倍寧達膜衣錠 90 毫克 (Brilinta Film-coat tablet 90mg) 醫療科技評估報告
廠商申請資料摘要
全民健保藥價基準新藥收載及核價申請(A1)
藥品名稱 倍寧達膜衣錠 90 毫克
Brilinta Film-coat tablet 90 mg
成分 Ticagrelor
廠商名稱 AstraZeneca
此廠商是否還有其他同成分健保給付藥品？
■無同成分（複方）健保給付藥品 含量規格劑型 90 mg，56 顆/盒，膜衣錠
衛 生 署 許 可 適 應 症
（本案於報告完成時 尚 未 取 得 藥 物 許 可 證，右述內容為核准 函暫訂適應症。）
Brilinta 與 Aspirin 併用，可以減少急性冠心症（包括不穩定型心 絞痛、非 ST 段上升型心肌梗塞或 ST 段上升型心肌梗塞）患者 之栓塞性心血管事件的發生率。與 Clopidogrel 相比，Brilinta 可 以降低心血管死亡、心肌梗塞發生率。於中風事件上，兩者並 無差異。對於接受經皮冠狀動脈介入治療者，Brilinta 亦可減少 支架栓塞的發生。Brilinta 與 Aspirin 併用時，Aspirin 維持劑量 應避免每天超過 100mg
廠商申請健保給付之 適應症內容
Brilinta 與 Aspirin 併用，可以減少急性冠心症（包括不穩定型心 絞痛、非 ST 段上升型心肌梗塞或 ST 段上升型心肌梗塞）患者 之栓塞性心血管事件的發生率。與 Clopidogrel 相比，Brilinta 可 以降低心血管死亡、心肌梗塞發生率。於中風事件上，兩者並 無差異。對於接受經皮冠狀動脈介入治療者，Brilinta 亦可減少 支架栓塞的發生。Brilinta 與 Aspirin 併用時，Aspirin 維持劑量 應避免每天超過 100mg
廠商提出給付條件 ■有，
1. 用於已發作之急性冠心症（不穩定性心絞痛和心肌梗塞）而 住院的病人時，得與 acetylsalicylic acid（如 Aspirin）合併治 療，最長 12 個月。須於病歷註明住院時間。
2. 不適用於活動性病理性出血之病人。
3. 不適用於有顱內出血之病史之病人。
4. 不適用於重度肝功能不全之病人。
廠商建議療程 - 以起始劑量 180 mg（兩顆 90 mg 錠）開始 Brilinta 治療，繼 續使用 90 mg 每天 2 次治療。給予 Aspirin 起始劑量後（通常
是 325 mg），使用 Brilinta 與 Aspirin 的維持劑量是每天 75-100 mg。
- 曾接受 clopidogrel 起始劑量的急性冠心症患者，可以開始使 用 Brilinta。
- Brilinta 可與食物併服或空腹服用。
- 忘記服用 Brilinta 的患者應按計畫在下次服藥時間服用一顆 90 mg 錠。
廠商自評是否屬突破 創新新藥
■突破創新新藥
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：本品以突破創新新藥提出申請，不需核價參考品。但若委員以第二類新 藥認定，根據核價參考品原則考量，CDE 建議以 clopidogrel 為可能的參考品選 擇。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：請詳見表二。
三、 相對療效與安全性：
本品與 clopidogrel 有一項第三期、多中心、隨機、雙盲、雙虛擬、平行設計 及事件驅動的國際性試驗。
納入約 18000 名因為急性冠心症而住院的病人。病人以 1:1 的比例被隨機分派 至 ticagrelor 組或 clopidogrel 組。
主要療效指標：「綜合心肌梗塞、中風或因血管因素造成的死亡之複合事件發 生率」；結果發現在試驗第 12 個月，ticagrelor 組的複合事件發生率顯著少於 clopidogrel 組 (9.8% vs. 11.7%; hazard ratio 0.84; 95% CI 0.77~0.92) 。
安全性指標：在出血(bleeding)方面的表現，若依照試驗所給予之主要出血 (major bleeding)定義，兩組的表現沒有顯著的差異 (11.6% vs. 11.2%; p=0.43)。
四、 成本效益：廠商申請文件提供一則適用我國政策情境之成本效用分析，在健保局 觀點下，相較於 clopidogrel, aspirin 合併治療，ticagrelor, aspirin 合併治療的 ICER 值約介於 11.2 萬元/QALY 到 18.1 萬元/QALY。
五、 健保財務衝擊：廠商估計本品納入健保後之第一年到第五年間，在適用抗血小板 藥品病人群的市佔率約為 1%到 30%，所帶來的預算衝擊約在 300 萬元至 1.1 億元 間。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案申請藥品 參考品 1
商品名 倍寧達膜衣錠
Brilinta Film-coat tablet
保栓通膜衣錠
Plavix film-coated tablet 主成分/含量 Ticagrelor 90 mg Clopidogrel 75 mg
劑型/包裝 膜衣錠/56 顆/盒 膜衣錠 ATC 碼 B01AC24 B01AC04 衛生署許可
適應症
Brilinta 與 Aspirin 併用，可以減少 急性冠心症（包括不穩定型心絞 痛、非 ST 段上升型心肌梗塞或 ST 段上升型心肌梗塞）患者之栓塞性 心血管事件的發生率。與
Clopidogrel 相比，Brilinta 可以降 低心血管死亡、心肌梗塞發生率。
於中風事件上，兩者並無差異。對 於接受經皮冠狀動脈介入治療 者，Brilinta 亦可減少支架栓塞的 發生。Brilinta 與 Aspirin 併用時，
Aspirin 維持劑量應避免每天超過 100mg
降低近期發生中風、心肌梗塞或 周邊動脈血管疾病的粥狀動脈硬 化病人之粥狀動脈栓塞事件(如:
