本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組 織之給付建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
2018 年 1 月 26 日公告。
PBAC（澳洲） 2017 年 7 月公告。
NICE（英國） 於 2018 年 1 月 24 日公告[TA499]。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）於 2017 年 11 月 13 日公告一份相關醫療 科技評估報告。
電子資料庫 CRD/ INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 無
註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）[19]
加 拿 大 藥 品 及 醫 療 科 技 評 估 機 構 （ Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH）於 2018 年 1 月 26 日的相關評估報告中建議 Maviret®（glecaprevir/pibrentasvir）用於成年慢性 C 型肝炎治療基因型 1-6 型，
包含基因型 1 型曾接受過 NS5A 抑制劑或 NS3/4 蛋白酶抑制劑治療者。惟廠商同 意調降價格或其價格不得超過現行已給付之直接作用抗病毒藥品（direct-acting antiviral agent, DAA）時方能給付。
此次申請，廠商原本所提的價格為$797.62 美元/天（3 錠），爾後於審核期間
自行降價 10％至 714.29 美元/天。
該廠商所執行的成本效益分析其參考品為已給付的 sofosbuvir/velpatasvir、
sofosbuvir/ledipasvir 、 grazoprevir/elbasvir 、 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir，和 sofosbuvir/ribavirin。由於沒有和參 考品相關的間接比較試驗，只有單組比較的試驗，故模型中使用的療效參數來自 非可比較的試驗。廠商使用具有 13 個的健康狀態馬可夫模型模型結構允許患者 能在肝硬化（F0-F3）或代償性肝硬化（F4）的狀態下進入模型。在基礎值分析
（base-case analyses）使用兩種方法，其一為組合分析法（portfolio approach）來 反映 HCV 的泛基因型族群，另一種為分段分析法（segmented approach），將個 別病患族群納入，像是基因型 1 型、非肝硬化和未曾接受治療患者等次族群。結 果指出在組合分析法中，glecaprevir/pibrentasvir 比起參考品具優勢，而分段分析 中，未曾接受治療的非肝硬化患者，使用 glecaprevir/pibrentasvir 才具有成本效 益。未曾接受治療的肝硬化患者的效益則為區間，和 sofosbuvir/velpatasvir 相比，
用於基因型 2, 4, 6 時不具優勢，用於基因型 1, 3 時具優勢。
針對廠商所提出之藥物經濟評估，共同藥物審查部門（Common Drug Review, CDR）提醒該內容具有以下幾項限制：
(1) 廠商所提交的組合分析應該是無效的，由於 glecaprevir/pibrentasvir 所核 准的適應症是根據各基因型是否接受過治療和是否肝硬化，因此重點應 該是在分段分析的結果。
(2) glecaprevir/pibrentasvir 的臨床證據上有 2 點具不確定性：
療效參數來自非比較性試驗。
次族群中 100％SVR 率的樣本數很小且具有不確定性，這些估計值未 被適當的解釋。
(3) 先前接受過 NS3/4A 蛋白酶抑製劑或 NS5A 抑製劑治療的基因型 1 型患 者的療效參數是來自沒有經設計或足夠效力的臨床試驗。同一分析中的 GZR / EBR 療效也是來自未經核可劑量的研究。
CDR 最 後 認 為 ， 即 使 存 在 以 上 限 制 和 不 確 定 性 ， 但 結 果 顯 示 在 glecaprevir/pibrentasvir 在基因型 1 型患者和無論是否接受過治療沒有肝硬化的基 因型 2 型患者中，基於較短的治療時間更具成本效益。而基因 3 型患者可能需要 高達 12％的降價以達到成本效益。由於提交的數據有限，因此對於基因型 4,5 或 6 患者的成本效益沒有結論。
