討 論

傳統中醫藥有關抗衰老藥物，在典籍上均著錄有益氣輕身、

不老增年、延年益壽、增益智慧、耳聰目明、不忘強志等功效。

中醫醫理認為人體老化取決於體內因素者為因，如臟腑之虛損，

尤以腎氣虛衰為本。蓋素問 上古天真論曰：腎者主水，受五臟 六府之精而藏之。故腎氣直接導致並控制著整個人體之老化過 程。復中醫對於衰老理論，除腎氣虛衰外，尚有氣衰、血瘀、痰 瘀等病因機理所致，因此，臨床上防治衰老之方藥多以溫腎、益 氣及活血化瘀類治之。但據有關現代中藥藥理探討抗衰老藥物與 增強記憶開發之研究，均著重在氣衰之益氣藥物為多，如人參

(94)、黃精⁽⁹⁵⁾等。然對於溫腎藥與增強記憶之相關性研究著墨較 少。因此本研究針對溫腎藥蛇床子探討其對於改善學習記憶障礙 作用之研究。

蛇床子為繖形科植物蛇床 Cnidium monnieri(L.)C^USSON 之乾 燥成熟果實，始著錄於神農本草經上品，迄明清近代諸家本草皆 因襲之。蛇床子神農本草經主婦人陰中腫痛、男子陰痿、濕癢、

久服輕身；本草綱目：久服好顏色、令人有子，不獨補助男子，

而又有助益於婦人，入腎經，其功效為主溫腎助陽、袪風燥濕、

殺蟲。據現代藥理研究有抗過敏作用⁽²³⁾、雌性激素樣作用⁽⁹⁶⁾， 及其粗總香豆素(coumarin)能改善 hydrocortisone 所誘發陽虛大 鼠之學習障礙⁽⁴⁾，及沈麗霞教授等人於 1999 年曾觀察蛇床子素

軸，因學習過程中，突觸後(postsynaptic)細胞膜如對乙醯膽鹼之 敏感性增加，會導致記憶形成；但當敏感性降低或受阻礙時，便 發生健忘現象。因此當 cholinergic system 之活性增加時，將促使 學習記憶之形成，反之，活性降低時便會造成學習獲得障礙⁽⁹⁷⁾。 據 Drachman 及 Leavitt 發現年輕人在服用 acetylcholine 接受器拮 抗劑 scopolamine 後，會產生類似老人癡呆症之進行性健忘症 (anterograde amnesia)症狀⁽⁵⁷⁾，又 Quartermain 及 Leo 發現大鼠給 scopolamine(muscarinic receptor blocker)後，可使腦內 cortex、

hippocampus、striatum 等區域之 acetylcholine 減少，造成學習行 為操作之障礙⁽⁵⁸⁾。

因此本研究以 scopolamine hydrobromide (SCOP)誘發產生 學習獲得及短期記憶障礙，當作 anti-amnestic drugs 之篩選作用 模式。復人類記憶型態很多，因此實驗之動物學習行為模式亦甚 萃取物，對雄性大鼠由 scopolamine 誘發被動迴避學習障礙暨水 迷宮學習操作之影響。實驗結果口服 CF(0.1~0.6g/kg)均能增強大 鼠學習獲得記憶。此增強記憶作用與神經傳遞物質有何關聯性是 本研究探討之重點。

據 Wenk 於 1989 年指出智能增進劑改善學習記憶之作用機 轉，與活化週邊神經系統、中樞神經系統及腎上腺 (adrenal gland) 有關⁽⁷⁶⁾。故本研究接著針對蛇床子改善學習記憶作用與活化週邊 神經系統機轉進行探討。已有許多學者報告指出智能增進劑之活 化週邊乙醯膽鹼神經系統被週邊(cholinergic muscarinic receptor antagonist scopolamine methylbromide)(簡稱 M-SCOP)所抑制，以 證明他與週邊乙醯膽鹼神經系統有關⁽⁹⁸⁾，因 M-SCOP 以 methyl group 取代 hydrogen，不能通過 blood -brain -barrier. 當蛇床子石 油醚萃取物與 M-SCOP 併用，其增強學習記憶作用不被阻斷，