心肌梗塞、中風或其他因血管病 變引起的死亡)的發生。與 ASPIRIN 併用降低非 ST 段上升 之急性冠心症(不穩定性心絞痛 和非 Q 波型心肌梗塞)病人（包括 經皮冠狀動脈介入性治療後放置 支架的患者）之粥狀動脈栓塞事 件。與 ASPIRIN 併用可用於以內 科治療的 ST 段上升之急性心肌 梗塞病人。不適合接受 Vitamin K antagonists 的心房纖維顫動患 者，併有至少一個發生血管事件 危險因子，且屬於出血危險性低 者，可與 ASPIRIN 併用以預防粥 狀動脈栓塞及血栓栓塞事件，包 括中風。
使用族群 - 急性冠心症病人（包括不穩定型 心絞痛、非 ST 段上升型心肌梗 塞或 ST 段上升型心肌梗塞）
- 對於接受經皮冠狀動脈介入治 療者
- 粥狀動脈硬化病人
- 非 ST 段上升之急性冠心症（不 穩定性心絞痛和非 Q 波型心肌 梗塞）病人（包括經皮冠狀動 脈介入性治療後放置支架的患 者）
- ST 段上升之急性心肌梗塞病人 - 不適合接受 Vitamin K
antagonists 的心房纖維顫動患 者，併有至少一個發生血管事 件危險因子，且屬於出血危險 性低者
健保給付 條件
申請中 2.1.1.6 Clopidogrel （ 如 Plavix）：(90/1/1、93/4/1、94/8/1、
96/10/1、100/7/1)
1.限近期發生中風、心肌梗塞或週 邊動脈血管疾病的粥狀動脈硬 化病人，並符合下列條件之一 者使用。(90/1/1、94/8/1、96/10/1) (1) 對 acetylsalicylic acid ( 如
Aspirin)過敏。
(2)臨床診斷確定為 acetylsalicylic acid (如 Aspirin)所導致之消化 性潰瘍或上消化道出血、穿孔 病史者。需於病歷註明發生時 間。
(3)最近一年內臨床診斷確定為消 化性潰瘍者。病歷上應有明確 消化性潰瘍之典型症狀紀錄及 發病時間。
(4)最近一年內經上消化道內視鏡 檢查或上消化道 X 光攝影檢查 證實消化性潰瘍或發生上消化 道出血、穿孔病史。需於病歷 註明上消化道內視鏡或上消化 道 X 光攝影檢查時間。但對 acetylsalicylic acid 無法耐受，且 身體狀況無法忍受內視鏡或消 化道 X 光攝影檢查者（如中風、
心肌梗塞之高齡患者或長期卧 床等患者）不在此限。
2.經介入性支架置放術時及治療 後 3 個月內得與 acetylsalicylic acid (如 Aspirin)合併使用。需於 病歷註明介入性支架置放手術 之日期。(90/1/1、94/8/1) 3.用於已發作之急性冠心症(不穩
定性心絞痛和心肌梗塞)而住院
的病人時，得與 acetylsalicylic acid (如 Aspirin) 合併治療，最 長 9 個月。需於病歷註明住院 時間。（93/4/1、94/8/1、96/10/1）
健保給付價 申請中 54 元（100.12.1 起）
仿單建議 劑量與用法
起始劑量為 180 mg（兩顆 90 mg 錠）；維持劑量為每天 2 次，每次 90 mg。
起始劑量為 300 mg；維持劑量為 每天 1 次，每次 75 mg。
療程 每日兩錠 每日一錠
每療程 花費
（略） 每日藥費 NT$54
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison） 具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品
目前臨床治療指引建議的首選 其他考量因素，請說明：
註：若經全民健康保險藥事小組委員認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不 做為核價之依據；若委員認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品將做為療效比較及核價 之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH（加拿大） 不建議收載 ticagrelor，惟 CDEC 認為調降藥價將提升該藥品被 收載的可能性。
PBAC（澳洲） 建議以事前申請快速授權方式收載 ticagrelor，與 aspirin 併用於 急性冠心症病人（包含心肌梗塞或不穩定型心絞痛）。
NICE（英國） 建議 ticagrelor 與低劑量 aspirin 合併處方，用於成年急性冠心症 病人，限用 12 個月，適用病人群包括：
1. 具 ST 段上升型心肌梗塞：定義為經心電圖診斷 ST 段上升 或左側支束傳導阻斷（left bundle branch block）者，並限用
於 經 心 臟 專 科 醫 師 判 斷 欲 接 受 冠 狀 動 脈 再 成 形 術
（percutaneous coronary intervention，以下簡稱 PCI）者。
2. 非 ST 段上升型心肌梗塞者；
3. 因不穩定型心絞痛住院者：定義為心電圖診斷 ST 或 T 波改 變、支持缺血徵兆，並具有第 4 點中任一特質者；惟病人在 開始 ticagrelor 治療前必須先確診為不穩定型心絞痛，理想 上應由心臟專科醫師診斷。
4. 前第 3 點所述之病人特質包括：60 歲以上、具心肌梗塞病 史、經冠狀動脈繞道術（coronary artery bypass graft，以下簡 稱 CABG）治療、確診冠狀動脈兩分支狹窄達 50%以上、具 缺血性中風病史、具短暫缺血性心臟病病史、頸動脈狹窄達 50%以上、經腦血管重建術治療、具糖尿病病史、具周邊動 脈疾病病史，或具慢性腎臟病（定義為酐肌清除率低於每分 鐘小於 60 mL/1.73 m2體表面積）。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 的縮寫；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Clinical Excellence 的縮寫。
【倍寧達膜衣錠】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 100 年 7 月 6 日
前言：
