(五) 其他

1. Cochrane/PubMed/Embase 等電子資料庫的文獻搜尋結果

本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：

(A) 搜尋策略

透過 Cochrane/Embase 等文獻資料庫，於民國 101 年 05 月 31 日，

用（ticagrelor）做為關鍵字，並設定以英文發表之研究，進行文獻 搜尋的步驟。之後，依照預先訂定之 PICOS 條件，進行文獻篩選。

搜尋策略請參閱附錄表一。

(B) 搜尋條件

以下列 PICOS 做為文獻篩選條件，即搜尋符合本次申請新藥給付條 件下之病人群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品

（comparator）、療效測量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其篩選條件整理如下：

Population

Intervention

Comparator

Outcome

Study design

(a) 系統性文獻回顧或統合分析類 (b) 臨床試驗類

(C) 搜尋結果

遵循上述之搜尋策略，共得到系統性文獻回顧或統合分析類文獻 15 篇，臨床試驗類文獻 23 篇。

(a) 在系統性文獻回顧或統合分析類的 15 篇文獻中，經過摘要 (abstract)閱讀，並以 PICOS 條件篩選，符合納入參考之文獻計 有 2 篇[14, 15]。這兩篇文獻皆為統合分析的結果，其主要研究 方向是探討對於急性冠心症病人的治療，新一類的抗血小板藥物 (包括 ticagrelor、prasugrel、cangrelor、elinogrel)表現如何。整體 而言，兩篇研究結果皆顯示，新一類抗血小板藥物的臨床療效較 傳統的抗血小板藥物(clopidogrel)為佳。在藥物安全性方面(主要 是出血事件)，新舊藥物沒有顯著差異。惟文獻當中沒有個別藥 品之間的相對療效比較結果。

(b) 在臨床試驗類的 23 篇文獻中，經過摘要閱讀，並以 PICOS 條件 篩選，符合納入參考之文獻計有 23 篇。這 23 篇文獻之中，有 21 篇的主題皆為 PLATO 試驗的探討，1 篇探討的病人群不符(穩 定型冠狀動脈心臟病患)，1 篇為 ticagrelor 第二期臨床試驗研究 報告，故而，此一部份無任何文獻被納入以供參考。

2. 廠商送審資料

本中心於 2012 年 6 月 8 日 (評估開始後第 10 天)接獲廠商送審之完整檔 案。由於廠商期望健保局以突破創新新藥收載 ticagrelor，因此，在臨床 療效部份，於送審資料中呈現其系統性文獻回顧之分析結果。以下將從 幾個方向提供查驗中心對於送審資料之意見：

(A) 執行方法學：

整體而言，廠商所執行之系統性文獻回顧，條理清晰。即，廠商依 照「全民健康保險藥價基準新藥收載及核價申請書填表說明」所建 議之主體架構，提供說明用以支持 ticagrelor 療效之顯著性。惟依照 AMSTAR 評估方法學，在整個執行步驟當中，如果能再略微增補以 下建議之幾點內容，相信會使得整份資料更趨完整：

(a) 文獻搜尋之廣泛性─

廠商使用 PubMed 與 Cochrane Library 兩個電子資料庫進行文獻 搜尋。對於其他與 ticagrelor 相關之研究報告，如研討會發表之 數據、一般管道不容易取得之研究資料(grey literature)等情況，

並未給予說明。

(b) 文獻篩選─

廠商提供文獻篩選流程圖(送審資料第 33 頁)，並詳細列出納入

分析之 3 篇文獻的數據資料。但是，對於排除於分析之外的 111 篇文獻，並未給予概略性說明或者列出相關明細，以供參考。另 一方面，在文獻篩選過程中，廠商似乎以「隨機對照試驗(RCT or non-RCT)」做為篩選條件，在經過初步篩選之後留存下來的 PubMed 18 篇文獻中，最終篩選出 3 篇文獻的理由不明確。最終 被納入分析者，為 ticagrelor 的樞紐試驗(PLATO)以及 2 篇次族群 分析結果。惟根據 EMA 的評估報告[16]與 AstraZeneca UK Ltd 呈送英國 NICE 的報告[17]，PLATO 試驗共包含 6 個次族群研 究，因此，廠商未納入其他相關研究的理由為何，以及，是否尚 有其他的相關研究結果亦被排除於分析之外等資訊，皆未於送審 資料中呈現。

