艾百樂 (Maviret Film-Coated Tablets 100mg/40mg) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Maviret Film-Coated Tablets 100mg/40mg
成分 Glecaprevir 100 mg/pibrentasvir 40 mg
建議者 瑞士商艾伯維藥品有限公司台灣分公司
藥品許可證持有商 同上
含量規格劑型a (1) 含量：glecaprevir 100mg / pibrentasvir 40mg (2) 劑型：錠劑
主管機關許可適應症 Glecaprevir/Pibrentasvir 適用於治療成人慢性 C 型肝炎病毒 (HCV)基因型 1、2、3、4、5 或 6 之感染。
建議健保給付之適應 症內容
同上 建議健保給付條件 □無
■有
，建議給付療程如下 :
(1) 未曾接受治療之病毒基因型第 1、2、3、4、5 及 6 型病患：
I. 無肝硬化者: 給付 8 週。
II. 代償性肝硬化者(Child-Pugh A): 給付 12 週。
(2) 曾經接受 NS3/4A 蛋白酶抑制劑，但未曾接受 NS5A 抑制 劑治療之無肝硬化或代償性肝硬化之病毒基因型第 1 型病 患：給付 12 週。
(3) 曾經接受 NS5A 抑制劑之無肝硬化或代償性肝硬化之病毒 基因型第 1 型病患：給付 16 週。
(4) 曾經接受含干擾素、pegylated interferon、ribavirin 和/或 sofosbuvir 治 療 ， 但 未 曾 接 受 NS3/4A 蛋 白 酶 抑 制 劑 或 NS5A 抑制劑治療之病患：
I. 無肝硬化之第 1、2、4、5 及 6 型病患: 給付 8 週。
II. 代償性肝硬化(Child-Pugh A)之第 1、2、4、5 及 6 型病 患: 給付 12 週。
III. 無肝硬化或代償性肝硬化(Child-Pugh A)之第 3 型病患:
給付 16 週。
a截至 2018 年 1 月 24 日止，在衛生福利部食品藥物管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢」頁面[1]，查無 本案藥品上市許可適應症內容或仿單等資訊。本頁所有資訊源自於廠商送審資料。
未曾接受治療之患者的建議療程時間
HCV 基因型
療程時間
無肝硬化 代償性肝硬化
(Child-Pugh A)
1、2、3、4、5 或 6 8 週 12 週
曾經接受治療之患者的建議療程時間
療程時間 HCV
基因 型
患者曾經接受過含以下成分藥物的療 法：
無 肝硬化
代償性肝硬化 (Child-Pugh
A)
1
NS5A 抑 制 劑 1； 之 前 有 或 無 接 受
NS3/4A 蛋白酶抑制劑 (PI) 治療 16 週 16 週 NS3/4A 蛋白酶抑制劑 (PI) 2；之前未
曾接受 NS5A 抑制劑治療 12 週 12 週 1、2、
4、5 或 6
曾 經 接 受 含 干 擾 素 、 pegylated interferon、ribavirin 和/或 sofo buvir 治療，但未曾接受 HCV NS3/4A PI 或 NS5A 抑制劑治療
8 週 12 週
3 16 週 16 週
1. 在臨床試驗中，受試者曾經接受的療法，包含 ledipasvir 及 sofosbuvir ，或是 daclatasvir 併 用 pegylated interferon 及 ribavirin。
2. 在臨床試驗中，受試者曾經接受的療法，包含 simeprevir 及 sofosbuvir ，或是 simeprevir、
boceprevir 或 telaprevir 併用 pegylated interferon 及 ribavirin。
3. 最終版本以衛生主管機關核發之藥品許可證所載為準。
建議療程 Maviret 的口服建議劑量為每日一次，隨餐服用三顆錠劑。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：本報告綜合考量國際臨床指引建議、我國健保給付規定 (「C 型肝炎全口 服新藥健保執行計畫」)、主要臨床試驗對照品及 ATC 碼等因素，建議可能的主要 療效參考品為具有直接比較試驗之「合併 sofosbuvir,ribavirin」與
「ombitasvir/paritaprevir/ritonavir」；另外，健保已給付之 Daklinza/ Sunvepa、
Harvoni、Zepatier 則為潛在的參考品。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
(一) 與本案相關之主要第Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗共有 15 項 (如內文表六及表七整理)，
僅 CERTAIN 為完全在日本執行研究對象為日本人的試驗，其餘都是多國多中 心的臨床試驗，研究對象為慢性 C 型肝炎成年病人。MAGELLAN 試驗則納入 曾接受過直接抗病毒藥物治療的病人。
(二) CERTAIN-1 與 CERTAIN-2 試驗為公開標籤、多中心之第三期臨床試驗，用以 評估每日一次 glecaprevir/pibrentasvir (300/120mg)，在治療日本 C 肝病人的療 效與安全性表現。兩項試驗皆由廠商支持完成。試驗之研究對象完全為亞裔族 群之基因型第 1,2,3 型慢性 C 型肝炎日本病人，且包含活性對照組為我國已給 付之療法「合併 sofosbuvir,ribavirin」與「ombitasvir/paritaprevir/ritonavir」。試 驗結果顯示，在主要療效指標為在意圖治療族群中，本案申請藥品
glecaprevir/pibrentasvir 8 週治療組病人的持續病毒學反應，不劣於合併活性對 照組 12 週病人的表現 (詳如內文表八及表九整理)。
四、 醫療倫理：無系統性收集之相關資訊可供參考。
五、 成本效益：無國內藥物經濟學研究。加拿大 CDR 認為，即使廠商提交的成本 效益分析有其限制和不確定性，但本品在基因型 1 和 2 型患者中因較短的治療時間 具成本效益，而基因 3 型患者可能需要降價以達到成本效益。對於基因型 4,5 或 6 患者的成本效益因證據有限故沒有結論。澳洲 PBAC 對廠商提出的成本最小化經 濟分析，比較品為 sofosbuvir/velpatasvir 複方，決議是在與廠商進行風險分擔下同 意給付，但未涵蓋曾經接受過 NS5A 抑制劑治療的患者。英國 NICE 實證審查小組 認為在以保密折扣價格下，本品和參考品比較，結果顯示本品是所有組中最具有成 本效益的治療方法（ICER 值持續低於 20,000 英鎊/QALY），建議可被收載入 NHS。
六、 財務衝擊：
因目前健保 C 型肝炎全口服新藥有專款額度且單一療程給付價格固定，因此收載 本品後，藥費並無影響。若本品取代現有治療，減少的費用是門診相關檢查費及副 作用處理費，本報告估算本品納入給付後，對健保整體財務的影響，健保門診及檢 查費用約為第一年節省 3,300 萬至第五年節省 3,600 萬，副作用處理費用約為節省 第一年 1,300 萬至第五年節省 3,000 萬元，故健保整體的財務影響約為第一年節省 4,600 萬元至第五年節省 6,600 萬元。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料b
本案藥品 參考品 1
商品名 Maviret® 艾百樂 Viekirax®易奇瑞/ Exviera®維建樂 主成分/含量 Glecaprevir 100 mg /
Pibrentasvir 40 mg
12.5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir, 50 mg ritonavir/
250 mg dasabuvir
劑型/包裝 116 膜衣錠 116 膜衣錠/鋁箔盒裝
WHO/ATC 碼 J05AP (Antivirals for treatment of HCV i fections)
J05AP52
主管機關許可適 應症
MAVIRET 適用於治療無肝硬 化或伴隨代償性肝硬化 (Child-Pugh A )成人之慢性 C 型肝炎病毒基因型 1、2、3、
4、5 或 6 之感染
Viekirax 適用於與 Exviera、
ribavirin 併用，以治療成人慢性 C 型肝炎基因型 1、4 之感染。
此次建議健保給 付之適應症
MAVIRET 適用於治療無肝硬 化或伴隨代償性肝硬化 (Child-Pugh A )成人之慢性 C 型肝炎病毒基因型 1、2、3、
4、5 或 6 之感染
健保給付條件 擬訂中
VIEKIRAX + EXVIERA 用於治 療成人慢性 C 型肝炎基因型 1 型 之感染。
健保給付價 249,984 元/療程 249,984 元/療程 仿單建議劑量與