近年來世界各國紛紛積極推動醫療科技評估制度，做為新藥給付決策參考，
以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評估乃 運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評估。為 建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品查驗中 心（醫藥科技評估組）受行政院衛生署委託，對於廠商向中央健康保險局（以下 簡稱健保局）所提出之新醫療科技給付申請案件，自收到健保局來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為全民健康保險藥事 小組審議藥品給付時之參考，並於健保局網站公開。唯報告結論並不代表主管機 關對本申請藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本申請藥品所作之評估結果與給 付建議，讀者閱讀時應瞭解各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單 價成本或健康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本申 請案論述，讀者不宜自行做為醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的 治療方案。
一、疾病治療現況
冠狀動脈心臟病 (或稱冠心症)是由於冠狀動脈血管內膜因斑塊(plaque) 的 堆積，引起血管內膜局部狹窄影響血流，引發心肌缺氧的症狀。臨床表徵可從無 症狀缺氧(silent ischemia)，穩定型心絞痛 (stable angina)，不穩定型心絞痛 (unstable angina)，急性心肌梗塞 (acute myocardial infarction)，到心臟衰竭 (heart failure) 和猝死 (sudden death)等。冠狀動脈血管的斑塊因突然破裂，引發局部血 小板作用血栓形成，若血栓大到足以完全阻斷血流，心肌將缺氧壞死，稱為急性 心肌梗塞。若血栓只是部分阻塞血管，冠狀動脈血流灌注減少但未完全中斷，將 引起不穩定型心絞痛[1-3]。
急性冠心症(acute coronary syndrome)為近年來推出且已廣為使用的病名，包 含了不穩定型心絞痛及急性心肌梗塞二者。當病人因急性胸口疼痛就診，此時除 了明顯的疼痛症狀外，無法立刻下診斷為不穩定型心絞痛或是急性心肌梗塞，因 此才以急性冠狀動脈症候群一詞涵蓋之。等到心電圖及血液生化指標檢驗報告出 來，才得以區分是不穩定型心絞痛還是急性心肌梗塞。急性心肌梗塞又可分為 ST 段 上 升 型 (ST-elevation myocardial infarction, STEMI) 與 非 ST 段 上 升 型
(non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI)兩種[1-3]。
在治療部份，除了引用國內的指引(guidelines)資料之外，更輔以其他先進國 家的治療指引做為參考。
(1) ST 段上升的心肌梗塞(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)
這類病人意味著他們的冠狀動脈發生完全阻塞，治療的首要目標為緊急恢復 血管暢通，立即挽救瀕臨死亡的心臟細胞。
根據中華民國心臟學會 2012 年公告的治療指引[4]，對於 ST 段上升的心肌梗 塞病人，當入院後的緊急救治妥善後，除了持續監控病人的臨床表徵與相關 實驗室檢驗數據外，在藥物治療方面，有下列六大類藥物可以考慮使用：(指 引中並未給予證據等級或使用先後順序等資料)
A. 抗血小板藥物(antiplatelet drugs) Aspirin、Clopidogrel、
Prasugrel、Ticagrelor (本案申 請藥品)
B. 抗凝血藥(anticoagulation drugs) Unfractionated heparin、
Enoxaparin、Bivalirudin、
Fondaparinux C. 硝酸甘油(nitroglycerin) (未列出建議藥品) D. β受體阻滯劑(beta blocker) (未列出建議藥品) E. 血清張力素轉換酵素抑制劑
/血清張力素受體阻斷劑
(angiotensin-converting enzyme inhibitor /angiotensin receptor blocker)
(未列出建議藥品)
F. statins (未列出建議藥品)
在治療流程部份，雖然指引中沒有給予流程圖示的說明，但是在抗血小板藥 物使用說明的部份則指出，阿斯匹林(aspirin)與 clopidogrel 的合併使用，已經 成為治療 ST 段上升的心肌梗塞病人的標準模式(無論該名患者是否接受經皮 冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)) 處置。
(2) 非 ST 段上升的心肌梗塞(non ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI) 這類病人意味著他們的冠狀動脈內有尚未完全阻塞的血栓。心電圖常見表現 為 ST 段下降，負 T 波的心電圖。針對這種情況的病人，治療方向是以密切 觀察病情及藥物治療為主[1, 3]。
根據歐洲心臟學會(European Society of Cardiology)在 2011 年所發表的指引內
容建議[5]，對非 ST 段上升的心肌梗塞病人在藥物治療部份，有以下 3 類藥 物可以考慮使用：
A. 抗缺血藥物(anti-ischemic agents) β受體阻滯劑(beta blocker),硝酸鹽 (Nitrates), 鈣通道阻滯劑(Calcium channel blockers), Nicorandil, Ivabradine, Ranolazine.