(c) 文獻品質評估─

雖然，納入分析的文獻為 ticagrelor 之樞紐試驗與其次族群分析 研究，且發表於知名期刊上，但是，如果能夠進行品質評估之步 驟，將使整個系統性文獻回顧之執行過程更加完整。

(d) 利益衝突之說明─

廠商並未對納入分析之文獻是否有利益衝突的問題加以說明。

(B) 內容：

在整份送審資料的內容當中，有以下問題需要再進一步討論：

送審資料第 32~40 頁，為廠商提供之新藥療效顯著性說明，用以支 持為何 ticagrelor 符合健保突破創新新藥之給付理由。在第 37 頁「目 前臨床治療的需要」段落，第 3~6 行之敘述「…clopidogrel 是一種 前驅藥物(prodrug)，需要藉由肝臟中的 CYP2C19 酵素轉化為活性代 謝物，但是在台灣有約 50%民眾是屬於 CYP2C19 喪失功能對偶基 因帶因者，此基因的多型性(polymorphism)常會使用 clopidogrel 的療 效不彰。…」；惟在 PLATO 試驗之次族群分析中(PLATO-genetics)，

無論是我國廠商在送審資料附件四之說明，抑或是 AstraZeneca UK Ltd 呈送英國 NICE 的報告中(第 55 頁/292 頁)[17]，皆論述到此 CYP2C19 的基因表現對 ticagrelor 主要療效指標的結果沒有影響。

(…The magnitude of the reduction in the primary endpoint by ticagrelor was consistent with the main study population and was not affected by CYP2C19 gene expression (p for interaction = 0.46))*。另一方面，關 於此基因多形性所導致 clopidogrel 療效不彰的問題，廠商所引用的

資料為 Ping-I Hsu 等人發表，於 2008 年 8 月~2010 年 1 月間，以 165 位長期使用 clopidogrel 並且患有胃十二指腸潰瘍病人為研究對象所 做出來的研究結果；在這 165 位研究對象當中，共得到 125 人的 CYP2C19 基因檢測結果(p=0.807)，作者得到的結論之一，即認為 CYP2C19 基因型的表現，是 clopidogrel 療效表現好壞的主要決定因 素[18]。

*CDE 註：PLATO-GENETICS 試驗結果數據摘要，請參閱附件一 (本 報告第 30 頁之內容)

針 對 這 樣 的 問 題 ， 本 中 心 在 EMBASE 或 JACC(Journal of the American College of Cardiology)等資料庫進行文獻搜尋，發現許多文 獻可供參考。特別的是，Vamsi Krishna 等人今年在 Circulation 雜誌 所發表的最新文獻顯示，CYP2C19 基因型表現和血小板功能的關係 仍有許多值得再探討之處[19]。因此，本中心建議以更謹慎的態度 去看待目前可獲得的實證資料。廠商也可以提出更多的本土相關研 究結果(或者提供 PLATO-genetics 試驗中，台灣受試者的資料結 果)，以加強佐證送審資料中之論述基礎。

3. 目前正在進行之臨床試驗 [20]

根據本中心於 ClinicalTrials.gov 網頁的搜尋結果顯示，與本案申請藥品 ticagrelor 相關之臨床試驗，截至搜尋日期 2012 年 6 月 8 日為止，共有 36 項。其中，與我們較相關者有兩項試驗。這兩項試驗中，一項試驗為 探討 ticagrelor 對亞洲人在藥物動力學以及藥效學的表現(受試者 146 人，試驗已於 2011 年 3 月間完成)，另一項試驗則為探討 ticagrelor 對於 亞洲與日本受試者的療效與安全性反應(第三期臨床試驗，受試者 800 人，試驗已於 2011 年 2 月開始進行，預計 2012 年 7 月間完成。比較藥 品為 clopidogrel，主要療效指標與 PLATO 樞紐試驗相同。)