顯 示 其 作 用 與 週 邊 乙 醯 膽 鹼 神 經 系 統 無 關 。 然 週 邊 神 經 catecholaminergic system 與學習記憶亦扮演重要角色⁽⁹⁹⁾，許多學 者報告指出智能增進劑之活化週邊 catecholaminergic neuron活性 被週邊交感神經毒素 6-hydroxydopamine(6-OHDA)所阻斷，以證 明它與週邊 catecholamine 神經系統有關⁽¹⁰⁰⁾，當 CF 與 6-OHDA 併用，其 增 強 學 習 記 憶 作 用 不 被 阻 斷 ，顯 示 其 作 用 與 週 邊 catecholamine 神經系統亦無關。

中醫黃帝內經是最早論述腎之生理、病理及其病證，所謂中

後會造成迴避學習障礙⁽⁷²⁾，又 Adem 等人於 1994 年發現腎上腺 摘除後所造成的之學習記憶障礙機轉，係因會引起海馬迴中 dentate granule 及 CA1-CA4 區域中神經細胞之損失及死亡⁽⁷³⁾。因 此本研究以大鼠去腎上腺作為誘發學習障礙之動物模式。當口服 CF(0.1g/kg)其改善學習障礙作用被阻斷，顯示其改善學習障礙作 用與腎上腺系統有關。至於其作用機轉，與海馬迴神經細胞或 corticosterone、aldosterone 之相關性有待於進一步探討。

據本草綱目：蛇床子，不獨補助男子，而又有益於婦人。證 醯轉胺? (choline acetyltransferase)活性降低⁽⁷⁸⁾，致 acetylcholine 及 estrogen 減少而造成工作記憶障礙⁽⁷⁹⁾。因此本研究再以大鼠去 卵巢作為誘發學習障礙之動物模式。

本研究發現當給予 scopolamine 之雌性大鼠，其血中 estradiol 濃度低於正常鼠，而口服 CF(0.3、0.6g/kg)之雌性大鼠可使血中

礙，且對記憶再現亦有改善；其次蛇床子素腦室給藥(10 、 30ug/brain) 亦可改善因卵巢切除後在水迷宮空間學習操作之障 礙。上述之作用機轉可能與提升 estradiol 有關。此結果與 Sherwim BB 等人於 1998 年之研究報告 estrogen 具有增強智能及改善智能 障礙之作用相符⁽⁷⁾。由此推論蛇床子之 estrogen-like 作用可使用 於進入更年期婦女，可增強其認知和記憶的功能。至於蛇床子素 是否有與 estrogen 相同，對於腦部神經細胞具有保護作用，且其 機轉與神經生長因子(nerve growth factors)⁽⁷⁴⁾，或改變細胞傳遞物 質如胞外信號調節(extracellular signal- regulated kinase)的表現有 相關性⁽⁸⁵⁾，亦有待於進一步探討。 5,7-DHT，因 5,7-DHT 為中樞 serotoninergic system 之神經毒素，

可造成突觸前 serotonin 神經節之截斷退化且造成動物學習記憶 操作能力之障礙⁽¹⁰⁴⁾，實驗結果蛇床子素對於 5,7-DHT 誘發產生 參考記憶與工作記憶障礙均不具改善作用，顯示蛇床子素改善學 習障礙作用與中樞血清素神經系統亦無關。再將蛇床子素併用

作能力之障礙⁽¹⁰⁵⁾，實驗結果蛇床子素對於 6-OHDA 誘發產生參 考記憶與記憶再現學習操作能力障礙有明顯的改善作用。由此可 知，蛇床子素改善學習障礙作用與中樞 catecholamine 神經系統 有關。

再者神經傳遞物質於中樞腦部區域對於學習記憶扮演非常 重要的角色，據 Mishkin 於 1995 年研究指出 hippocampus 在學習 過程扮演重要角色⁽¹⁰⁶⁾，且 O’Keefe J 等認為 hippocampus 區主要 負責儲存空間性記憶⁽¹⁰⁷⁾，又 Teyler TJ 及 Discenna P 於 1986 年 更明確指出 hippocampus 區負責一切學習型態之刺激與反應間之

