PARADIGM-HF 之結果，顯示對於已使用穩定劑量 ACEI 或 ARB 藥物之 左心室射出分率(LVEF)35%以下且 NYHA 心臟功能分級為 II、III、IV 級的心臟 衰竭患者，使用 sacubitril/valsartan 200mg 每日兩次與使用 enalapril 10mg 每日兩 次相比，患有有較低的比例發生因心血管疾病死亡或是因心臟衰竭住院之機率，

總死因死亡率因較低。然 NICE 認為由於建議者檢送之資料中對於

sacubitril/valsartan 用於未曾使用過 ACEI 或 ARB 的患者的證據不夠充份，因此 僅建議用於已使用過 ACEI 或 ARB 的 HFrEF 患者。文獻回顧小組(evidence review group，ERG)認為由於受試者的納入條件是已使用過穩定劑量之 ACEI 或 ARB 類 藥品患者而進入試驗時仍有症狀，代表患者原本對於 ACEI 或 ARB 類藥品的反 應較差，因此在此情境下推測 sacubitril/valsartan 的效果在未經治療者身上使用 時優於 ACEI 類藥品，會有高估療效的可能性。

除了 PARADIGM-HF 試驗，建議者也提交 TITRATION 試驗之結果與一比較 不同 RAAS 類藥品(含 ACEI、ARB 類藥品、與本案藥品)用於左心室射出分率減 少之心臟衰竭患者之統合分析報告。TITRATION 試驗為一第二期之臨床試驗，

主要是用於比較門診或住院中之穩定患者對於 sacubitril/valsartan 不同劑量之安 全性與耐受性。而統合分析中主要比較的目標結果為使用不同藥品患者之總死因 死亡率、因心血管疾病死亡的死亡率和因各種原因住院之住院率。該網絡統合分 析報告中顯示 ACEI 類藥品與 ARB 類藥品的療效相近。另外，sacubitril/valsartan 與 ARB 類藥品相比，使用 sacubitril/valsartan 之受試者之總死因死亡率與心血管 事件之死亡率較低，而總病因住院率則與使用 ARB 之患者相近。而

sacubitril/valsartan 與 ACEI 類藥品相比，使用 sacubitril/valsartan 之受試者之總死 因死亡率、心血管事件之死亡率與總病因住院率皆較低。

為了支持其統合分析中之設計，建議者的設定為不同 ACEI 類藥物之間對於 HFrEF 的患者的療效相近，而不同的 ARB 類藥物間也有相近的療效。建議者引 用 Chatterjee 等人於 2013 年發表的網絡統合分析文獻說明 ACEI 類藥物具有相似 療效(class effect)；另引用 Heran 等人於 2012 年在 Cochrane Library 發表之統合 分析報告說明 ARB 類藥物用於 HFrEF 患者之療效相近。對於此假設，NICE 的 文獻回顧小組基本上同意。然由於該統合分析中納入的文獻所使用的藥品劑量差 異顯著，且患者之 NYHA 分級亦具有相當之異質性，因此文獻回顧小組認為該 網絡統合分析之結果具有相當程度之不確定性。此外，文獻回顧小組亦認為對於 新診斷，未曾使用過 RAAS 類藥品的心臟衰竭患者，sacubitril/valsartan 與 ARB 的療效相比，無法確定何者較好。

文獻回顧小組也考慮了病人與臨床專家的意見。文獻回顧小組從臨床專家的 意見了解到目前在英國，最常被使用於 HFrEF 患者的 ACEI 類藥品是 ramipril 而 非 enalapril，又 PARADIGM-HF 的受試者平均年齡較英國最常見之慢性心臟衰竭

患者年齡為低(PARADIGM-HF 中僅 49%受試者年齡為 65 歲以上，而英國的臨床 情境中患者平均年齡為男性 76 歲、女性 80 歲)，且男性患者比例較現實世界為 多(男性 78%)，文獻回顧小組也認為 PARADIGM-HF 的受試者可耐受的藥物劑量 比一般臨床情境下的患者可耐受的劑量為高(受試者需可耐受相當於 valsartan 每 日 320mg 的劑量)。因此文獻回顧小組認為以上情況可能導致 PARADIGM-HF 試 驗的受試者有較好的療效反應，且 PARADIGM-HF 試驗並未反應英國的臨床實 際情境。文獻回顧小組認為在實際臨床應用此藥品時，可能會有比試驗中更高比 例的患者無法耐受目標劑量的藥品而停止治療。

在以上文獻回顧小組的考量之下，在評議回顧結果時，評議委員會(appraisal commtee)另外參考了臨床醫師對於心臟衰竭患者的看法，臨床醫師認為慢性心臟 衰竭患者的生活品質很差，心臟衰竭的症狀會影響患者每天的活動與生活方式，