2. PBAC（澳洲）[20]
澳洲藥品給付諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC）於 2017 年 7 月的評估報告中建議給付 Maviret®（glecaprevir-pibrentasvir）
於治療成人慢性 C 型肝炎病毒（HCV）感染。
廠商以成本最小化分析和等價劑量（equi-effective doses）進行經濟分析，比 較品為 sofosbuvir/velpatasvir 複方。委員會針對廠商所執行的分析進行以下評論 要點：
(1) PBAC 接受諮詢委員(PSCR)所建議，假設 glecaprevir/pibrentasvir 用於曾 經接受 NS5A 抑制劑治療患者的成本效益和目前已給付的 DAA 是相似 的論點。
(2) 經濟評估次委員會(Economics Sub-Committee, ESC) 也注意到曾經接受 過 NS5A 抑制劑治療的患者的成本效益尚未被驗證。
glecaprevir/pibrentasvir 在每病患療程的治療價格部分，廠商預計其成本當於 sofosbuvir/velpatasvir 治療 12 周的價格，故提出此價。最後 PBAC 決議在與廠商 進行風險分擔下同意給付，但未涵蓋曾經接受過 NS5A 抑制劑治療的患者。
3. NICE（英國）[3]
英國國家健康暨照護卓越研究院（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）在 Maviret®（glecaprevir-pibrentasvir）的相關評估報告中，建 議惟有廠商同意提供相較商業藥品保險部門（commercial medicines unit）相同或 較低的價格下，方能給付 glecaprevir/pibrentasvir 用於治療成人慢性 C 型肝炎病 毒（HCV）感染，但不包括先前曾接受過 NS3/4A 抑制劑和/或 NS5A 抑制劑治 療的患者。
該報告認為此申請包含所有族群的成本效益分析結果是低於 NICE 可以接受 的閾值內，因此建議給付。給付價格為 12,993.66 英鎊/包。8 週療程的價格為 25987.32 英鎊，12 週為 38,980.98 英鎊，16 週為 51,974.64 英鎊。該廠商已同意 達成全國性的降價協議。
廠商的模型假設疾病的自然史包括分為無肝硬化（細分為纖維化嚴重程度）
和代償性肝硬化，和其他 NICE 的 C 型肝炎評估報告相似，經實證審查小組
（Evidence Review Groups, ERG）過評估後，委員認為該模型的結構是可以接受 的。
廠商使用單組間接比較（naive indirect comparison）進行
glecaprevir/pibrentasvir 和相關參考品的比較。由於缺乏 glecaprevir/pibrentasvir 和 參考品可比較的試驗數據，且傳統的間接治療比較是不可行的，因此廠商模型的 持續性病毒反應（sustained virological response, SVR）比率是來自隨機對照試驗。
該廠商過去在 NICE 的 sofosbuvir/velpatasvir 評估報告中也使用相同的參考品 SVR 率。此直接作用抗病毒藥物（direct-acting antiviral agent, DAA）的 SVR 率 在試驗中和 glecaprevir/pibrentasvir 相似。證據審查小組認為此方法會面臨結果與 觀察性研究相關的偏差風險，造成廠商模型在估計療效上對結果產生不確定性。
廠商在成本效益模型的基礎值分析（base-case analyses）所使用的效用值數 據來自使用 EQ-5D 臨床試驗，帄均 SVR 增量效用值小於先前 NICE 的 C 肝評估 報告所用研究數據。在實證審查小組評估此效用值的影響後，指出此方式對結果 是沒有影響的。因此委員會接受廠商的基礎情況（base-case）效用值估計，但強 調未來 C 肝評估報告，如果該效用值來自臨床試驗，則不再被考慮接受。