用法
每日一次，隨餐服用三顆錠劑 每日兩錠 Viekirax，每日一次(早 上)，以及一錠 Exviera，每日兩次 (早上與晚上)各一錠 Exviera 療程 給付 8 週, 12 週, 16 週 給付 12 週, 24 週 每日藥費 4,464 元/天(以 8 週計算) 2,976 元/ 天 (以 12 週計算) 參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗（head-to-head comparison）
b 表一所列之參考品無特別排序
具間接比較（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品 ˇ
目前臨床治療指引建議的首選 ˇ
其他考量因素，請說明：
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料(續)c
參考品 2 參考品 3
商品名 Sovaldi® 索華迪 Harvoni® 夏奉寧 主成分/含量 sofosbuvir 400 mg ledipasvir 90 mg/ sofosbuvir
400 mg 劑型/包裝 116 膜衣錠/ 28 錠塑膠瓶裝
(HDPE)
116 膜衣錠/ 28 錠/瓶裝
WHO/ATC 碼 J05AP08 J05AP51
主管機關許可適 應症
SOVALDI 與其他藥物併用可 以治療患有慢性 C 型肝炎病 毒(HCV)感染症的成人患者。
與 pegylated interferon 及 ribavirin 併用可治療未併有肝 硬化或併有代償性肝硬化的 基因型 1 或 4 感染症。
與 ribavirin 併用可治療未併 有肝硬化或併有代償性肝硬 化的基因型 2 或 3 感染症。
HARVONI(併用或未並用 ribavirin)適用於治療患有慢性 C 型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)基因型 1、4、5 或 6 感染 症的患者。
此次建議健保給 付之適應症
健保給付條件
SOVALDI + RIBAVIRIN 用於治 療慢性 C 型肝炎病毒基因型第 2 型
HARVONI +/- RIBAVIRIN 用 於治療慢性 C 型肝炎病毒基因 型第 1、4、5 或 6 型
健保給付價 249,984 元/療程 249,984 元/療程 仿單建議劑量與
用法 每日一次口服一顆錠劑 每日一次口服一顆錠劑
療程 給付 12 週 給付 12 週
每日藥費 2,976 元/ 天 2,976 元/ 天 參考品建議理由（請打勾””）
c表一所列之參考品無特別排序
具直接比較試驗（head-to-head comparison）
具間接比較（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品 ˇ
目前臨床治療指引建議的首選 ˇ
其他考量因素，請說明：
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料(續)d
參考品 4 參考品 5
商品名 賀肝樂 Zepatier Tablet
Daklinza 坦克干/ Sunvepa 速威干 Tablet
主成分/含量 elbasvir 50 mg/ grazoprevir 100 mg
daclatasvir 60 mg/ asunaprev r 100 mg
劑型/包裝 116 膜衣錠/ 2-1000 錠鋁箔盒裝 116 膜衣錠/ 2-1000 錠鋁箔盒裝 WHO/ATC 碼 J05AP54 J05AP07、 05AP06
主管機關許可適 應症
Zepatier 適用於治療成人的慢 性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型感染症。
1. 與 sofosbuvir 併用，治療成人 慢性 C 型肝炎基因型第 1、2、
3 型之感染。
2. 與 asunaprevir 併用，治療代償 性肝病(包括肝硬化)成人慢性 C 型肝炎基因型第 1b 型之感 染。
3. 與 asunaprevir、peginterferon 及 ribavirin 併用，治療代償性 肝病(包括肝硬化)成人慢性 C 型肝炎基因型第 1 型之感染。
4.
與 peginterferon 及 ribavirin 併 用，治療成人慢性 C 型肝炎基 因型第 4 型之感染。此次建議健保給 付之適應症
健保給付條件
用於治療成人的慢性 C 型肝 炎基因型第 1 或第 4 型感染症
DAKLINZA + SUNVEPRA 治療 成人的慢性 C 型肝炎基因型 1B 型
健保給付價 249,984 元/療程 249,984 元/療程
仿單建議劑量與
用法 每日一次，每次一顆。
Daklinza 建議劑量: 60 毫克每日一 次。
Sunvepa 建議劑量: 100 毫克每日兩 次。
d表一所列之參考品無特別排序
療程 12 週 24 週 每日藥費 2,976 元/ 天 1,488 元/ 天 參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗（head-to-head comparison）
具間接比較（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品 ˇ
目前臨床治療指引建議的首選 ˇ
其他考量因素，請說明：
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
於 民 國 107 年 1 月 26 日 公 告 。 委 員 會 建 議 給 付 glecaprevir/pibrentasvir 用於成年慢性 C 型肝炎治療，給付範圍 同上市許可適應症e，惟此建議僅在廠商同意調降價格，且其價 格不得超過現行已給付藥品之最低價時始成立。
註：值得注意之處是，CADTH 委員會同意給付之範圍，不包括先前曾接受過 NS3/4A 抑制劑 和 NS5A 抑制劑治療的病人。
PBAC（澳洲） 於民國 106 年 7 月公告。PBAC 委員會同意在廠商進行風險分 擔方案，且 glecaprevir / pibrentasvir 之給付，包含給付上限與超 支返還方案，需與已給付用於 C 型肝炎治療之其他直接抗病毒 藥物相同情況下給付。
註：值得注意之處是，澳洲廠商提出之給付範圍，不包括先前曾接受過 NS5A 抑制劑治療的病 人，所以，委員會同意給付之範圍亦未涵蓋此一族群f。
NICE（英國） 於 民 國 107 年 1 月 24 日 公 告 。 NICE 建 議 給 付 glecaprevir/pibrentasvir 用於成年慢性 C 型肝炎治療，給付範圍 同上市許可適應症g，惟此建議僅在廠商同意將價格調降至與現 行已給付藥品相同或更低時始成立。
註：值得注意之處是，NICE 委員會同意給付之範圍，不包括先前曾接受過 NS3/4A 抑制劑和/
或 NS5A 抑制劑治療的病人。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
e 根據會議記錄，glecaprevir-pibrentasvir (Maviret)在加拿大的上市許可適應症為“for the treatment of adult patients with chronic hepatitis C virus (HCV) genotype 1,2,3,4,5, or 6 infection with or without compensated cirrhosis, including patients with HCV genotype 1 infection who were previously treated with either a regimen of NS5A infibitor or with a NS3/4A protease inhibitor but not both classes of inhibitors.”[2]。
f 2017 年 12 月 21 日澳洲 TGA(Therapeutic Goods Administration)核准 glecaprevir/pibrentasvir(Maviret)在澳洲上市，適應 症內容為“Maviret in indicated for the treatment of adults patients with chronic hepatitis C virus (HCV) genotype 1,2,3,4,5 or 6 infection with or without compensated cirrhosis. This includes patients with HCV genotype 1 infection who were previously treated with either a regimen of an NS5A inhibitor or with an NS3/4A protease inhibitor but not both classes of inhibitors.”[3]