B. 抗血小板藥物(antiplatelet agents) Aspirin, P2Y12 receptor inhibitors, Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors.
C. 抗凝血藥物(anticoagulants) UFH(unfractionated heparine), LMWHs(low molecular weight heparins), fondaparinux, bivalirudin.
若進一步去瞭解抗血小板藥物的使用，歐洲心臟學會建議如下：
(此處僅列出證據等級屬於第Ι級者)
Recommendations Class Level
Aspirin should be given to all patients without contraindicationsat an initial loading dose of 150-300 mg, and at a maintenance dose of 75-100 mg daily long-term regardless of treatment strategy.
Ι A
A P2Y12 inhibitor should be added to aspirin as soon as possible and maintained over 12 months, unless there are contraindications such as excessive risk of bleeding.
Ι A
A proton pump inhibitor (preferably not omeprazole) in combination with DAPT is recommended in patients with a history of gastrointestinal hemorrhage or peptic ulcer, and appropriate for patients with multiple other risk factors (helicobacter pylori infection, age ≧65 years, concurrent use of anticoagulants or steroids)
Ι A
Prolonged or permanent withdrawal of P2Y12 inhibitor within 12 months after the index events is discouraged unless clinically indicated.
Ι C
Ticagrelor (180 mg loading dose, 90 mg twice daily) is recommended for all patients at moderate-to-high risk of ischemic events (e.g. elevated troponins) regardless of initial treatment strategy and including those pre-treated with clopidogrel (which should be discontinued when ticagrelor is commenced).
Ι B
Prasugrel (60 mg loading dose, 10 mg daily dose) is recommend for P2Y12 inhibitor naïve patients (especially diabetics) in whom coronary anatomy is known and who are proceeding to PCI unless there is a high risk of life-threatening bleeding or other contraindications.
Ι B
Clopidogrel (300 mg loading dose, 75 mg daily dose) is recommended for patients who cannot receive ticagrelor or prasugrel.
Ι A
A 600 mg lading dose of clopidogrel (or a supplementary 300 mg dose at PCI following an initial 300 mg loading dose) is recommended for patients scheduled for an invasive strategy when ticagrelor or prasugrel is not an option.
Ι B
由上表得知，歐洲心臟學會在抗血小板藥物的使用方面，建議首先應給予病 人 阿斯 匹林 治療； 之後盡速再加上 P2Y12 inhibitor 類藥物 ticagrelor 或 prasugrel，並持續這種治療方式 12 個月以上；當 ticagrelor 或 prasugrel 不適用 於病人時，則改採以同屬 P2Y12 inhibitor 的 clopidogrel 治療。
不過，值得注意的是，美國心臟學院基金會和美國心臟協會 ACCF/AHA (the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association) 在 2011 年 所 公 布 的 治 療 指 引 中 則 建 議 [6] ， 入 院 後 的 緊 急 救 治 對 於 疑 似 或 確 診 UA/NSTEMI 的病人，首先應給予阿斯匹林治療(Class Ι, 證據等級 :A)；如果 病人無法耐受阿斯匹林時，才給予 clopidogrel 治療(Class Ι, 證據等級:A)；當 確診為中或高危險性 UA/NSTEMI 病人並且將接受介入性治療時，則應接受雙 重 抗 血 小 板 藥 物 的 治 療 (dual-antiplatelet therapy) ( 證 據 等 級 :A) ； 而 對 於 UA/NSTEMI 病人選擇非介入性治療時，在接受阿斯匹林和 anticoagulant 藥物 後，應盡速加上 clopidogrel 抗血小板藥物的治療 (證據等級:B)。對於 P2Y12
inhibitor 類藥物的使用，prasugrel 僅做為接受 PCI 治療病人的用藥選擇之一 (Class Ι, 證據等級:B)，而 ticagrelor 的使用，則未有所描述。詳細治療流程，
請參閱該指引附註 6 的圖示說明。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況 (
資料搜尋日期：2012 年 6 月 7 日)(1) ATC Index 分類：