造成很大的疾病負擔。而臨床醫師也認為 ACEI 類藥品作為心臟衰竭患者的標準 治療已有 25 年，他們認為出現新的治療方式是相當具有正面意義的。評議委員 會認為慢性心臟衰竭的確相當影響患者的生活品質，而 sacubitril/valsartan 用於 其主關機關適應症內的患者群的確有其治療價值。然由於評議委員會也認為基於 PARADIGM-HF 試驗的設計與受試者條件，sacubitril/valsartan 用於先前未經 ACEI/ARB 藥品治療的心臟衰竭患者的證據不夠充份，因此委員會仍認為 sacubitril/valsartan 僅建議用於已有服用穩定劑量之 ACEI 或 ARB 類藥品且仍有 症狀之 HFrEF 心臟衰竭患者。

關於 PARADIGM-HF 試驗之受試者條件與英國臨床情境中之患者條件有差 異，產生關於 sacubitril/valsartan 實際應用時療效與試驗結果的差異，評議委員 會諮詢臨床專家的意見，臨床專家認為雖然受試者條件與實際患者之條件有差 異，但是此試驗的受試者條件與其他類似的臨床試驗之受試者條件相近。又雖然 此試驗中所使用的 sacubitril/valsartan 劑量換算為 valsartan 之劑量甚高，高於臨 床常用劑量，但由於此試驗中所使用之 enalapril 劑量也較臨床常用劑量為高，因 此劑量高低所造成的療效差異應在兩相比較時消去，因此試驗結果所得之 sacubitril/valsartan 與 enalapril 相對療效應能反應臨床情境中 sacubitril/valsartan 與 enalapril 相比之相對療效。關於比較品之選擇，評議委員會同意建議者引用文獻 說明 ACEI 類藥物之療效相近，雖然 enalapril 有最多的臨床證據，而實際使用最 多的是 ramipril，然比較品選擇 enalapril 或是 ramipril 的差異應只在於經濟評估 時會有價格上的差異。整體而言評議委員會認為 PARADIGM-HF 試驗之結果應 能提供未來英國臨床運用藥物時之參考。唯受諮詢之臨床專家認為由於劑量耐受 的問題，臨床上藥品之效果應會低於臨床試驗中看到的效果。

而關於建議者提供之統合分析報告說明 sacubitril/valsartan 與 ARB 類藥物相 比之相對療效，評議委員會為雖然建議者之統合分析報告中納入的文獻具有相當 之異質性，然由於其報告之結果與 Heran 等人之統合分析報告結果基本上一致，

因此仍可作為比較本案藥品與 ARB 類藥品相對療效之參考。

整體而言，評議委員會建議 sacubitril/valsartan 用於 NYHA 心臟功能分級第 II、III、IV 級之心臟衰竭且 LVEF 為 35%以下，且已使用過穩定劑量之 ACEI/ARB 類藥品之患者。委員會認為本案藥品之不良反應應為臨床上可處理且可接受的。

此外，委員會認為在此給付族群下，給付條件中不須另外限定 BNP 或 NT-pro-BNP 的數值，而委員會也認為此藥品之劑量調整與監測應由心臟衰竭之專家或是基層 照護團隊中最適當的成員執行。

(四) 其他實證資料

1. 其他醫療科技評估組織

蘇格蘭藥物委員會(Scotish Medicines Consortium，SMC)於 2016 年 3 月 7 日 公告之評估報告中說明 SMC 可接受 NHS Scotland 收載 Entreso「用於有症狀之 心室射出分率減少之慢性心臟衰竭患者」，主要是基於 PARADIGM-HF 的試驗結 果，顯示 sacubitril/valsartan 與 enalapril 相比，可以減少受試者發生目標事之機率 (心血管疾病相關亡事件與心衰竭相關住院事件之總合)，以及降低總死因死亡 率。然委員會認為本案藥品的長期療效尚具有不確定性，主要是因為本案藥品的 臨床試驗提前終止的關係。委員會同時也考量了本案藥品之相對安全性與和其他 ACEI/ARB 類藥品的相對療效，主要是基於建議者檢送之網絡統合分析文獻報告 結果，然委員會認為由於納入之文獻具有異質性，因此統合分析之結果具有不確 定性。

委員會另外也考慮了病人的意見與關於心臟衰竭的臨床指引。在臨床指引的 部分委員會考慮了歐洲心臟醫學會(European Society of Cadiology，ESC)於 2012 年發布的心臟衰竭指引與蘇格蘭聯合學會指引(Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN)於 2007 年發布關於慢性心臟衰竭之指引。而病人意見部分，委 員會有收集到病人與病人家屬的意見，顯示他們對於能降低死亡率的新藥品相當 期待。病人非常在意治療是否能改善症狀，能否改善生活品質，因為心臟衰竭的 症狀，如呼吸困難，會造成社交生活的退縮，造成從事許多重要日常生活活動的 困難，他們也擔心因疾病症狀會成為他人的負擔。然而病人也擔心將原本已服用 好幾年的藥品改為新藥藥品，他們認為他們在選擇是否要改變治療方式前，應要 能了解更多資訊。