g 根據 NICE 評估報告(TA499)，glecaprevir-pibrentasvir (Maviret)在英國的上市許可適應症為“for the treatment of chronic hepatitis C virus infection in adults。這項適應症包含基因型 1-6 型病人，具有或不具有代償性肝硬化的病人，先前未曾 接受過治療的病人，先前曾經接受過干擾素或[sofosbuvir+ribavirin]治療的病人。這項適應症不包含先前曾經接受過 NS3/4A 抑制劑和/或 NS5A 抑制劑的病人[4]。
【艾百樂】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 107 年 2 月 6 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
a[1-11]
在病毒學分類中，C 型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)屬於黃病毒科之肝炎 病毒屬，為單鏈核糖核酸(RNA)病毒，主要有六種不同的基因型b(genotype 1-6)，
每個基因型尚有不同亞型。
C 型肝炎是一種由 C 型肝炎病毒引起的肝臟疾病，它可以導致急性或慢性感 染。急性 C 型肝炎感染通常沒有症狀，而且極罕見會造成致命性的影響，大約 15-45%的被感染者可以在感染後六個月內，依靠自身免疫系統清除病毒而不需 要接受任何治療。但是，60-80%的被感染者將會發展成慢性 C 型肝炎，此類病 人如果不 妥善治 療， 可能 會 導 致肝硬 化、 末期肝病 (end-stage liver disease,
a 針對建議者此次申請 glecaprevir/pibrentasvir (Maviret)健保給付之適應症「慢性 C 型肝炎」，本報告使用「C 型肝炎」、
「慢性 C 型肝炎」、「HCV」等關鍵字進行網頁搜尋。主要獲得世界衛生組織(World Health Organization, WHO)[2016 年版[1]]、歐洲肝臟研究學會(European Association for the Study of the Liver, EASL)[2016 年版[2]]、美國肝病研究學會 (American Association for the Study of Liver Disease, AASLD)[2017 年版[3]]、亞太肝臟醫學會(Asian-Pacific Association for the Study of the Liver, APASL)[2016 年版[4]]、新加坡肝炎會議(Singapore Hepatitis Conference, SHC)[2017 年版[5]]
等機構發表之治療指引/治療共識。在我國，僅搜尋到台灣肝臟研究學會(TASL)在 2015 年提出 C 型肝炎治療指引的相 關新聞報導。經查證，該指引屬學會內部使用，外界無法搜尋到全文。此處將重點彙整前述資料並以亞洲之治療共識 為主以供參考。
b 根據一篇 2015 年由 Murphy 等人在 Journal of Clinical Microbiology 期刊發表的研究顯示，在非洲剛果共和國發現慢性 C 型肝炎新的基因型-第 7 型[12]。
ESLD)、肝癌、肝外併發症(如第二型糖尿病、心血管疾病等)或需要進行肝移植。
根據世界衛生組織 2017 年 4 月公布的全球肝炎報告指出，目前全球估計有 三億兩千五百萬人感染 B 型或 C 型肝炎。其中，C 型肝炎發生率最高的地區為 東地中海與歐洲地區，發生率約為每十萬人 62 人；我國所屬之東南亞地區發生 率則為每十萬人 15 人[6]。C 型肝炎病毒基因型存在高度地域性差別。根據幾項 研究結果顯示[10, 11]，在亞洲地區，我國與日本、韓國、中國等國的基因型盛 行率較為相似，皆以第 1b 型為主(約占 45-60%)，其次為第 2 型。
C 型肝炎病毒屬於血行性傳染病原(blood-borne pathogens)。可能的傳染途徑 有「靜脈注射藥物成癮者與他人共用針具」、「重複使用未經消毒之醫療器械，特 別是針頭或注射器」、「接受未經篩檢之血液製劑或器官移植」、「C 型肝炎感染者 的性伴侶或子女」等。
C 型肝炎的潛伏期為兩週至六個月。初次感染後，將近八成的民眾不會出現 任何症狀，而急性肝炎則可能表現為發燒、疲倦、食慾降低、噁心、嘔吐、腹痛、
尿液深色、灰色糞便、關節疼痛、黃疸等症狀。
C 型肝炎篩檢的方法有血清學 C 肝抗體檢測(anti-HCV)與病毒(HCV RNA) 濃度檢測兩種。如果 C 肝抗體檢測呈現陽性，則進行病毒濃度檢測以確認病情 屬慢性感染狀態c。基於不同基因型病毒對於藥物的反應不同，經確診為慢性 C 型肝炎感染之後，應進一步評估基因型與肝臟受損程度d，使得後續追蹤及治療 能夠達到最大效益。
C 型肝炎並不一定都需要治療。某些感染者依靠其自身免疫反應即可清除病 原，即使被診斷為慢性 C 型肝炎感染，亦非所有人都會發展至肝臟損傷的嚴重 程度。然而，當病情屬於需要接受治療的狀況時，目標是達到治癒(cure)。有幾 項因素牽動是否能夠達到治癒 C 型肝炎此一目標，包括病毒株基因型以及給予 的治療藥物類型等e。
基於藥物研發的快速發展，C 型肝炎的標準治療(standard of care)變化急遽。
整體而言，WHO 與各個國際治療指引皆依據病人的 C 型肝炎基因型以及肝硬化 狀況，給予治療建議。基於卓著的治療成效以及較短的治療時間f，目前建議的
c 將近 30%的 C 肝病毒感染者，可以藉由其本身的免疫能力清除感染原毋須治療。這些民眾雖然不再處於感染狀態，但 是抗體檢測仍可呈現陽性結果，所以需要進一步進行病毒濃度檢測，以確認是否屬於慢性感染狀態。
d 指肝臟是否已纖維化或肝硬化。
e C 型肝炎病毒屬於 RNA 病毒，可能因為病毒重組、病毒複製缺失、適應性突變(adaptive mutations)等因素累積，使得 基因呈現多變性，目前已知六種主要基因型(第 1,2,3,4,5,6 型)和 100 種以上亞型。其中，第 1 型尚可細分為第 1a 型與 第 1b 型。台灣 C 肝病人主要的基因型分布為第 1b 型與第 2 型。不同基因型具有高度的地域差異，對於抗病毒藥物 的感受性也不盡相同。因此，瞭解 C 型肝炎病毒基因型對於診斷和治療相當重要[9]。
f 直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral,DAA)類藥品通常給予 12 週，即可達到 95%以上的 C 肝治癒率。
首選藥物為各種直接抗病毒藥物g(direct-acting antiviral, DAA)組合。
直接抗病毒藥物生產成本低但是售價非常昂貴，並非所有病人皆能因此受 益。某些低所得國家可能因為開始生產學名藥，使得此類藥品價格驟降[7]。在 我國，根據健保署最新公告的「C 型肝炎全口服新藥健保執行計畫[8]」，可以使 用的直接抗病毒藥物如表三所示。依據表三，在台灣，目前除基因型第 3 型之外，
其他基因型皆有直接抗病毒藥物可供選擇h。
本案申請藥品 Maviret (glecaprevir/pibrentasvir) 屬第二代直接抗病毒藥物，
為 C 型肝炎病毒之 NS3/4A 蛋白酶抑制劑 glecaprevir 與 NS5A 抑制劑 pibrentasvir 合併使用之療法，可以治療 C 型肝炎病毒基因型第 1 型至第 6 型感染。值得注 意之處有二，其一，根據「C 型肝炎全口服新藥健保執行計畫」所設定的給付條 件，目前每位病人僅能選用一種治療組合並以給付一個療程為限。但是，本案藥 品的目標族群亦涵蓋曾經接受過 NS3/4A 蛋白酶抑制劑或 NS5A 抑制劑者；其 二，對於同時感染 B 型與 C 型肝炎病毒的病人，接受 Maviret 治療可能會有再 次活化 B 肝病毒的風險，所以，歐美國家在使用本案藥品前會先予以檢測。
表三、健保已給付之直接抗病毒藥物[8]
治療組合i 適合基因型 治療時間 給付價格j
1. viekirax + exviera + ribavirin 第 1a 型 無肝硬化 12 週 2976 元 2. viekirax + exviera + ribavirin 第 1a 型 代償性肝硬化 24 週 1488 元 3. zepatier ± ribavirine 第 1a 型 無抗藥性病毒株 12 週 2976 元 4. zepatier + ribavirine 第 1a 型 有抗藥性病毒株 16 週 2232 元
5. daklinza + sunvepra 第 1b 型 24 週 1488 元