本案申請藥品 ticagrelor 在世界衛生組織(WHO)的 ATC Index 分類碼為 B01AC24，屬於抗血栓類藥物(B01A)的血小板凝集抑制劑(肝素除外) (B01AC)。在此分類之下，共有 23 種藥物。其中，包括與本案申請藥
品同屬 P2Y12 inhibitor 類藥物之 prasugrel (B01AC22，尚未取得國內適 應症)，以及做為本案比較藥品之 clopidogrel(B01AC04)[7]。
(2) 國內衛生署藥物許可證核准情況：
在行政院衛生署「藥物、醫療器材、化妝品許可證查詢作業」頁面下[8]，
經鍵入設定值「未註銷、適應症為急性冠心症、單方」後，共可以得到 21 筆資料。這 21 筆資料中，排除一筆為原料藥之許可證資料外，剩餘 的 20 筆許可證資料皆為 clopidogrel 成份之藥物，(包括國產藥品 14 筆，
輸入藥品 6 筆)，核准的適應症內容為「降低近期發生中風、心肌梗塞 或周邊動脈血管疾病的粥狀動脈硬化病人之粥狀動脈硬化事件(如：心 肌梗塞、中風或其他因血管病變引起的死亡)的發生。與 ASPIRIN 併用 降低非 ST 段上升之急性冠心症(不穩定性心絞痛和非 Q 波型心肌梗塞) 病人之粥狀動脈栓塞事件。與 ASPIRIN 併用可用於以內科治療的 ST 段上升之急性心肌梗塞病人。 」，與衛生署核准本案申請藥品之適應症 內容相近。
(3) 健保局藥品給付規定條文：
依據健保局最新公告之「全民健康保險藥品給付規定 - 101 年版」[9]，
第 2 章心臟血管及腎臟藥物中，對於抗血小板劑(antiplatelet agents)所訂 立的給付規定內容如下：(僅列出與本案相關之內容)
2.1. 抗血小板劑 Antiplatelet agents
2.1.1.6 Clopidogrel（如 Plavix）：(90/1/1、93/4/1、94/8/1、96/10/1、100/7/1) 1. 限近期發生中風、心肌梗塞或週邊動脈血管疾病的粥狀動脈硬化
病人，並符合下列條件之一者使用。(90/1/1、94/8/1、96/10/1) (1)對 acetylsalicylic acid (如 Aspirin)過敏。
(2)臨床診斷確定為 acetylsalicylic acid (如 Aspirin)所導致之消化 性潰瘍或上消化道出血、穿孔病史者。需於病歷註明發生時間。
(3)最近一年內臨床診斷確定為消化性潰瘍者。病歷上應有明確 消化性潰瘍之典型症狀紀錄及發病時間。
(4)最近一年內經上消化道內視鏡檢查或上消化道 X 光攝影檢查 證實消化性潰瘍或發生上消化道出血、穿孔病史。需於病歷註 明上消化道內視鏡或上消化道 X 光攝影檢查時間。但對 acetylsalicylic acid 無法耐受，且身體狀況無法忍受內視鏡或消 化道 X 光攝影檢查者（如中風、心肌梗塞之高齡患者或長期
卧床等患者）不在此限。
2. 經介入性支架置放術時及治療後 3 個月內得與 acetylsalicylic acid (如 Aspirin)合併使用。需於病歷註明介入性支架置放手術 之日期。(90/1/1、94/8/1)
3. 用於已發作之急性冠心症(不穩定性心絞痛和心肌梗塞)而住 院的病人時，得與 acetylsalicylic acid (如 Aspirin) 合併治療，
最長 9 個月。需於病歷註明住院時間。（93/4/1、94/8/1、96/10/1）
2.1.1.8. Clopidogrel-acetylsalicylic acid（如 CoPlavix）：(100/9/1)
1.經介入性支架置放術時及治療後 3 個月內得使用。需於病歷註 明介入性支架置放手術之日期。
2.用於已發作之急性冠心症(不穩定性心絞痛和心肌梗塞)而住院 的病人時，最長 9 個月。需於病歷註明住院時間。
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及廠商提供 資料；視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 Cochrane/PubMed/Embase 相關 文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH（加拿大） Dec. 16, 2011 PBAC（澳洲） July 2011 NICE（英國） Oct. 2011
其他 SMC（Scottish Medicines Consortium，蘇格蘭）醫療科 技評估報告 (Apr. 08, 2011)
Cochrane/Embase 的搜尋結果 廠商申請資料
Ticagrelor 目前正在進行之臨床試驗
(一)
CADTH（加拿大
）[10]加拿大 CADTH 於 2011 年 12 月 16 日公告其委員會評估結果，基於廠商所 提供的給付價格情況下，不建議收載 ticagrelor。
(1) 不建議理由：(療效部份)
根據一項大型隨機對照試驗的次族群分析結果(針對不同種族的區域 性分析)，發現到北美洲的急性冠心症病人，在服用 ticagrelor 後，其 臨床試驗並沒有顯示優於比較藥品 clopidogrel 的療效表現，以便支持 用較高的價格收載 ticagrelor。
(2) 委員會評估的文件：
包括一份系統性文獻回顧的結果(針對所有可能的雙盲隨機對照試 驗)、廠商的藥物經濟分析，以及病人代表所提供的意見。
(3) 臨床療效評估結果：
PLATO 試驗主要療效指標的結果顯示，在試驗第 12 個月，ticagrelor 組的複合性療效指標事件*發生率顯著少於 clopidogrel 組 (9.8% of patients vs. 11.7%; hazard ratio 0.84; 95% CI 0.77~0.92；P<0.001) 。在 出 血 (bleeding) 方 面 的 表 現 ，若 依 照試 驗 所給 予 之主 要 出血 (major bleeding)定義，兩組的表現沒有顯著的差異 (11.6% vs. 11.2%; p=0.43)。
CDE 註：
(a) 由於本案申請藥品目前僅有一項大型的第三期臨床隨機對照試驗 結果可供參考(the PLATO trial)，又，英國、加拿大、澳洲等國對於 此一試驗所呈現的要點相近；故而，此一部份請參考附錄一(PLATO 試驗簡介)，本中心針對該試驗所進行的綜合整理內容。
(b) * PLATO 試驗的主要療效指標為事件發生的頻率，事件由心肌梗 塞、中風或因血管因素造成的死亡等項目綜合而成。
(4) 病人代表意見：(此處之內容來自於某一病友團體)
(A) 對於患有急性冠心症的病人而言，他們對藥物的主要考量有避免死 亡、預防冠脈事件(coronary events)再發、如果需要進行介入性治療 時可以降低失血過多的風險，以及使得未來個人勞動力與財務損失 降至最低。
(B) 病人期待 ticagrelor 可以減少死亡的風險或者後續的心臟病發作、
降低介入性治療的出血風險；期待 ticagrelor 可以減少他們請假的 頻率、增加他們的勞動生產力，並可以有較少的藥物交互作用情況 發生(特別是對糖尿病患者)。