2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法

本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：

以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群(population)、治療方法(intervention)、療效對照品(comparator)、療效測量指標 (outcome)及研究設計與方法(study design)，其搜尋條件整理如下：

Population

左心室射出分率下降之心臟衰竭患者(HFrEF)、收

縮性心臟衰竭患者(systolic heart failure)

Intervention

使用本案藥品 sacubitril/valsartan 治療，本案藥品 所屬之 ARNI (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor)類藥品治療

Comparator

安慰劑(placebo)、其他藥物、或無對照組

Outcome

總死因或心血管疾病相關死亡率、總病因或心臟

衰竭相關住院率、其他心臟功能相關指標

Study design

Randomized controlled trial、phase 3 以上之臨床試

驗、systematic review AND/OR meta-analysis

依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2016 年 3 月 28 日與 2016 年 4 月 27 日，以“sacubitril/valsartan”、“ARNI”、“heart failure”、

“HFrEF”等做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄一。

(2) 搜尋結果

在 PubMed 電子資料庫以上述關鍵字進行搜尋，以“sacubitril”合併“valsartan”

搜尋得到 55 篇文獻，以“ARNI”合併 heart failre 搜尋共得到 43 篇文獻。再將前 兩項結果取聯集後得到 84 篇文獻，進一步從中篩選其中為 randomized controlled trial、phase 3 trial、systemic review、meta-analysis 相關之文獻。於 Embase 資料 庫中以“sacubitril”合併“valsartan”與“heart failure”搜尋得到 345 篇文獻，以

“ARNI”合併 heart failre 搜尋共得到 88 篇文獻。限縮文獻類型為 cochrane review、systematic review、randomized controlled trial、controlled clinical meta analysis 共找到 31 篇文獻。再對以上兩資料庫之搜尋結果經逐筆文獻標題及摘要 閱讀，排除不符合研究主題 PICOS 者(如受試者為 HFpEF 心室射出率未下降的 患者)，排除無法取得全文之文獻，及排除研討會摘要性質之文獻後共納入 9 篇 文獻。

於 cochrane library 以上策略搜尋相關之 cochrane review 或是 technology

assessment report，並未找到相關文獻。

以下為最終納入之文獻之內容，主要為關於本案藥品臨床試驗

PARADIGM-HF 之相關文獻 8 篇與包括本案藥品之心臟衰竭藥品統合分析報告 1 篇：

A. 臨床試驗 PARADIGM-HF[10-17]

此試驗為本案藥品 Sabcubitril/Valsartan 與 enelapril 相比用於左心室射出分率 降低之心衰竭患者之療效與安全性之臨床試驗。為一多國多中心之雙盲隨機分派 對照之臨床試驗。共納入 8442 名患者，台灣共有 86 名受試者。

本試驗納入 NYHA (紐約心臟學會心臟功能分級)第二級至第四級的左心室 射出分率(left ventricular ejection fraction，LVEF)下降達 35%以下或 40%以下之心 衰竭患者(HFrEF)，且患者需已服用穩定劑量之乙型阻斷劑(beta blocker)合併相當 於 10mg enalapril 之 ACEI 或 ARB 類藥物至少四週。試驗設計使經過篩選的患者 進入一先導階段(run-in period)，接受 enelapril 10mg 每日兩次的治療之後再經過 sacubitril/valsartan 100mg 每日兩次之治療之後提升劑量為 200mg 每日兩次，此 為本案藥物之目標劑量。經先導階段仍能耐受藥物之患者才進入隨機分派對照試 驗之階段。原共有 10513 人進入先導階段，然有 591 人因於 enalapril 先導階段產 生不良反應而退出試驗，有 547 人於 sacubitril/valsartan 階段產生不良反應而退 出試驗，加上因其他原因退出試驗之患者，後來共有 8442 人進入隨機分派對照 試驗之階段以 1:1 之比例隨機分派受試者至 enelapril 10mg 每日兩次之組別或是 sacubitril/valsartn 200mg 每日兩次之組別，在試驗期間，患者原服用之其他非 ACEI 或 ARB 類藥物的心衰竭治療藥物會持續服用(如乙型阻斷劑與 aldosterone antagonist，但於試驗開始前需已達穩度劑量，試驗期間不降低劑量)，亦會接受 其他心衰竭之標準治療照護。於先導試驗期，共有 12%患者因不良反應退出試驗。