6. viekirax + exviera 第 1b 型 無肝硬化或具代償性肝硬化 12 週 2976 元 7. zepatier ± ribavirin 第 1b 型 12 週 2976 元
8. harvoni ± ribavirin 第 1 型 12 週 2976 元
9. sovaldi + ribavirin 第 2 型 12 週 2976 元
10.zepatier 第 4 型 12 週 2976 元
11.zepatier + ribavirin 第 4 型 12 週 2976 元
12. harvoni ± ribavirin 第 4 型 12 週 2976 元
13. harvoni ± ribavirin 第 5 型 12 週 2976 元 14. harvoni ± ribavirin 第 6 型 12 週 2976 元
g 第一項直接抗病毒藥物(NS3/4A 蛋白酶抑制劑類，protease inhibitors，PI) telaprevir/boceprevir，2011 年首次取得上市許 可適應症，用於治療基因型第 1 型之 C 型肝炎。由於第一代之直接抗病毒藥物只能用於基因型第 1 型病人，且其抗 病毒效力因若干副作用而抵銷，2014 年陸續有不同機轉之第二代抗病毒藥物上市，如聚合酶抑制劑(polymerase inhibitor) sofosbuvir (NS5B 聚合酶抑制劑)、第二代蛋白酶抑制劑 simeprevir、NS5A 抑制劑 daclatasvir 與 ledipasvir 等 [13]。
h 根據研究[10, 11]結果顯示，在台灣，C 型肝炎基因型第三型約佔所有 C 肝病人數的 1%。
i 此處以健保給付之治療組合方式呈現，內容涵蓋非直接抗病毒藥物，如 ribavirin。
j 此處之支付價格為每日藥費。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況[8, 14-16]
首先，在世界衛生組織藥物統計方法整合中心(WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology) 頁 面 [14] ， 我 們 無 法 查 詢 到 本 案 申 請 藥 品 glecaprevir/pibrentasvir(GLE-PIB)之 ATC 碼。惟根據廠商送審資料，GLE-PIB 之 ATC 碼為 J05AX，屬於全身性抗病毒藥物(J05 antivirals for systemic use)中，直接 作用類(J05A direct acting antivirals)的其他抗病毒藥物(J05AX other antivirals)。此 一分類層級共有 11 項成分，但其中並無與本案藥品具相近適應症者。
其次，在食品藥物管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢」頁面 [15]，鍵入關鍵字「註銷狀態：未註銷；適應症：慢性 C 型肝炎」，共獲得 26 筆 資料，包含 ribavirin、peginterferon alfa-2b、interferon alpha-2A、peginterferon alfa-2A、sofosbuvir、asunaprevir、daclatasvir、sofosbuvir/ledipasvir、dasabuvir、
ritonavir/ombitasvir/paritaprevir、elbasvir/grazoprevir 等 11 種成分/組合。
綜合上述搜尋結果，將與本案藥品具相近治療地位之各項成份的相關資料列 於表四。值得注意之處是，搜尋到的 11 種成分/組合皆已納入健保署「全民健康 保險加強慢性 B 型及 C 型肝炎治療計畫[8]」之給付項目中。
表四、與本案藥品具有相近治療地位之藥品
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症k 劑
型 健保現行給付條件[16]l L03AB04
interferon alpha-2A (羅飛龍-A)
慢性 C 型肝炎。
注 射 劑
用於慢性病毒性 C 型肝炎治療 時:應與 Ribavirin 併用。
L03AB10
peginterferon alfa-2b (樂派能)
用於治療慢性 C 型肝炎。
注 射 劑
同上。
L03AB11
peginterferon alfa-2A (珮格西施)
治療慢性 C 型肝炎成人病患：珮格西施可單獨或合併其他治療 C 型肝炎藥物一起使用，適合用來治療沒有肝硬化的病人以及 有代償功能的肝硬化病人之慢性 C 型肝炎。
注 射 劑
同上。
J05AP01 ribavirin
(羅拔除、摩舒肝清、
源展、瑞比達、適維 肝、可珮格)
1. 與 peginterferon alfa 或 interferon alfa 併用治療於：
(1) 曾經使用 interferon alfa 單一療法治療後又復發的慢性 C 型 肝炎。
(2) 首次接受治療的慢性 C 型肝炎。
(3) 合併感染臨床穩定 HIV 的慢性 C 型肝炎。
2. 與 peginterferon alfa 併用治療於曾以 interferon alfa 併用 ribavirin 治療無效或復發之慢性 C 型肝炎。
膠 囊 劑
應 與 interferon-alfa 2a 或 interferon-alfa 2b 或 interferon alfacon-1 或 peginterferon alfa-2b 或 peginterferon alfa-2a 合併治療。
J05AP06 asunaprevir (速威干 Sunvepra)
1. 與 daclatasvir 併用，治療先前未曾接受治療、不適合接受 interferon 或 ribavirin 治療或先前曾以 interferon 及 ribavirin 治療失敗(包括對先前治療無反應、部份反應及復發)之代償 性肝病(包括肝硬化)成人患者(18 歲及以上)的慢性 C 型肝炎
軟 膠 囊 劑
aclatasvir 與 asunaprevir 合併使 用於 Anti-HCV 陽性超過六個 月、HCV RNA 為陽性、無肝 功能代償不全之病毒基因型第
k 此處僅列出與本案相關之適應症內容。
l 此處僅摘要給付規定中之重點內容，詳細給付細則請參閱附錄一。
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症k 劑
型 健保現行給付條件[16]l 基因型第 1b 型感染症。
2. 與 daclatasvir、peginterferon 及 ribavirin 併用，治療先前未曾 接受治療或先前曾以 interferon 及 ribavirin 治療失敗(包括對 先前治療無反應、部份反應及復發)之代償性肝病(包括肝硬 化)成人患者(18 歲及以上)的慢性 C 型肝炎基因型第 1 型感 染症。
1b 型成人病患。
J05AP07 daclatasvir (坦克干 Daklinza)
1. 與 sofosbuvir 併用，治療成人慢性 C 型肝炎基因型第 1、2、
3 型之感染。
2. 與 asunaprevir 併用，治療代償性肝病(包括肝硬化)成人慢性 C 型肝炎基因型第 1b 型之感染。
3. 與 asunaprevir、peginterferon 及 ribavirin 併用，治療代償性 肝病(包括肝硬化)成人慢性 C 型肝炎基因型第 1 型之感染。
4. 與 peginterferon 及 ribavirin 併用，治療成人慢性 C 型肝炎基 因型第 4 型之感染。
膜 衣 錠
同上。
J05AP08 sofosbuvir (索華迪 Sovaldi)
1. 成人患者：
(1) SOVALDI 與其他藥物併用可以治療患有慢性 C 型肝炎病毒 (HCV)感染症的成人患者。
(2) 與 pegylated interferon 及 ribavirin 併用可治療未併有肝硬化 或併有代償性肝硬化的基因型 1 或 4 感染症。
(3) 與 ribavirin 併用可治療未併有肝硬化或併有代償性肝硬化的 基因型 2 或 3 感染症。
2. 兒童患者：
SOVALDI 與 ribavirin 併用可治療 12 歲(含)以上或體重至少 35 公斤以上，且未併有肝硬化或併有代償性肝硬化之兒童患 者的慢性 HCV 基因型 2 或 3 感染症。
膜 衣 錠
限使用於 Anti-HCV 陽性超過 六個月、HCV RNA 為陽性、
無肝功能代償不全之病毒基因 型第 2 型成人病患。
J05AP09 dasabuvir (易奇瑞 Exviera)
Exviera 適用於與 Viekirax、ribavirin 併用(併用方式詳參劑量與 投藥方法段)，以治療成人慢性 C 型肝炎基因型 1 之感染。
膜 衣 錠
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 與 dasabuvir 合 併 使 用 於 Anti-HCV 陽性超過六個月、
