第 二節 神經化學及內分泌與學習記憶之關係

一、神經傳遞物質與學習記憶之關係：

本所吳啟瑞博士等人，曾發表中藥增強學習記憶與神經傳 遞物質之相關性⁽⁵⁵⁾。記憶是經過學習而獲得的經驗或行為的保 持。學習記憶之基本過程，當外界之刺激訊息輸入後以致記憶形 成，可分為學習獲得(acquisition)、記憶鞏固(consolidation)、及記 憶再現(retrieval)三個階段⁽⁵⁶⁾而在形成過程一旦接受外界訊息之 刺激，人體第一步反應使神經活性改變，使突觸前神經傳遞物質 釋出。至於神經傳遞物質與學習記憶之關係，略述如下：

1. Acetylcholine(Ach)與學習記憶關係：

據 Drachman 及 Leavitt 1974 年 發 現 年 輕 人 在 服 用 acetylcholine 接受器拮抗劑 scopolamine 後，會產生類似老人癡呆 症之進行性健忘症(anterograde amnesia)症狀⁽⁵⁷⁾，又 Quartermain 及 Leo 發現大鼠給 scopolamine 後，可使腦內 Ach 神經消失，並 會造成學習行為操作之障礙⁽⁵⁸⁾，另 Worms 等發現乙醯膽鹼 M1 接受器之拮抗劑 pirenzepine⁽⁵⁹⁾，Glicks 等發現乙醯膽鹼尼古丁接 受器之拮抗劑 mecamylamine⁽⁶⁰⁾，及 Walsh 等發現乙醯膽鹼神經 毒素 AF64A⁽⁶¹⁾，均會造成大鼠學習行為操作之障礙。因此，在 增進學習記憶之能力，Ach 確具重要之參與角色。故本研究使用 scopolamine 等作為誘發學習獲得障礙之動物模式。

2. Norepinephrine 與學習記憶關係：

據 Pisa 及 Fibiger 指出 norepinephrine 在空間性記憶能力及 注意力扮演重要之角色⁽⁶²⁾，在老年智能障礙患者，單胺類神經物 質系統失衡為第二項較重要之因素，阿耳滋海默氏病人在藍斑區 (locus ceruleus) 之 正 腎 上 腺 素 (norepinephrine) 之 合 成 酵 素 dopamine β-hydroxylase 有明顯減少，腦內正腎上腺素濃度及其 代謝物濃度亦有減少⁽⁶³⁾。據 Zis 等以 6-OHDA 破壞 nigro-striatal bundle，可造成主動迴避反應之操作障礙⁽⁶⁴⁾，若將 striatum 區之 神經損壞，可阻斷刺激 amygdala 區誘發之學習記憶能力增加現 象⁽⁶⁵⁾，當 amygdala 區給予β-接受器拮抗劑 propranolol 會造成學 習的障礙，因此智能增進劑會被經 amygdala 區給予 propranolol 所阻斷⁽⁶⁶⁾。

3. Serotonin 與學習記憶關係：

據 Arai 等人研究指出阿耳滋海默氏病人在腦部背側大縫核 (dorsal raphe nucleus)之血清素(serotonin)及其接受器密度有明顯 減少⁽⁶³⁾，但據 Essman 認為在脊椎動物之學習行為模式研究中，

serotonin 扮演著負向性之角色⁽⁶⁷⁾，因此 serotonin 之釋出促進劑 p-chloroamphetamine 可增加中樞 serotonin 之活性而造成學習獲 得障礙⁽⁶⁸⁾。且蛋白質合成抑制劑 cycloheximide 誘發記憶鞏固障 礙，主要是經由中樞 serotoninergic system 之活性以間接降低中 樞 cholinergic system 之活性⁽⁶⁹⁾。