受試者納入條件除 LVEF 需下降外，還需有血漿中 BNP≧150 pg/ml 或 NT-pro-BNP≧600 pg/ml 之條件或過去一年因心衰竭住院過之情形下 BNP≧100 pg/ml 或 NT-pro-BNP≧400 pg/ml。患者不能有收縮壓低於 95mmHg，或是有預 估腎絲球過濾率小於 30ml/min 之情形，血鉀濃度也不能高於 5.2mmol/L。患者 若無法耐受 ACEI 或 ARB 類藥物也不能接受試驗。於隨機分派階段，統計結果 顯示兩組患者之特性在年齡、比例、種族、血壓、BMI、LVEF 平均值、BNP 中 位數值與 NYHA 心臟功能分級與其他慢性病史與藥物史的特性方面都很接近。

唯此試驗整體受試者以白人男性為多數，男性受試者約佔所有受試者之 80%，受 試者平均年齡約為 63.8 歲，而白種人約佔所有受試者之 66%，亞洲人約佔 18%。

而患者被診斷出有心臟衰竭的時間有 30%為在試驗前 1 年內被診斷，有 38%為 試驗前 1 至 5 年被診斷，有 32%為被診斷出有心臟衰竭 5 年以上。而患者的用藥

史，有 93%的患者在試驗前有使用乙型阻斷劑、56%的患者有使用皮質醛酮拮抗 劑，有 78%的患者先前使用過 ACEI，有 23%的患者先前使用過 ARB。

試驗設計為依目標事件發生之數量來決定是否終止試驗(event driven

design)。目標事件為一複合指標(composite endpoint)，為心血管疾病之死亡事件 與因心衰竭住院事件之集合。試驗之統計假設為若有 2410 人發生心血管疾病相 關之死亡或因心衰竭在試驗期間首次住院之事件，則當結果呈現

sacubitril/valsartan 組發生事件之相對風險較 enalapril 組降低 15% (relative risk reduction)時，其檢定力(power)可高於 97%。因此，試驗開始後，當已約有 2410 人發生心血管疾病相關之死亡或因心衰竭住院之事件時，資料與安全監督委員會 投票決定提早結束試驗，約為當第一位受試者接受隨機分派後的 50 個月時，此 時所有患者接受隨機分派治療期間長度的中位數約為 27 個月，在 enalapril 組與 sacubitril/valsartan 組之治療期間長度並無顯著差異。

試驗的主要療效指標即為兩組受試者發生心血管疾病之死亡事件與因心衰 竭在試驗期間首次住院事件之發生情形。其他次要療效指標包括試驗開始後 8 個月心衰竭相關症狀與功能問卷之分數(堪薩斯市心肌病變問卷，KCCQ)、發生 任何死因導致之死亡發生情形、發生初次心房顫動(atrial fibrillation)的發生情 形、腎功能惡化的發生情形(含預估腎絲球過濾率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降 30ml/min 以上使預估值低於 60ml/min、或進展至末期腎臟病，

或 eGFR 較隨機分派前下降 50%以上)。

此試驗之療效指標結果如下表。於試驗中止時，sacubitril/valsartan 一組發生 心血管疾病相關之死亡事件之比例，或是因心衰竭在試驗期間造成任何一次住院 之比例，或是發生前述兩事件之任一事件之比例，或是任何死因之死亡率，皆以 sacubitril/valsartan 一組較低且達統計上顯著之意義。KCCQ 問卷分數下降之程度 亦以 sacubitril/valasrtan 一組較少。而新發生心房顫動或腎功能惡化之情形則兩 組差異未達統計上顯著之水準。

sacubitril/valsartan (LCZ696) (共 4187 人)

Enalapril (共 4212 人)

危害風險比值 (Hazard Ratio) (95% CI)