HCV RNA 為陽性、無肝功能 代償不全之病毒基因型第 1 型 成人病患。
J05AP51 sofosbuvir/
ledipasvir (夏奉寧 Harvoni)
HARVONI(併用或未並用 ribavirin)適用於治療患有慢性 C 型肝 炎病毒(hepatitis C virus, HCV)基因型 1、4、5 或 6 感染症的患 者。
膜 衣 錠
限使用於 Anti-HCV 陽性超過 六個月、HCV RNA 為陽性之 病毒基因型第 1 型、第 4 型、
第 5 型或第 6 型成人病患。
J05AP53 ritonavir/
ombitasvir/
paritaprevir (維建樂 Viekirax)
Viekirax 適用於與 Exviera、ribavirin 併用(併用方式詳參劑量與 投藥方法段)，以治療成人慢性 C 型肝炎基因型 1、4 之感染。
膜 衣 錠
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 與 dasabuvir 合 併 使 用 於 Anti-HCV 陽性超過六個月、
HCV RNA 為陽性、無肝功能 代償不全之病毒基因型第 1 型 成人病患。
J05AP54 elbasvir/
grazoprevir (賀肝樂 Zepatier)
Zepatier 適用於治療成人的慢性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型感 染症。
膜 衣 錠
限使用於 Anti-HCV 陽性超過 六個月、HCV RNA 為陽性、
無肝功能代償不全之病毒基因 型第 1 型或第 4 型成人病患。
J05AX glecaprevir/
pibrentasvir (艾百樂 Maviret)
Maviret 適用於治療無肝硬化或伴隨代償性肝硬化(Child-Paugh A)成人之慢性 C 型肝炎病毒基因型 1、2、3、4、5 或 6 之感染m。
錠
劑 本案申請藥品。
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane Library/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及 目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大） 2018 年 1 月 26 日公告。
PBAC（澳洲） 2017 年 7 月公告。
NICE（英國） 2018 年 1 月 24 日公告。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告。
歐洲藥物管理局(EMA)與美國食品藥物管理局(USFDA) 審查資料。
Cochrane Library/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 2018 年 1 月 2 日接獲廠商完整送審資料一份。
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）[17]
2018 年 1 月 26 日，在 CADTH 網頁，鍵入關鍵字“glecaprevir”後，僅獲得一 筆[17]資料，係 CADTH 委員會審議 glecaprevir/pibrentasvir 用於慢性 C 型肝炎之 會議記錄。
根據記錄內容，委員會建議給付 glecaprevir/pibrentasvir 用於成年慢性 C 型 肝炎治療，給付範圍同上市許可適應症o，惟此建議僅在廠商同意調降價格，且 其價格不得超過現行已給付藥品之最低價時始成立。
委員會做出此項決定之理由p：(療效部分)
1. 基於系統性文獻回顧所納入之十項臨床詴驗結果，glecaprevir/pibrentasvir 療
o 根據會議記錄，glecaprevir-pibrentasvir (Maviret)在加拿大的上市許可適應症為“for the treatment of adult patients with chronic hepatitis C virus (HCV) genotype 1,2,3,4,5, or 6 infection with or without compensated cirrhosis, including patients with HCV genotype 1 infection who were previously treated with either a regimen of NS5A infibitor or with a NS3/4A protease inhibitor but not both classes of inhibitors.”[17]。
p 委員會評估之資料包含 CADTH 共同藥物審查部門(Common Drug Review)所進行之系統性文獻回顧分析結果、對廠商 經濟分析之評值(critique)，以及病人代表提出之意見等。
法(8 週/12 週/16 週)組皆有較高之持續病毒反應(SVR12)。其結果在「未曾接 受過治療」、「曾接受過 interferon 或 sofosbuvir/ribavirin 療法」，「末期腎臟病」
之基因型 1-6 型慢性 C 型肝炎受詴者表現在 90.9~99.7%之間。針對先前曾 經 接 受 過 直 接 抗 病 毒 藥 物 之 基 因 型 第 1 型 受 詴 者 ， 若 接 受 glecaprevir/pibrentasvir 12 週或 16 週治療，其 SVR12 分別為 88.6%與 91.5%。
2. 系統性文獻回顧納入之研究中，有兩篇包含本案藥品與直接抗病毒藥物 (sofosbuvir/daclatasvir 及 sofosbuvir/ribavirin)比較之研究。惟基於部分研究限 制q， 無 法 根 據 詴 驗 結 果 做 出 相 對 療 效 與 安 全 性 之 結 論 。 目 前 也 沒 有 glecaprevir/pibrentasvir 與其他已在加拿大上市之全基因型藥品r之相對療效 比較研究可以參考。
3. Glecaprevir/pibrentasvir 與已給付之最低價直接抗病毒藥物的相對療效比 較，目前仍無充足實證資料證明本案藥品表現較佳。
(二) PBAC（澳洲）[18]
2018 年 1 月 17 日，在澳洲衛生福利部“The Pharmaceutical Benefits Scheme」
網頁之“Public Summary Documents”頁面，於“Public Summary Documents by Product”連結內搜尋“glecaprevir”相關報告。查獲一份[18] 2017 年 7 月份公告 之 PBAC 委員會會議記錄與本案相關。
根 據 該 份 記 錄 ， 委 員 會 同 意 在 廠 商 進 行 風 險 分 擔 方 案 ， 且 glecaprevir/pibrentasvir 之給付，包含給付上限與超支返還方案，與已給付用於 C 型肝炎治療之其他直接抗病毒藥物相同情況下始成立。值得注意之處是，澳洲廠 商此次提出之給付範圍，不包括先前曾接受過 NS5A 抑制劑治療的病人，所以，
委員會同意給付之範圍亦未涵蓋此一族群s。
基於澳洲目前已給付用於 C 型肝炎治療之直接抗病毒藥物種類與我國不盡 相同，澳洲廠商提出之相對療效比較品 sofosbuvir/velpatasvir，velpatasvir 尚未於 我國上市，故而，此處將略過他們的相對療效與安全性分析內容，僅重點摘要幾 項委員會審議要點以供參考。
1. 委員會注意到源自醫療專業團體和病人代表團體的意見，即關於可用於 C 型肝炎全基因型治療之直接抗病毒藥物(pan-genotypic DAA)，可能會 鼓勵家醫科醫師之處方行為的論述。
q 根據報告內容，此研究限制係指該詴驗非設計為或具統計效力(power)用來驗證此一次族群效益之研究。且該研究中 grazoprevir/elbasvir 之劑量非加拿大核准之劑量。
r 如 sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa)或 sofosbuvir/ledipasvir(Harvoni)。
s 2017 年 12 月 21 日 TGA 核准 glecaprevir/pibrentasvir(Maviret)在澳洲上市，適應症內容為“Maviret in indicated for the treatment of adults patients with chronic hepatitis C virus (HCV) genotype 1,2,3,4,5 or 6 infection with or without compensated cirrhosis. This includes patients with HCV genotype 1 infection who were previously treated with either a regimen of an NS5A inhibitor or with an NS3/4A protease inhibitor but not both classes of inhibitors.”[19]