(5) 其他討論要點：
(A) 委員會表達了對於 ticagrelor 組病人，相對於 clopidogrel 組，在中 風方面有較高發生率現象的關注。
(B) 委員會討論到主要複合性療效指標(primary composite endpoint)的 結果，發現 ticagrelor 療效優於 clopidogrel 的情況並沒有在北美洲 受試者的身上展現。廠商對於此一情形所提供的解釋(針對 ASA* 劑量的事後分析《post hoc analysis》)，委員會認為僅屬於假設 (hypothesis generating)。而委員會也認知到，針對此一假設，目前 仍缺乏臨床隨機對照試驗的支持。
*ASA: acetylsalicylic acid 乙醯水楊酸，阿斯匹林(aspirin)
(C) 委員會考量 ticagrelor 可能對服用 clopidogrel 並經歷血栓事件的患 者有助益，但是在系統性文獻回顧結果顯示，無法找到相關的次族 群分析以支持此一論點。
(D) 委員會考量到，ticagrelor 藥品仿單核准適應症外使用(off-label use) 的可能性，特別是在 ticagrelor 組病人，於中風方面有較高發生率 的背景條件下(相對於 clopidogrel 組病人)。
(E) 委員會考量到 ticagrelor 一天服用兩次，clopidogrel 一天服用一次 的情況。
(二)
PBAC（澳洲
）[11]澳洲 PBAC 於 2011 年 7 月公告其評估結果，建議收載 ticagrelor 做為治療急性 冠心症(包括心肌梗塞與不穩定心絞痛)病人用藥(合併阿斯匹林使用)。
(A) 藥物許可之適應症內容：(同 European Medicines Agency 所核可之適應症
內容)Ticagrelor was TGA registered on 21 June 2011 for use in combination with aspirin, for the prevention of atherothrombotic events (cardiovascular deaths, myocardial infarction and stroke) in adult patients with acute coronary syndromes (unstable angina [UA], non-ST elevation myocardial infarction [NSTEMI] or ST elevation myocardial infarction [STEMI]) including patients managed medically, and those who are managed with percutaneous coronary intervention (PCI) or coronary artery by-pass grafting (CABG).
(B) 臨床治療地位：
做為現存其他口服抗血小板治療藥物的替代方案。
(C) 比較藥品：
廠商選擇 clopidogrel 做為主要比較藥品，PBAC 委員會同意此一選擇。
(D) 臨床試驗結果：
請參考附錄一之內容。
(E) 廠商之送審宣稱：
廠商宣稱 ticagrelor 的臨床相對療效優於 clopidogrel，臨床相對安全性則與 clopidogrel 相近。
基於送審資料中所提供的數據，PBAC 委員會認為廠商在臨床相對療效部 份的宣稱實屬合理，而在臨床相對安全性部份的宣稱則不合理。
(F) 委員會建議的理由：
基於可接受之成本效益分析結果，委員會建議收載 ticagrelor。
委員會幾項重要的考量要點：
(a) 由於廠商之送審資料以及臨床治療指引同時建議，對於急性冠心症病人 的治療需要持續至 12 個月，因此，委員會考量到如果針對使用 ticagrelor 長於 12 個月者設定給付限制，是否合宜的問題。但是，另一方面，委 員會也同時考量到，病人用藥長短應由臨床醫師決定，而且，類似藥物 clopidogrel 與 prasugrel 皆未給予治療期間的限制(此一情況乃依照該類 藥物之臨床試驗結果而來)。
(b) 委員會認為廠商於送審資料中，宣稱「ticagrelor 與 clopidogrel 之相對 安全性相近」實屬不合理。委員會注意到，臨床試驗中，ticagrelor 組病 人有較高之出血事件以及呼吸困難的情況發生。另一方面，委員會也認 知到，缺乏 ticagrelor 使用 12 月以後之長期安全性資料，以及 FDA 公 布關於受試者因為呼吸困難與心室搏動暫停(ventricular pauses)而未繼 續試驗的情況。但是，FDA 的結果並非 PBAC 委員會主要考量的問題 點。
(G) 建議給付內容：
給付限制 ─ 合併阿斯匹林用以治療急性冠心症(包括心肌梗塞與不穩定 心絞痛)病人。
最高給付數量 ─ 56 顆 重覆給付次數 ─ 5 次
(三)
NICE（英國
）[12]英國 NICE 於 2011 年 10 月公布其評估結果，內容如下：
(A) 建議內容：
1.1 Ticagrelor in combination with low-dose aspirin is recommended for up to 12 months as a treatment option in adults with acute coronary syndromes (ACS) that is, people:
with ST-segment-elevation myocardial infarction (STEMI) – defined as ST elevation or new left bundle branch block on electrocardiogram – that cardiologists intend to treat with primary percutaneous coronary intervention (PCI) or
with non-ST-segment-elevation myocardial infarction (NSTEMI) or
admitted to hospital with unstable angina – defined as ST or T wave changes on electrocardiogram suggestive of ischemia plus one of the characteristics defined in section 1.2. Before ticagrelor is continued beyond the initial treatment, the diagnosis of unstable angina should first be confirmed, ideally by a cardiologist.