p value

主要複合療效指標--人數(%) 心血管疾病

相關之死亡 或因心衰竭 在試驗期間 造成住院之 事件集合

914 (21.8) 1117 (26.5) 0.80 (0.73-0.87) <0.001

心血管疾病 相關之死亡

558 (13.3) 693 (16.5) 0.80 (0.71-0.89) <0.001 因心衰竭在

試驗期間造 成住院

537 (12.8) 658 (15.6) 0.79 (0.71-0.89) <0.001

次要複合療效指標--人數(%) 因任何死因

死亡

711 (17.0) 835 (19.8) 0.84 (0.76-0.93) <0.001 試驗八個月

後之 KCCQ 分數

-2.99±0.36 -4.63±0.36 1.64 (0.63-2.65) 0.001

新發生心房 顫動之情形

84 (3.1) 83 (3.1) 0.97 (0.72-1.31) 0.83 腎功能惡化

之情形

94 (2.2) 108 (2.6) 0.86 (0.65-1.13) 0.28

在次族群分析時，次族群分析之條件包括不同年齡層(以 65 歲或 75 歲為切 分點)、不同性別、種族、NYHA 分級、腎功能、是否有糖尿病、是否有心房顫 動、是否有高血壓、NT-proBNP 數值高低、先前有無用過 ACEI、aldosterone 拮 抗劑、先前是否有因心衰竭住院過、與病人受診斷出有心衰竭的疾病史長短(已 診斷有心衰竭 5 年以上，或 1 至 5 年，或 1 年以內)等。在各條件下的次族群間 發生目標事件(心血管疾病之死亡事件或因心衰竭在試驗期間有任一次住院)之 比例在點估計值上皆以 sacubitril/valsartan 一組較低，也就是在各次族群間呈現 一致性的結果。唯在一些人較少的次族群中，如非白種人的各族群(含亞洲人)、

NYHA 分級為 III 或 IV 的患者、LVEF 超過 35%的患者、先前未使用過 ACEI 的 患者(但大部分為使用過 ARB)，這些次族群的分析結果其風險比值的 95%信賴區 間有跨過 1，其結果具有一定程度的不確定性，但其點估計值仍以

sacubitril/valsartan 一組的風險較低，與其他次族群的分析結果具一致性。

較可能影響本案藥品療效的先決因素為患者 NYHA 的分級，於 NYHA 分級 為 III 或 IV 的患者使用本案藥品相較於使用 enalapril 其發生目標事件的風險比值 雖小於 1，但其 95%信賴區間有跨過 1，且檢定此因素之影響力時其 p 值達統計 上顯著之水準，也就是當目標事件為心血管疾病之死亡事件或因心衰竭在試驗期 間有任一次住院之集合時，本案藥品用於 NYHA III 或 IV 的患者其效果不如分 級為 I 或 II 的患者顯著。唯當將目標事件限縮為心血管疾病之相關死亡，而不計 住院事件時，NYHA 分級的高低對本案藥品的療效就看不出有影響性。

另有文獻分別報告 PARADIGM-HF 試驗中關於患者之年齡、糖尿病狀態與 血糖程度、患者 LVEF 的高低與心血管疾病風險高低對於 sacubitril/valsartan 相對

enalapril 療效之分層分析結果[14-17]。其顯示不論患者是否具有糖尿病、患者年 齡高低或患者之心血管疾病風險高低(依 MAGGIC 或 EMPHASIS-HF 風險量表評 估)及 LVEF 的數值高低，使用 sacubutril/valsartan 之受試者相較於 enalapril，其 發生目標事件(心血管疾病之死亡事件或因心衰竭在試驗期間有任一次住院)之 比例皆較低。

有文獻分析 PARADIGM-HF 試驗中患者之死因與死亡之受試者的特性 [13]。相較於試驗結束時仍存活的受試者，死亡的受試者年紀較大、較高比例為 為男性、BMI 值較低、心跳較快、血中肌酸酐值較高、NYHA 心臟功能分級較 差、血中腦排鈉利尿胜肽的值較高，同時患有其他疾病的比例也較高。心臟之射 出分率的數值較低。心血管疾病相關的死亡事件中，有 44.8%為猝死(其中約有 三分之二的死者在被發現死亡的一小時還被人看到有活著)、26.5%為心臟衰竭導 致之死亡(其中約有 3 成在死亡前有住院)。在治療藥品對死因的影響上，不論在 猝死死亡率或是因心臟衰竭惡化死亡的死亡率都是以 sacubitril/valsartan 一組較 低(猝死的風險比值為 0.80，95% CI 0.68 至 0.94，sacubitril/valsartan 相對於 enalapril；而因心臟衰竭惡化死亡之風險比值為 0.79，95% CI 0.64 至 0.98)。

Kaplan-Miere 存活曲線圖也顯示不管在試驗進行中之早期或晚期，皆有 sacubitril/valsartan 一組之猝死率與心臟衰竭惡化死亡率較低之現象。

Packer 等人對於 PARADIGM-HF 試驗另有執行關於患者心臟衰竭惡化之進 展程度之比較分析[11]。作為患者心臟衰竭惡化之指標包括加強藥物治療之比 例、因心臟衰竭至急診就醫之比例、因心臟衰竭住院之比例、需要加護病房住院 之比例、需要靜脈注射強心劑的比例、需要手術植入心臟衰竭相關醫材或心臟移 植之比例、症狀量表之分數惡化之程度、及心肌受損相關生化檢測的結果 (troponin 與 NT-proBNP)。這些死亡率之外的臨床指標的收集計畫在試驗執行前 即已於試驗設計中說明，而非事後定義。