2. 針對先前曾經接受過 NS5A 抑制劑治療的病人，僅在 MAGELLAN-1 詴 驗有被納入。惟該詴驗受詴者中，94%為基因型第 1 型的患者，故而，
先前曾經接受過 NS5A 抑制劑治療的其他基因型病人的詴驗結果並不 明確。
3. 經濟評估次委員會(Economics Sub-Committee, ESC)注意到，大多數先前 曾經接受過 NS5A 抑制劑治療病人的療效數據(SVR12)源自於體外詴驗 (in vitro)結果。MAGELLAN-1 詴驗最初收納的 40 位受詴者的基因型是 否對 NS5A 具抗藥性並不明確，而治療失敗(treatment failure)與對治療 產生抗藥性(treatment resistance)有著不相同的臨床意義。
(三) NICE（英國）[20]
2018 年 1 月 24 日，在 NICE 網頁鍵入關鍵字“glecaprevir”，共搜尋到兩筆 資料。其中，僅一筆資料與本案相關，為 glecaprevir/pibrentasvir 用於慢性 C 型 肝炎治療的評估報告 TA499[20]。
根據報告內容，NICE 建議給付 glecaprevir/pibrentasvir 用於成年慢性 C 型肝 炎治療，給付範圍同上市許可適應症t，惟此建議僅在廠商同意將價格調降至與 現行已給付藥品相同或更低時始成立。值得注意之處是，委員會同意給付之範 圍，不包括先前曾接受過 NS3/4A 抑制劑和/或 NS5A 抑制劑治療的病人。
委員會做出此決定之理由：(療效部分)
1. 目前慢性 C 型肝炎的治療主要依據病毒基因型、肝硬化狀況以及過往 治療病史。與大部分其他直接抗病毒藥物相比，glecaprevir/pibrentasvir 適用於所有基因型且治療週期較短。
2. 目前尚無任何 glecaprevir/pibrentasvir 與其他直接抗病毒藥物之直接比 較研究。但是，如果將這些 NHS 已給付藥品的臨床詴驗詴驗組數據拿 出來互相比較，結果顯示 glecaprevir/pibrentasvir 的療效與已給付藥品的 表現相近。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[21]
t 根據 TA499 評估報告，glecaprevir-pibrentasvir (Maviret)在英國的上市許可適應症為“for the treatment of chronic hepatitis C virus infection in adults。這項適應症包含基因型 1-6 型病人，具有或不具有代償性肝硬化的病人，先前未曾接受過 治療的病人，先前曾經接受過干擾素或者[sofosbuvir+ribavirin]治療的病人。這項適應症不包含先前曾經接受過 NS3/4A 抑制劑和/或 NS5A 抑制劑的病人[20]。
在蘇格蘭藥物委員會 (Scottish Medicines Consortium)網頁，鍵入關鍵字
“glecaprevir”後，共獲得一筆[21]資料，即 2017 年 11 月 13 日公告之本案藥品 給付評估會議決議，結論如下：
Glecaprevir/pibrentasvir 對於慢性 C 型肝炎所有基因型都有一個較高比例的 持續病毒抑制效力。針對未曾接受過治療、沒有肝硬化之基因型第三型感染病 人，glecaprevir/pibrentasvir 的表現不劣於其他直接抗病毒藥物(包含 NS5B 抑制劑 與 NS5A 抑制劑)。
據此，委員會同意給付 glecaprevir/pibrentasvir 用於慢性 C 型肝炎治療，惟此項 建議僅在廠商同意降價以改善其成本效益值後始成立。
2. 歐洲藥物管理局[22](EMA)與美國食品藥物管理局[23](USFDA)審查資料 在歐洲藥物管理局(European Medicines Agency, EMA)與美國食品藥物管理 局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)網頁，分別鍵入關鍵字“glecaprevir”
後，共獲得兩份[22, 23]公告於 2017 年 6 月及 8 月間的審查報告。
根據報告內容我們瞭解到，歐美地區 glecaprevir/pibrentasvir 用於慢性 C 型 肝炎治療的上市許可適應症內容不盡相同。在我國，截至 2018 年 1 月 25 日止，
食品藥物管理局(TFDA)尚未公告其核准適應症內容。惟根據廠商送審資料，我 國與美國食品藥物管理局所核准者較相近，詳細內容如表五所示。
值得注意之處是，美國食品藥物管理局並未核准 glecaprevir/pibrentasvir 用於 基因型第 1 型先曾經接受過 NS3/4A 蛋白酶抑制劑和 NS5A 抑制劑之患者。
表五、EMA、USFDA、TFDA 核准 Maviret (glecaprevir/pibrentasvir)用於慢性 C 型肝炎的適應症[22, 23]
機構 適應症
EMA Maviret is indicated for the treatment of chronic hepatitis C virus (HCV) infection in adults. (2017 年 7 月 28 日)
USFDA
Mavyret is indicated for the treatment of patients with chronic HCV genotype (GT) 1,2,3,4,5 or 6 infection without cirrhosis and with compensated cirrhosis (Child-Pugh A). Mavyret is also indicated for the treatment of adult patients with HCV genotype 1 infection, who previously have been treated with a regimen containing an HCV NS5A inhibitor or an NS3/4A protease inhibitor, but not both. (2017 年 8 月 3 日)
TFDA
Maviret 適用於治療無肝硬化或伴隨代償性肝硬化(Child-Paugh A)成人之慢性 C 型肝炎病毒基因型 1、2、
3、4、5 或 6 之感染u。
u 截至 2018 年 1 月 26 日止，在衛生福利部食品藥物管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢」頁面[15]，查 無本案藥品上市許可適應症內容或仿單等資訊。惟根據廠商送審資料中提出之衛生福利部公文，本案申請藥品已通過 審核，將於核定仿單後通知領證。
根據本中心之電子資料庫文獻搜尋結果我們瞭解到，目前與本案相關之主要 第Ⅱ、Ⅲ期臨床詴驗共有 15 項，即 SURVERYOR(Ⅰ、Ⅱ)、MAGELLAN(Ⅰ、
Ⅱ、Ⅲ)、CERTAIN(Ⅰ、Ⅱ)、ENDURANCE(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)與 EXPEDITION(Ⅰ、
Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ)詴驗，用以證明 Mayiret 的療效及安全性，如表六所示。
這些詴驗中，僅 CERTAIN 為完全在日本執行研究對象為日本人的詴驗，其 餘都是多國多中心的臨床詴驗，研究對象為慢性 C 型肝炎成年病人。MAGELLAN 詴 驗 則 納 入 曾 接 受 過 直 接 抗 病 毒 藥 物 治 療 的 病 人 。 詴 驗 藥 物 glecaprevir/pibrentasvir 之劑量皆以 300/120mg 每日一次方式給予。主要療效指標 皆為治療 12 週後的持續病毒反應(sustained virological response, SVR)表現。
歐洲藥物管理局與美國食品藥物管理局所審核者，為 SURVERYOR(Ⅰ、
Ⅱ)、MAGELLAN(Ⅰ)、ENDURANCE(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)與 EXPEDITION(Ⅰ、Ⅳ) 等九項詴驗，總詴驗人數 2369 人。在台灣，共有六家臨床詴驗中心參與 ENDURANCE Ⅰ、Ⅱ及 SURVERYOR Ⅱ等三項詴驗，總受詴人數 79 人v。