聯絡區⁽¹⁰⁸⁾。故中樞 hippocampus 區域負責了學習記憶之統合。 室 hippocampus 給藥，併用 adrenergic a、ß 等接受器拮抗劑亦於 腦室 hippocampus 區域給藥，以探討蛇床子素改善學習記憶作用 與 中 樞 腎 上 腺 神 經 系 統 之 關 係 。 首 先 探 討 蛇 床 子 素 腦 室 hippocampus 區域給藥，併用 propranolol，因 propranolol 為中樞 腎上腺素非選擇性突觸後 ß 接受器拮抗劑，可造成突觸後 ß 接受 器之截斷且可造成動物學習記憶操作能力之障礙⁽¹¹⁰⁾，實驗結果 蛇床子素對於 propranolol 誘發產生參考記憶與工作記憶障礙不 具改善作用，顯示蛇床子素改善學習障礙作用與中樞腎上腺素 ß 接受器無關。

其次蛇床子素併用 yohimbine, yohimbine 為中樞腎上腺素選 擇性突觸後α₂接受器拮抗劑，可造成突觸後α₂接受器之截斷且 可造成動物學習記憶操作能力之障礙⁽¹¹¹⁾，實驗結果蛇床子素對 於 yohimbine 誘發參考記憶與工作記憶障礙不具改善作用，顯示 蛇床子素改善學習障礙作用與中樞α2 接受器無關。再將蛇床子 素併用 phenoxybenzamine, phenoxybenzamine 為中樞腎上腺素選 擇性突觸後α₁接受器拮抗劑, 可造成突觸後α₁接受器之截斷且 可造成動物學習記憶操作能力之障礙⁽¹¹²⁾，實驗結果蛇床子素對 於 phenoxybenzamine 誘發參考記憶與工作記憶具有明顯的改善 作用，顯示蛇床子素改善學習記憶障礙作用與腎上腺素α1 接受 器有關。

綜合以上溫腎藥蛇床子及其成分蛇床子素以行為藥理學及 神經藥理學研究方法加以探討，結果顯示均能改善由 scopolamine 誘發被動迴避學習暨水迷宮空間學習操作障礙之作用，其改善學 習操作障礙之作用機轉與週邊乙醯膽鹼、週邊 catecholamine 神 經系統、中樞乙醯膽鹼神經系統、中樞血清素神經系統、腎上腺 素β接受器、腎上腺素α2接受器無關。但與 estrogen 及腎上腺 有關，並且其作用機轉與增加 estrogen，活化中樞 catecholamine 神經系統，及腎上腺素α1接受器有關。

依 Gold PE 等人研究報告指出腦內 catecholamine release 可 調控腦部新資訊之儲存⁽¹¹³⁾，此論述經 Stancheva S 等研究加以證 實，即腦部 hippocampus catecholamine 濃度與學習記憶有關，當 Adrenergic neurotransmitter system促進 catecholamine system之活

關，即 estrogen 可經由 5-HT_2A receptor 、D₂ receptor 而產生作 用，且 estrogen 與學習記憶有關，estrogen 可當作 ” Nature’s psychoprotectant⁽¹¹⁵⁾，Luine VN 等人於 1997 年指出 hormones 於 hippocampus 對神經可塑性扮演重要角色，estradiol 可促進空間

學習操作⁽¹¹⁶⁾，且 Heikkinen T 等人於 2002 年更指出 estrogen 改

善學習操作記憶與 hippocampus neurotransmitter 有關⁽¹¹⁷⁾，因此本 研 究 可 另 推 論 蛇 床 子 素 增 強 學 習 記 憶 之 作 用 機 轉 是 因 其 具 estrogen-like 活性而活化 hippocampus neurotransmitter 有關。至於 腎 上 腺 切 除 可 阻 斷 智 能 增 進 劑 之 作 用 ，此 阻 斷 作 用 可 服 用 corticosterone 及 aldosterone 而恢復之⁽¹¹⁸⁾，但其作用機轉與中樞 catecholamine 之相關性並未見有報告，因此本研究雖證實其改善 學習記憶與腎上腺素α1 接受器有關，但其作用機轉有待更進一 步研究。

最後因近代分子生物學的興起，使刺激細胞變化與形成記憶 的理論相關性不斷被提出，如神經信號血清素、正腎上腺素、基 因表現物 CREB(cAMP responsive element-binding protein)等。最 近 本 所 謝 明 村 教 授 等 學 習 記 憶 研 究 小 組 ， 已 利 用 微 陣 列 (microarray) 研究 scopolamine 影響之下的大鼠海馬迴基因差異 表現，找出 28 個顯著差異的基因⁽¹¹⁹⁾，因此本研究未來將以此為 基點探討蛇床子素在學習記憶的分子表現機制。