以 serotoninergic neurotoxin 5,7-DHT 投在 neocortex亦可造成學習 記憶損傷⁽⁷¹⁾。

神經傳遞物質除 acetylcholine, norepinephrine 與 serotonin與 學習記憶有關外，尚有興奮性胺基酸(excitatory amino acid)在參 與神經可塑性之初期過程、腦部發展及學習記憶之過程扮演重要 之角色；enkephalin 在學習記憶亦扮演重要角色；神經荷爾蒙在 學習記憶過程之作用與單胺神經系統有密切關連；另外蛋白質合 成亦為記憶鞏固過程之必要因素。

二、內分泌與學習記憶之關係：

1. 腎上腺與學習記憶關係

依據 Bialik 等人於 1984 年研究報告指出大鼠在去腎上腺後 會造成被動記憶障礙 ⁽⁷²⁾。又 Adem 等人於 1994 年發現腎上腺摘 除後會引起海馬迴中 dentate granule 及 CA1-4 區域中神經細胞的 損失及死亡⁽⁷³⁾，而造成學習記憶障礙。

腎上腺皮質荷爾蒙 adrenocortical hormone(cortisol)之合成，

係由下視丘所分泌之 gonadotropin releasing hormone(GnRH)刺激 腦下垂體釋放 adrenocorticotropic hormone(ACTH)，最後刺激腎 上腺皮質分泌 cortisol。當腎上腺摘除後，cortisol 的分泌量減少，

在腎上腺摘除手術後 1-3 日即造成記憶的障礙，而記憶的障礙在 腎上腺摘除手術後第 7 日才得到修復。因血中 ACTH 濃度在腎 上腺摘除手術後第 3 日開始下降，在腎上腺摘除手術後第 7 日才 回復正常水平⁽⁷⁴⁾，所以 ACTH 關係著 corticosterone 及 aldosterone 的分泌，且干擾腎上腺兒茶酚胺(catecholamines)及醣類的變化

(75,76)，進而影響記憶之機制。智能增進劑如 piracetam 會因腎上

腺 切 除 而 阻 斷 其 增 強 記 憶 之 作 用 ， 但 此 現 象 可 因 給 予 corticosterone 及 aldosterone 而恢復，因此發現 piracetam 之增強 記憶作用與調控腎上腺分泌 corticosterone 及 aldosterone 有關

(74,77)。因此本研究以大鼠去腎上腺作為誘發學習障礙之動物模

式。

2. Estrogen 與學習記憶關係

Estrogen 之合成係由下視丘之弓狀核(arcuate nucleus)所分泌 之 gonadotropin releasing hormone(GnRH) 促 使 腦下 垂 體 釋 放 follicle-stimulating hormone(FSH)，再刺激卵巢分泌 estrogen 而 來。estrogen 除了調節生殖系統生理作用外，在中樞神經系統亦 扮演了相當重要的角色；且作用於學習記憶相關的神經傳遞路徑 (如下視丘、海馬迴)藉以影響著學習記憶。根據研究發現，去卵 巢 後 的 大 鼠 皮 質 及 海 馬 迴 之 膽 鹼 乙 醯 轉 胺 ? (choline acetyltransferase)活性降低⁽⁷⁸⁾。故大鼠去卵巢後因 acetylcholine 及 estrogen 減少而造成工作記憶障礙 ⁽⁷⁹⁾；另外，給予 estrogen 對於 短暫性腦缺血時去卵巢大鼠的腦部具保護作用⁽⁸⁰⁾；對於進入更年 期的婦女採用 estrogen 替代療法，可增強認知和記憶的功能⁽⁸¹⁾。 estrogen 具有保護腦部神經細胞作用，其作用機轉主要經由本身 之血管性作用與神經生長因子(nerve growth factors)及神經生長 因子接受器(trks)直接或間接保護腦部神經細胞^(82,83)。另對於因 ß-amyloid protein、kainic acid 誘導繼發性神經凋亡，estrogen 具 有抗細胞凋亡作用，其作用機轉主要是能增加抗凋亡蛋白 Bcl-xL 的合成⁽⁸⁴⁾，並改變細胞傳遞物質如胞外信號調節? (extracellular signal-regulated kinase)等的表現⁽⁸⁵⁾。因此本研究以大鼠去卵巢作 為誘發學習障礙之動物模式。