除上述詴驗，另外尚有一些正在進行的臨床詴驗亦值得後續關注。舉例來 說，NCT03235349 詴驗在中國及南韓兩國進行，預計納入 160 位慢性 C 型肝炎 病人並於 2019 年 2 月份結束；NCT03067129 詴驗則在英、美、德、加、日等全 球九個國家進行，預計納入 110 位年齡在 3 至 17 歲間之慢性 C 型肝炎病童，估 計在 2022 年 4 月完成詴驗。
基於 C 型肝炎病毒基因型存在高度地域性差別，故而，本章節將以「EMA 與 USFDA 審查的九項詴驗」與「在日本進行的 CERTAIN 詴驗」兩個部分，重 點摘要所有蒐集到的資訊以供參考。
v 本章節內，台灣病人參與詴驗之相關資訊皆源自廠商送審資料。
表六、主要與 Mayiret (glecaprevir/pibrentasvir)相關之臨床詴驗
詴驗名稱 / 期數
基因型 (GT)
受詴者人數 /
納入條件 詴驗方法 台灣病人
參與‡
EMA 審查
USFDA 審查 SURVERYOR-1
(第Ⅱ期)
GT1 或 GT4-6
N=66
沒有肝硬化。TN 或 TE-PRS
GT1 (N=34)：GLE/PIB* 8 週組
GT4-6 (N=32)：GLE/PIB* 12 週組 -- V V
SURVERYOR-2
(第Ⅱ/Ⅲ期) GT2-6
GT2, 3 N=190
具肝硬化。TN 或 TE-P/R
Part 1+2
GLE/PIB* 8 週組、12 週組
V V V
GT3 N=131 TN 且有肝硬化，或
TE-PRS 且具有或不具有肝硬化。
Part 3
TE 且不具肝硬化或 TN 具肝硬化(N=62)：
GLE/PIB* 12 週組；或
TE 具或不具肝硬化(N=69)：GLE/PIB* 16 週組 GT2, 4, 5, 6 N=282
不具肝硬化。TN 或 TE-PRS
Part 4
GT2：GLE/PIB* 8 週組(N=199)或 12 週組 (N=25)
GT4,5,6：GLE/PIB* 8 週組(N=58) MAGELLAN-1
(第Ⅱ/Ⅲ期)
GT1 或 GT4
N=113
23%(26 人)具肝硬化；
曾接受過 NS5A 抑制劑或 PI 抑制劑等治療。
GLE/PIB* 12 週組(N=66)或
GLE/PIB* 16 週組(N=47) -- V V
MAGELLAN-2
(第Ⅲ期) GT1-6 N=100
不具肝硬化；TE-PRS GLE/PIB 12 週組 -- -- --
MAGELLAN-3
(第Ⅲ期) GT1-6
進行中(NCT02939989)，預計收納 40 位在接受 (1)GLE/PIB ， (2) ombitasvir/paritaprevir/r + dasabuvir，(3) ombitasvir/paritaprevir/r 治療時或 治療後失敗之病人。
GLE/PIB + sofosbuvir + ribavirin 12 週或 16 週 -- -- --
CERTAIN-1
(第Ⅲ期) GT1-6
子研究 1：
GT1N=181 不具肝硬化；TN 子研究 2：
GT1N=38，具肝硬化，未曾接受過 DAA 治療
GLE/PIB
子研究 1：GLE/PIB 8 週組 或 12 週組 子研究 2：GLE/PIB12 週組
-- -- --
詴驗名稱 / 期數
基因型 (GT)
受詴者人數 /
納入條件 詴驗方法 台灣病人
參與‡
EMA 審查
USFDA 審查 GT1/2N=33，曾接受過 DAA 治療
GT1/2N=12，重度腎功能損傷 GT3N=12
CERTAIN-2
(第Ⅲ期) GT2 GT2N=136 不具肝硬化
GLE/PIB 8 週組 或
SOF+ribavirin 12 週 -- -- --
ENDURANCE-1
(第Ⅲ期) GT1
N=703
單純 C 肝病毒感染或同時感染 HIV 病毒。
不具肝硬化。TN 或 TE-PRS。
GLE/PIB 8 週組(N=351)或
GLE/PIB12 週組(N=352) V V V
ENDURANCE-2
(第Ⅲ期) GT2 N=302；安慰劑對照；
不具肝硬化。TN 或 TE-PRS
GLE/PIB 12 週組(N=202)或
安慰劑組 12 週組(N=100)接續 12 週 GLE/PIB V V V ENDURANCE-3
(第Ⅲ期) GT3 N=505；活性對照；
不具肝硬化。TN
GLE/PIB 8 週組(N=157)或 12 週組(N=233)
SOF 400mg + DCV 60mg QD 12 週組(N=115) -- V V ENDURANCE-4
(第Ⅲ期) GT4-6 N=121
不具肝硬化。TN 或 TE-PRS GLE/PIB 12 週組 -- V V
EXPEDITION-1 (第Ⅲ期)
GT1, 2 或 4-6
N=146
具代償性肝硬化。TN 或 TE-PRS GLE/PIB 12 週組 -- V V
EXPEDITION-2
(第Ⅲ期) GT1-6 N=153
TN 或 TE-PRS GLE/PIB 8 週組(N=137) 或 12 週組(N=16) -- -- --
EXPEDITION-4 (第Ⅲ期)
GT1-6、
CKD 4-5
N=104
19%(20 人)具肝硬化。TN 或 TE-PRS GLE/PIB 12 週組 -- V V
EXPEDITION-5
(第Ⅲb 期) GT1-6 進行中(NCT03069365)，預計收納 120 位病人
TN 或 TE GLE/PIB 8 週組、12 週組或 16 週組 -- -- --
(1) EMA 與 USFDA 審查的九項詴驗[22, 23]
EMA 與 USFDA 所審核者，為 SURVERYOR(Ⅰ、Ⅱ)、MAGELLAN(Ⅰ)、
ENDURANCE(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)與 EXPEDITION(Ⅰ、Ⅳ)等九項第Ⅱ、Ⅲ期臨床 詴驗，共有 2369 位慢性 C 型肝炎病人接受至少一劑詴驗藥物治療。104 位(4.4%) 重度腎功能損傷(severe renal impairment)病人被納入 EXPEDITION-4 詴驗。
各項詴驗分別探究 glecaprevir/pibrentasvir 用於不同基因型、不同肝功能狀態
w、 不 同 治 療 史x之 慢 性 C 型 肝 炎 病 人 的 療 效 及 安 全 性 表 現 。 詴 驗 藥 物 glecaprevir/pibrentasvir 皆以 300/120mg 每日一次劑量給予，治療時間 8 週~16 週。
主要療效指標為治療 12 週後的持續病毒反應(SVR 12)比例y。
詴驗結果顯示，受詴者以基因型第 1 型、第 3 型與第 2 型為前三高z。男性 占 55.6%、白人占 80.2%、亞裔占 11.5%(272 人)。受詴者年齡(中位數)為 54 歲(範 圍 19-88 歲)，小於 65 歲者占 86.2%。先前未曾接受過治療者約占七成aa。87%受 詴者沒有肝硬化。受詴者 IL28B 基因出現 CC 核甘酸基因配對的比例約 32%。
總結來說，不同基因型受詴者達到持續病毒反應的比例在 91%~100%之間，
詳細數據列於表七。台灣受詴者的表現與主要詴驗結果相當bb。值得注意之處有 二，其一，針對過往被視為較難治的基因型第三型，在經過 8 或 12 週治療後，
達到持續病毒反應的比例相當顯著，分別為 97%(177/183)與 99%(258/261)，復發 比例則以治療 8 週組略高(2.7% vs. 0.8%)；其二，基於 MAGELLAN-1 詴驗樣本 數少，使得 glecaprevir/pibrentasvir 用於曾經接受過直接抗病毒藥物治療族群的療 效，存在某些不確定性。針對不同年齡、種族或性別的次族群分析皆未呈現顯著 差異。重度腎功能損傷病人的詴驗結果亦與主要詴驗分析結果方向一致。
在藥物安全性分析部分，2369 位受詴者中，包含 104 位重度腎功能受損需 要洗腎的病人以及 308 位肝硬化病人。整體而言，沒有特別需要注意之處。嚴重 不良事件(severe AEs)與重度不良事件(serious adverse event, SAE)發生的比例皆 低cc，分別為 2.9%與 2.1%。0.4%受詴者因為詴驗藥物退出詴驗。最常見的不良 事件為疲勞、頭痛、胃腸不適等。台灣受詴者的表現與主要詴驗一致或較低。
w 指病人具有肝硬化、不具有肝硬化，或者屬於代償性肝硬化狀態。
x 指病人進入各項詴驗前曾經接受過治療。治療藥物可能有 interferon、pegylated interferon、ribavirin、sofosbuvir、NS5A 抑制劑、蛋白酶抑制劑等。
y 持續病毒反應(SVR12)定義為，受詴者完成 12 週治療後，其 C 肝病毒核糖核酸(RNA)量小於最低定量極限(lower limit of quantification, LLOQ) 15 或 25 IU/mL。復發的定義則為完成治療後，受詴者的 C 肝病毒 RNA 量大於等於 LLOQ 值。