1.2 For the purpose of this guidance, characteristics to be used in defining treatment with ticagrelor for unstable angina are: age 60 years or older;
previous myocardial infarction or previous coronary artery bypass grafting (CABG); coronary artery disease with stenosis of 50% or more in at least two vessels; previous ischemic stroke; previous transient ischemic attack, carotid stenosis of at least 50%, or cerebral revascularization; diabetes mellitus; peripheral arterial disease; or chronic renal dysfunction, defined as a creatinine clearance of less than 60 ml per minute per 1.73m2 of body-surface area.
(B) 證據審查小組 (Evidence Review Group，ERG)
a意見：(a) 文獻搜尋結果：
__________________________
a 協助 NICE 單一科技評估過程中，廠商申請資料審閱之小組，由簽約之外部學 術卓越中心所組成，本案系由 University of Liverpool 承接評估。
基於研究議題(ticagrelor 用於治療急性冠心症)，ERG 自行進行了文獻搜 尋的步驟。其結果發現，PLATO 試驗為唯一可供參考的臨床試驗。
針對 PLATO 試驗，ERG 認為其屬於一項設計良好的臨床研究，這包括 了良好的受試者隨機分派與雙盲的執行過程。治療組與對照組間差異微 小。雖然，其中僅有 281 位受試者來自於英國地區，但是，他們與其他 歐洲地區的受試者沒有不同，唯獨在年齡方面，英國受試者的年齡較長。
(b) PLATO 試驗內容與英國本土治療流程是否相同：
對於 ST 段上升的心肌梗塞(STEMI)病人，如果不進行介入性治療 (PCI) ， NICE 建 議 給 予 至 少 為 期 4 周 的 雙 重 抗 血 小 板 藥 物 治 療 (clopidogrel 加上阿斯匹林)。對於進行介入性治療者，NICE 建議如下：
使 用 裸 金 屬 支 架 (bare-metal stents) 進 行 血 管 再 生 手 術 (revascularization)的病人，應給予包括 3 個月雙重抗血小板藥物 (dual antiplatelet therapy)在內的治療方案；
使用塗藥支架(drug-eluting stents)進行血管再生手術的病人，應給予 包括 12 個月雙重抗血小板藥物在內的治療方案。
ERG 認為 PLATO 試驗的治療模式足以反應目前英國臨床實務上的情況 (包括藥物劑量的問題)。
(c) 主要療效指標的問題：
在以下幾項因素上，ERG 對於 PLATO 試驗主要療效指標的組成表達關 注之意 ─
各組成項目的事件發生頻率不相近 (The primary end point was inconsistent with the concept that all components of an end point occur with similar frequencies.)。舉例來說，總受試之 18624 人，於 9.1 個 月的追蹤期內，共發生 795 件由血管因素造成的死亡，1097 件心肌 梗塞，以及 231 件中風事件。
各項療效指標組成項目間，沒有相近的治療效果趨勢。舉例來說，
中風的危險比(hazard ratio, HR)，與心肌梗塞、因血管因素造成的 死亡等項目的危險比不同。中風的危險比是 ticagrelor 組較高(不具 統計顯著)，而心肌梗塞、因血管因素造成的死亡等項目的危險比 則是 ticagrelor 組較低(具統計顯著)。
綜合以上的考量，ERG 認為在解釋此類複合性療效指標時，應持謹慎態 度。
(d) 次族群研究的問題：
ERG 瞭解到，廠商在 25 個預先設定(pre-specified)的次族群以及 8 個事 後分析(post-hoc)的次族群研究中，驗證 ticagrelor 相對於 clopidogrel 的 療效和安全性表現。惟於分析過程中，並沒有進行多重比較(multiple comparisons)的校正。
ERG 對於這麼多的次族群以及其具統計意義的分析結果，表達關切之 意。因為這些結果有可能被過度引用，而事實上其結果是由於 隨機 (chance)所造成的。
(e) 治療期間長短的問題：
ERG 認為，如果一項試驗設計是去測試受試者接受某種藥物 12 個月之 後的臨床療效與安全性結果，那麼，所有的受試者應該接受完整的 12 個月治療。然而，依據 PLATO 的試驗設計，如果在第 6 個月或第 9 個 月的時候，預先訂定的主要療效指標事件數目已經達到，病人就可以提 早離開試驗。所以，在 PLATO 的試驗中，受試者沒有統一的治療期間(約 44%的病人被追蹤至 12 個月)。
(C) 委員會意見：
(a) PLATO 試驗相關問題
委員會瞭解到，PLATO 試驗結果，在複合性療效指標方面，ticagrelor 組 病 人 的 中 風 、 心 肌 梗 塞 、 因 血 管 因 素 造 成 死 亡 的 風 險 ， 較 clopidogrel 組降低 16%。如果將此項綜合性指標分開來看，ticagrelor 組病人的心肌梗塞、因血管因素造成死亡的風險，較 clopidogrel 組分別降低 16%與 21%(具統計顯著之結果)。而 ticagrelor 組病人的 中風發生率則增加(不具統計顯著之結果)。
委員會瞭解到，在生活品質的評量部份，(依據 EQ-5D 評量表)，兩 組表現並無差異。
委員會瞭解到，PLATO 試驗中，46%的受試者在隨機分派開始前就 已經接受 clopidogrel 治療。之後，被分派至 clopidogrel 組的受試 者，僅有五分之一的人接受的負荷劑量(loading dose)在建議範圍內 (600-675mg)。另外，受試者的試驗期間中位數為 9 個月。