分析結果顯示使用 sacubitril/valsartan 之受試者與使用 enalapril 之受試者相 比，其加強藥物治療之比例、因心臟衰竭至急診就醫之比例、因心臟衰竭住院之 比例、需要加護病房住院之比例、需要靜脈注射強心劑的比例皆較少且差異達統 計上顯著之水準。需要手術植入心臟衰竭相關醫材或心臟移植之比例也較少，唯 差異未達統計上顯著之水準。患者之心肌受損相關生化檢測的結果(troponin 與 NT-proBNP)以使用 sacubitril/valsartan 一組較快改善，而患者症狀量表之分數惡 化(KCCQ 分數減少 5 分以上)之人數以 sacubitril/valsaetan 一組較少，

sacubitril/valsartan 一組之 KCCQ 分數惡化之程度平均較 enalapril 一組為少，此 差異在治療持續 4 個月、8 個月與 12 個月時皆可觀察到且皆有統計上顯著之差 異。以上各指標之結果比較如下表：

指標 Enalapril (總人數 sacubitril/valsartan 風險比值(95% CI)

4212 人) (總人數 4187 人) 或 p 值 因心臟衰竭惡化

需加強藥物治療 之人數(%)

604 (14.3) 520 (12.4) 0.84 (0.74–0.94)

患者 NYHA 分級 惡化 1 級以上之人 數(%)

4 個月時 8 個月時 12 個月時

218 (5.5) 266 (7.0) 271 (7.4)

186 (4.7) 205 (5.4) 225 (6.1)

0.113 0.004 0.023 因心臟衰竭至急

診就醫之人數(%)

150 (3.6) 102 (2.4) 0.66 (0.52–0.85) 總病因住院之人

數(%)

1827 (43.4) 1660 (39.7) 0.88 (0.82–0.94) 因心臟衰竭住院

之人數(%)

658 (15.6) 537 (12.8) 0.79 (0.71–0.89) 因心血管疾病住

院之人數(%)

1344 (31.9) 1210 (28.9) 0.88 (0.81–0.95) 需要加護病房住

院之人數(%)

879 768 0.82 (0.72–0.94) 需要靜脈注射強

心劑的人數(%)

229 (5.4) 161 (3.9) 0.69 (0.57–0.85) 需要手術植入心

臟衰竭相關醫材 或心臟移植之人 數

119 (2.8) 94 (2.3) 0.78 (0.60–1.02)

另有一根據 PARADIGM-HF 試驗之結果預測受試者存活期的文獻分析 [12]，其預測對一 55 歲的受試者，接受 enalapril 10mg 每日兩次之治療可能會有 11.6 年之預期餘命，而接受 sacubitril/valsartan 治療之預期餘命為 12.9 年，長了 1.4 年，餘命差異值的 95%信賴區間為-0.1 年至 2.8 年；此外，受試者發生因心 血管疾病死亡或因心臟衰竭住院兩者任一事件的時間在 sacubitril/valsartan 一組 可能延緩之時間為 2.1 年，其差異值 95%信賴區間為 1.0 年至 3.3 年。若針對試 驗中接受治療的起始年齡為 65 歲之受試者族群，則接受 enalapril 10mg 每日兩次 之治療可能會有 10.0 年之預期餘命，而接受 sacubitril/valsartan 治療之預期餘命 為 11.4 年，長了 1.3 年，餘命差異值的 95%信賴區間為 0.3 年至 2.4 年；此外，

受試者發生因心血管疾病死亡或因心臟衰竭住院兩者任一事件的時間在

sacubitril/valsartan 一組可能延緩之時間為 1.6 年，其差異值 95%信賴區間為 0.7 年至 2.5 年。在不同年齡層的患者中，sacubitril/valsatran 一組受試者較 enalapril 組預期餘命延長，與延緩發生因心血管疾病死亡或因心衰竭住院的時間點的趨勢 是一致的。然由於此文獻用以預測的方法為一根據短期資料，利用不同年齡層存 活機率與住院機率予以相乘的方法進行預測，因此結果存在相當程度之不確定 性，僅能作為謹慎參考使用。

在安全性上，使用 sacubitril/valsartan 之組別最常出現的不良反應為低血壓、

高血鉀、腎功能異常，與其他 RAAS 類藥物之不良反應相似。然 sacubitril/valsartan 的受試者發生低血壓的比例較 enalapril 組為高，而發生高血鉀與腎功能異常的患 者則以 enalapril 組較高。然因不良事件停止治療的患者以 sacubitril/valsartan 一組 較少(sacubitril/valsartan 10.7%：enalapril 12.3%，p= 0.03)，因腎功能異常需停止 治療的患者也以 sacubitril/valsartan 一組較少(sacubitril/valsartan 0.7%：enalapril 1.4%，p= 0.002)。不良反應中發生血管水腫(angioedema)的人以 sacubitril/valsartan 一組較多，但其發生比例與 enalapril 一組相比未達統計上顯著之水準。而大部分 發生血管水腫的人皆不需治療或是僅需抗組織胺治療。需要使用類固醇或兒茶酚 胺激素(catecholamine)治療，或是需住院的患者比例兩組沒有顯著的差異，而試 驗中不管哪一組，無人因此發生呼吸道壓迫的現象。