如果受詴者的 RNA 數據遺失、退出詴驗或者失去隨訪(lost to follow-up)，則將視為未達持續病毒反應。
z 在納入之 2369 位受詴者中，998 位為基因型第 1 型、643 位為基因型第 3 型、466 位為基因型第 2 型、182 位為基因 型第 4 型、48 位為基因型第 6 型、32 位為基因型第 5 型慢性 C 型肝炎病人。
aa 曾經接受過治療者，以「含有 interferon、pegylated interferon 與 ribavirin 療法」及「含有 sofosbuvir 與 ribavirin 療法」
者占最多。
bb 台灣受詴者的療效及安全性數據源自廠商送審資料。
cc 嚴重不良事件不一定具有臨床重要性，但是，重度不良事件則具有臨床重要性，如影響器官功能或威脅生命等。
表七、EMA 與 USFDA 審查之九項臨床詴驗之主要療效指標結果彙整表[23]
SVR12 比例(%)；(n/N) (95% CI)
基因型 過往治療史 肝硬化狀態
GLE/PIB
8 週 12 週 16 週
第 1 型
未曾接受過治療 沒有肝硬化 98.8 (245/248) (96.5, 99.6) 曾經接受過治療* 沒有肝硬化 99.3 (137/138)
(96.0, 100.0)
未曾接受過治療 有肝硬化 97.4 (75/77)
(91.0, 99.3)
曾經接受過治療* 有肝硬化 95.8 (23/24)
(79.8, 99.3) 曾經接受過 NS3/4A
蛋白酶抑制劑治療 (未用過 NS5A 抑制劑)
有肝硬化，或 沒有肝硬化
92.0 (23/25) (75.0, 97.8) 曾經接受過
NS5A 抑制劑治療 (未用過 NS3/4A PI 抑制劑)
有肝硬化，或 沒有肝硬化
94.1 (16/17) (73.0, 99.0)
第 2 型
未曾接受過治療 沒有肝硬化 98.8 (172/174) (95.9, 99.7) 曾經接受過治療* 沒有肝硬化 91.3 (21/23) (73.2, 97.6)
未曾接受過治療 有肝硬化 100.0 (28/28)
(87.9, 100.0)
曾經接受過治療* 有肝硬化 100.0 (7/7)
(64.6, 100.0)
第 3 型
未曾接受過治療 沒有肝硬化 95.2 (177/186) (91.1, 97.4)
曾經接受過治療* 沒有肝硬化 95.5 (21/22)
(78.2, 99.2)
未曾接受過治療 有肝硬化 98.5 (64/65)
(91.8, 99.7)
曾經接受過治療* 有肝硬化 94.1 (48/51)
(84.1, 98.0)
第 4 型
未曾接受過治療 沒有肝硬化 92.3 (36/39) (79.7, 97.3) 曾經接受過治療* 沒有肝硬化 100.0 (7/7)
(64.6, 100.0)
未曾接受過治療 有肝硬化 100.0 (16/16)
(80.6, 100.0)
曾經接受過治療* 有肝硬化 100.0 (4/4)
第 5 型
未曾接受過治療 沒有肝硬化 100.0 (22/22)
(85.1, 100.0)
曾經接受過治療 沒有肝硬化 100.0 (6/6)
(61.0, 100.0) 曾經或未曾
接受過治療
有肝硬化 100.0 (2/2)
第 6 型
未曾接受過治療 沒有肝硬化 100.0 (28/28)
(87.9, 100.0)
曾經接受過治療 沒有肝硬化 100.0 (3/3)
未曾接受過治療 有肝硬化 100.0 (6/6)
(61.0, 100.0)
曾經接受過治療 有肝硬化 100.0 (1/1)
* 曾經接受過(長效)干擾素、ribavirin 和/或 sofosbuvir 治療，但未曾接受過 HCV NS3/4A 或 NS5A 蛋白酶抑制劑者；
(2) 在日本進行的 CERTAIN 詴驗[24-28]
CERTAIN-1 與 CERTAIN-2 詴驗為公開標籤、多中心dd之第三期臨床詴驗，
用以評估每日一次 glecaprevir/pibrentasvir (300/120mg)，在治療日本慢性 C 型肝 炎病人的療效與安全性表現。兩項詴驗皆由廠商支持完成。
A. CERTAIN-1 詴驗[24, 25]
(A) 詴驗設計
根據病人肝硬化狀態，分為兩個子研究，所有病人都追蹤至最後一 劑詴驗藥物完成後的 24 週。
a. 子研究 1：未曾接受過直接抗病毒藥物治療、基因型第 1 型之慢 性 C 型肝炎病人，不具肝硬化、沒有 NS5A Y93H 基因型變異，
腎絲球濾過率≥30ml/min/1.73m2者，以 2:1 比例，被隨機分派ee接 受為期 8 週的 glecaprevir/pibrentasvir 組(A 組)治療，或者，接受 為期 12 週的 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 組(B 組)治療。具有 Y93H 基因變異者，則被分派至 A 組。
b. 子研究 2：主要納入未曾接受過直接抗病毒藥物治療、基因型第 1 型之慢性 C 型肝炎病人，具有代償性肝硬化，腎絲球濾過率
≥30ml/min/1.73m2者，給予 12 週的 glecaprevir / pibrentasvir 治 療。除此之外，本組亦納入基因型第 1 型以外之其他基因型、具 有肝硬化或腎絲球濾過率<30ml/min/1.73m2的病人。
(B) 排除標準
排除 B 型肝炎表面抗原陽性、HIV 抗體篩檢陽性、目前或進入詴驗 前屬肝功能代償不全(Child-Pugh B or C classification)，或者具有腹 水、肝性腦病變(hepatic encephalopathy)等失代償性肝臟疾病病史，
非 C 型肝炎病毒感染導致之肝臟疾病等患者。
(C) 療效指標
持續病毒學反應(SVR12)以 C 肝病毒核糖核酸量小於最低定量極限 (lower limit of quantification, LLOQ) 15 IU/mL 為評估標準。
dd CERTAIN-1 與 CERTAIN-2 兩項詴驗分別在日本 62 個與 56 個臨床詴驗中心進行。
ee 隨機分派係依據病人進入詴驗前，是否曾經接受過干擾素治療，以及 C 肝病毒 RNA 量(小於或大於 600 萬 IU/ml)進 行分派。
針對不具肝硬化的病人，主要療效指標為 glecaprevir/pibrentasvir 8 週治療組病人的持續病毒學反應，不劣於 ombitasvir / paritaprevir / ritonavir 12 週治療組病人的表現。以排除具有 NS5A Y93H 基因型變 異病人之意圖治療族群(intention-to-treat, ITT-PS)為分析範圍。
針對具有代償性肝硬化的病人，主要療效指標為意圖治療族群(ITT) 中，達到持續病毒學反應的比例。
另外，療效指標亦以校正後之意圖治療族群(modified ITT, mITT)進 行分析，即排除病毒學失敗ff(virologic failure)以外原因，導致病人未 達到持續病毒學反應族群。
(D) 詴驗結果 a. 療效部分
在子研究 1 中，共納入 181 位不具肝硬化、未曾接受過直接抗病毒 藥物治療、基因型屬第 1 型的慢性 C 型肝炎病人。其中，包含 129 位 A 組受詴者以及 52 位 B 組受詴者。
66%為女性，49%年齡小於 65 歲，兩組年齡中位數分別為 64 歲和 67 歲，近三成先前曾經接受過 interferon/pegylated interferon±ribavirin 治療。在 A 組中，有 18% (23 人)屬 NS5A Y93H 基因型變異者，3%
(4 人)為 1a 基因型感染，在 B 組則沒有任何 NS5A Y93H 基因型變 異者。兩組受詴者基礎之 HCV RNA 量(帄均值)分別為(6.1±0.8) log10
與(6.2±0.6) log10 IU/ml。
詴驗結果顯示，glecaprevir/pibrentasvir 8 週治療組(A 組)病人的持續 病毒學反應，不劣於 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 12 週治療組(B 組)病人的表現gg。在 A 組，99.1% (105/106) ITT-PS 族群病人達到持 續病毒學反應標準，而且，基於沒有病毒學失敗病人，使得 mITT 族群達到持續病毒學反應的比例為 100%。唯一一位未達到持續病毒 學反應的病人，係在治療第 4 週後失聯。
A 組中具有 NS5A Y93H 基因型變異者，100%達到持續病毒學反應，
使得整組達標率為 99.2%。B 組治療 12 週後的持續病毒學反應達標 率則為 100%(52/52)。
ff 病毒學失敗係指病人血液之病毒量無法持續維持測不到的程度，或者，在治療一段時間後，血液中之病毒量仍無法達
到測不到的程度。
gg A 、B 兩組 SVR12 差異的 95%信賴區間下界(-0.9%；95%CI -2.8%, 0.9%)，超過預先設定的閾值-10%。