最後，委員會認為在以保密折扣價格下，glecaprevir/pibrentasvir 和參考品比 較，結果顯示 glecaprevir/pibrentasvir 是所有組中最具有成本效益的治療方法（每 獲得一個 QALY 的 ICER 值持續低於 20,000 英鎊），建議可被收載入 NHS 下使 用。雖然委員指出廠商在未接受過治療的基因第 4 型無肝硬化患者的敏感度分析 模型結果具有不確定性，但委員也意識到此次族群分析結果是因為樣本數少所 致。
4. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[21]
蘇格蘭藥物委員會（The Scottish Medicines Consortium , SMC）於 2017 年 11 月 13 日發布評估報告，建議 Maviret®（glecaprevir/pibrentasvir）可用於治療成人 慢性 C 型肝炎病毒（HCV）感染，但不包含曾經接受過 NS5A 抑制劑治療的患 者。SMC 考慮到本品具成本效益，對於病人藥品可近性方案（Patient Access Schemes, PAS）是有幫助的，因此該份建議是基於蘇格蘭全民健保（National Health Service, NHS）的病人藥品可近性方案持續可用下，或在相同或更低給付 價格下而給的建議。
廠商以成本效用分析方法，針對 C 型肝炎病毒（HCV）基因型 1 至 6 型患 者，進行 glecaprevir/pibrentasvir 和參考品的比較。納入分析的患者依先前治療，
須符合曾接受干擾素治療及肝硬化狀態的條件。
執行終生馬可夫轉移模型（lifetime Markov state transition model），該模型分 成兩階段，第一階段為治療初期，分為纖維化嚴重度和持續性病毒反應（sustained
virological response, SVR）。接著病人即進入第二階段，也就是治療後期，以模擬 自然疾病進展和獲得病患的長期結果，該階段包括 SVR、代償性肝硬化及失代 償性肝硬化、肝細胞癌、肝移植和死亡等健康狀態。驅動模型的關鍵療效變項為 SVR，當病患達到 SVR 開始進入肝硬化階段時，仍有發展至失代償性肝硬化和 肝細胞癌狀態的風險。此模型結構將非肝硬化病患分為輕度和重度的次族群。比 較品參數的部分來自單組間接比較（naive indirect comparison），而模型中的健康 狀態轉換的轉換率及所有狀態的效用值，來自其他已發表文獻，並與其他醫療科 技評估大致相符。各健康狀態成本主要來自公開資料，也與其他經濟模型中使用 的健康狀態成本相似。
廠商申請 glecaprevir/pibrentasvir 納入病人藥品可近性方案（PAS），經病人 藥品可近性方案評估小組（Patient Access Scheme Assessment Group, PASAG）評 估 認 為 可 接 受 後 ， 由 蘇 格 蘭 全 民 健 保 （ NHSScotland ） 實 施 。 廠 商 提 供 glecaprevir/pibrentasvir 的價格折扣，新藥管理委員會（New Drugs Committee, NDC）會在決策時，以此作為 PAS 中的比較價格。從遞增分析的結果可見，第 1 型和第 4 型患者使用 glecaprevir/pibrentasvir 和 glecaprevir/elbasvir 比較，具絕對 優勢（dominant）。
委員會認為此分析具有以下幾點不確定性：
此分析使用所有基因型的單組間接比較，由於 SVR 的任何變化對於結果是 非常敏感的，故在比較新方案相對於現有方案上，相對療效具有不確定性。
在許多小組下，其結果收益相當小且不確定，因此增量成本可能被視為是成 本最小分析（cost-minimization analysis, CMA）的結果。
基因第 4,5 和 6 型的分析數據來自小樣本族群，由於蘇格蘭和歐洲這些基因 型的盛行率低，這也是所有基因第 4-6 型申請案件中共有的問題。
基因第 2 型病患以長效干擾素（pegylated interferon）合併雷巴威林（ribavirin）
治療的療效來自合併許多研究結果。然而，C 型肝炎的國家指引中指出，以 長效干擾素合併雷巴威林治療可達到 90%以上的持續病毒反應（SVR），增 加遞增成本效果比值（ICERs）。
除了上述提及之不確定性外，顯示本品仍具有經濟效益。
5. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法
說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人