B. 腎素血管張力素皮質醛酮途徑類藥物用於左心室射出分率下降之心臟衰竭之 療效統合分析(含 ARNI 類藥物如本案藥品)[18]

於 2016 年有一由 Xie 等人發表關於腎素血管張力素皮質醛酮(RAAS)途徑類 藥物用於左心室射出分率下降之心臟衰竭患者(HFrEF)之網絡統合分析報告。其 中納入 21 篇隨機對照試驗文獻，總受試者數為 69229 人。其中以接受安慰劑、

血管張力素抑制劑(ACEI)與血管張力素受體拮抗劑(ARB)的人數為最多。另外還 包括併用 ACEI 與 ARB 的組別、使用皮質醛酮拮抗劑(ARA，如 spironolactone)、

使用血管張力素受體中性酶抑制劑(ARNI，如本案藥品 sacubitril/valsartan)與使用 直接腎素抑制劑(DRI，如 aliskiren)之組別。

納入文獻的條件為雙盲隨機分派且治療期間較 6 個月為長的臨床試驗文 獻，比較之治療為 RAAS 類單方藥品與安慰劑比較，或是 RAAS 類單方藥品相 互比較，或是不同之 RAAS 類藥品兩者共用與單方藥品比較。若文獻中有含左 心室射出分率未下降(HFpEF)之心衰竭患者，則不納入回顧。其分析的指標包括 治療後患者之總死因死亡率、因心臟衰竭之住院率與因不良反應導致終止治療之 比例。本文獻中除網絡統合分析外也同時對於有資料可供評估的比較組別進行藥 品一對一之配對統合分析，並將網絡統合分析之結果與配對統合分析進行比較並 計算不一致程度(inconsistency factor)，文獻中說明並沒有出現顯著的不一致情

形。以下表列網絡統合分析之比較結果，若有特別作配對統合分析之組別則在該 組別欄位中另外標示。在結果中可發現網絡統合分析所得結果之 95%信賴區間會 比配對統合分析來的寬，這是由於網絡統合分析中間接比較的結果，同時，用於 比較的總樣本數也比一對一配對時來的多。

此統合分析中納入文獻所使用的比較藥品在 ACEI 部分包括 ramipril、

enalapril、captopril 及 trandolapril，以使用 Enalapril 之人數最多(僅就試驗目標之 比較藥物來看，不討論試驗前就已使用之 ACEI 藥品)。在 ARB 部分包括

valsartan、candesartan、losartan，以使用 valsartan 之人數最多。在 ARA 部分則 包括 spironolactone、canrenone、eplerenone，以使用 eplerenone 的人數最多。

在總死因死亡率之比較中，可發現 ACEI、ARB、ARA、與 ARNI 類藥物與 安慰劑相比，皆可顯著降低總死因死亡率，而在藥品與藥品間比對時，ARNI 類 藥物與 ACEI 類藥物相比亦可顯著降低總死因死亡率。而合併使用 ARB 與 ACEI 或單獨使用 DRI 類藥物在這方面的效果不顯著。ARB 類藥物與安慰劑相比降低 總死因死亡率的結果只在網絡統合分析中達統計上顯著意義，在配對統合分析中 不顯著，唯在異質性檢定時，ARB 與安慰劑的配對統合析中，採用的四個試驗 彼此具有顯著的異質性(I

²

= 62.1%，p=0.048)，有些試驗進行時受試者除試驗之 ARB 藥品及安慰劑外仍使用其原有之 ACEI 類藥物，但有些試驗之組別則包括 僅有 ARB 類藥物單獨使用之治療方式，試驗間之試驗設計有相當程度之差異。

作者對於降低總死因死亡率的效果採用一累積排序概率圖下面積(surface under the cumulative ranking，SUCRA)的方法來比較各治療實際上為最佳治療的”機率”

大小。結果發現實際上為最佳治療的機率以 ARNI 最高，第二是 ARA 類藥物，

第三是 ACEI 類藥物，第四是 ACEI 合併 ARB 使用，第五是 ARB，最後是 DRI 類藥物(安慰劑不算)。

在因心臟衰竭之住院率比較中，可發現 ACEI、ARB、ARA、與 ARNI 類藥 物及合併使用 ACEI 及 ARB 藥物與安慰劑相比，皆可顯著降低因心臟衰竭的住 院率，而在藥物與藥品間比對時，ARNI 類藥物不管是與 ACEI 類藥物、ARB 類 藥物或 DRI 類藥物相比皆可顯著降低因心臟衰竭的住院率。而單獨使用 DRI 類 藥物在這方面的效果不顯著。然 ARNI 類藥物與 ARA 藥物或是 ACEI 合併 ARB 使用之比較並無統計上顯著之差異。在此項指標的異質性檢定中，試驗間具有顯 著異質性的項目為 ARA 類藥物與安慰劑的配對統合析(I

²

= 74.3%，p=0.009)。在 減少因心臟衰竭住院的效果比較上採用累積排序概率圖下面積(SUCRA)的方法 來比較各治療實際上為最佳治療的“機率”大小時，結果發現實際上為最佳治療的 機率以 ARNI 最高，第二是合併使用 ACEI 與 ARB 藥物，第三是 ACEI 類藥物，

第四是 ARA 類藥物，第五是 ARB，最後是 DRI 類藥物(安慰劑不算)。

在因不良反應終止治療的比例方面，可發現 ACEI、ARB、ARNI 類藥物及

合併使用 ACEI 及 ARB 藥物與安慰劑相比，皆顯著增加因不良反應終止治療的 比例。然 ARA 類藥物與 DRI 類藥物則無此現象。而在藥品與藥品間比對時，合 併使用 ACEI 與 ARB 藥品，與單獨使用 ACEI 類藥品相較於 ARB、ARA 與 DRI 類藥品有較高因不良反應停止治療的機會。ARNI 類藥品與其他藥品相比，其增 加因不良反應停止治療之機會差異並未達統計上顯著之水準。在比較增加因不良 反應停止治療的影響時採用累積排序概率圖下面積(SUCRA)的方法來比較最可 能因不良反應造成治療停止的“機率”大小時，結果發現此機率以合併使用 ACEI 與 ARB 藥物最高，第二是 ACEI 類藥物，第三是 ARNI 類藥物，第四是 ARB，

第五是 ARA 類藥物，最後是 DRI 類藥物(安慰劑不算)。

另外，在此統合分析報告中有額外分析受試者在試驗前及試驗中已有使用 ACEI/ARB 類藥品之背景治療之情境下(under background ACEI/ARB therapy)，再 加上試驗藥品所得之結果。可發現當患者原本已有使用含 RAAS 途徑之藥品時，

若要再加上另一種藥品，以 ARA 類藥品為最佳選擇，因增加 ARA 類藥品可再 減少總死因死亡率與因心臟衰竭住院之風險，但不會顯著增加因不良反應導致終 止治療之風險。然若是原本已有使用 ACEI，再加上 ARB，雖可降低因心衰竭住 院之風險，但也會提高因不良反應終止治療的風險。

a. 總死因 死亡率之 勝算比 (95%信賴 區間)

目標 治療

安慰 劑

ACEI ARB(血管張 力素受體抑制 劑，如

valsartan)

ACEI+ARB ARA (皮質醛 酮拮抗劑)

ARNI (血管張力 素受體中性酶抑 制劑，如本案藥品 sacubitril/valsartan)

DRI (腎素直 接抑制劑，如 aliskiren)

對照治療

安慰劑 1.00 0.80(0.71-0.89) 配對統合分析 結果為

0.79(0.71-0.87)

0.86(0.75-0.97) 配對統合分析 結果為

0.87(0.73-1.04)

0.85(0.68-1.12) 0.74(0.62-0.88) 配對統合分析 結果為

0.74(0.62-0.88)

0.67(0.48-0.86) 0.97(0.67-1.34) 配對統合分析 結果為

0.97(0.75-1.24) ACEI - 1.00 1.08(0.94-1.21)

配對統合分析 結果為

1.07(0.94-1.21)

1.27(0.87-1.87) 配對統合分析 結果為

1.34(0.57-3.19)

0.93(0.75-1.14) 0.84(0.71-0.99) 配 對統合分析結果 為 0.83(0.74-0.92)

1.23(0.83-1.73)

ARB - - 1.00 1.00(0.80-1.27) 配對統合分析 結果為

1.07(0.74-1.54)

0.87(0.69-1.05) 0.78(0.57-1.02) 1.14(0.76-1.61)

ACEI+ARB - - - 1.00 0.88(0.62-1.14) 0.79(0.54-1.06) 1.16(0.71-1.70) ARA - - - - 1.00 0.91(0.64-1.22) 1.33(0.85-1.97)

ARNI - - - 1.00 1.49(0.92-2.25)

DRI - - - 1.00