委員會綜合所有資訊並做出結論，認為以上兩項問題點，應當不會 對 PLATO 試驗結果造成偏差(bias)。
委員會瞭解到，諮詢委員(consultees)與評論委員(commentators)所提 出關於服藥遵醫囑性與胃腸道出血的問題。他們認為由於 ticagrelor 的快速代謝(fast offset)特點，可能會使得服用 ticagrelor 的病人，增 加他們得到心肌梗塞與中風的風險(與服用 clopidogrel 的病人相 較)。
委員會綜合所有資訊並做出結論，認為以上的問題點，並不會影響 到他們的建議。
關於藥物副作用的問題，委員會瞭解到，ticagrelor 組受試者有較多 的人發生呼吸困難(dyspnea)、心室搏動暫停(ventricular pauses)、血 清尿酸(serum uric acid)增加、血肌酐酸(serum creatinine)增加的情況 (具統計顯著的結果)，除此之外，ticagrelor 組受試者也有較多的人 因為藥物副作用問題而退出試驗。
另一方面，病人代表在會議討論時向委員表示，呼吸困難會使得急 性冠心症的病人沮喪(frustrated)，而臨床醫學專家則說明，雖然 ticagrelor 組受試者因為呼吸困難退出試驗的比例較 clopidogrel 組高 出 9 倍，但是，其發生呼吸困難的絕對風險(absolute risk)小於 1%，
是很少數的情況。
廠商對於此一議題的說明則是，受試者發生呼吸困難的程度主要為 輕度。
委員會注意到，在藥物安全性指標「主要出血(major bleeding)的部 份」，ticagrelor 組與 clopidogrel 組之間的表現並無具統計顯著差異 的結果。但是，ticagrelor 組病人有較多的出血事件發生(包括與冠 狀動脈繞道手術無關之出血)。
委員會認為，服用 ticagrelor 所帶來在預防急性冠心症病人死亡方 面的利益，已經高於其藥物可能產生的副作用，所以總結 ticagrelor 為一有效之急性冠心症用藥選擇。
(b) 次族群研究的問題
關於 PLATO 試驗中，STEMI、NSTEMI、UA 這三大類病人的次族群研 究結果，無論在異質性(heterogeneity)部份或者是 ticagrelor 療效部份，
都沒有具統計顯著的差異呈現。委員會也瞭解到，納入次族群研究的人 數太少，以致於無法檢測出療效方面的差異。
(四) 其他醫療科技評估組織
1. SMC（蘇格蘭）[13]
蘇格蘭醫藥協會(Scottish Medicines Consortium)於 2011 年 4 月 8 日公布其評 估結果，建議收載 ticagrelor。
(A)評估之適應症內容：(同 European Medicines Agency 核可之適應症內容)
Co-administered with aspirin, for the prevention of atherothrombotic events inadult patients with acute coronary syndromes (unstable angina, non ST elevation myocardial infarction [NSTEMI] or ST elevation myocardial infarction [STEMI]); including patients managed medically, and those who are managed with percutaneous coronary intervention (PCI) or coronary artery by-pass grafting (CABG).
(B)臨床相對療效與安全性結果：
請參閱附錄一 (PLATO 試驗簡介) (C)臨床療效部份的問題點：
SMC 委員會討論到幾項重要的問題點：
(a) 關於樞紐試驗(pivotal study)的部份，存在幾項限制─
試驗中並未排除已經接受 clopidogrel 治療的病人，同時，也可能納 入了一小部份對 clopidogrel 反應較差的病人，所以，有比較高的 缺血性事件發生風險。
Clopidogrel 組受試者所接受的起始劑量也不盡相同。劑量多寡主要 取決於該名受試者在進入試驗前，是否已經接受 clopidogrel 治 療，或者，取決於該名受試者是否可能將進行介入性治療(PCI)。
試驗的治療期間預計持續至 12 個月，但是，只要預先設定之主要 療效指標事件發生數目已經達到，受試者被允許在接受試驗藥物 6 或 9 個月之後，就可以停藥。所以，每位受試者接受長短不一 的受試期，而整個試驗期的中位數為 9.1 個月，這個時間是比目 前某些臨床治療指引建議的治療期間為短。
(b) 雖然，依據藥物作用機轉，ticagrelor 屬可逆性的 P2Y12 二磷酸腺苷 (Adenosine diphosphate，ADP)受體拮抗劑，較不可逆之受體拮抗劑 clopidogrel、prasugrel，有較快的可逆性作用。但是，這樣的可逆性作
用也意味著，病人一天需要服用 ticagrelor 兩次，與一天僅需服用一次 的 clopidogrel 相較，可能會影響病人服藥的遵醫囑性。
(五) 其他
1. Cochrane/PubMed/Embase 等電子資料庫的文獻搜尋結果
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
(A) 搜尋策略
透過 Cochrane/Embase 等文獻資料庫，於民國 101 年 05 月 31 日，
用（ticagrelor）做為關鍵字，並設定以英文發表之研究，進行文獻 搜尋的步驟。之後，依照預先訂定之 PICOS 條件，進行文獻篩選。
搜尋策略請參閱附錄表一。
(B) 搜尋條件
以下列 PICOS 做為文獻篩選條件，即搜尋符合本次申請新藥給付條 件下之病人群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品
（comparator）、療效測量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其篩選條件整理如下：
Population
納入條件：急性冠心症病人 排除條件：未設限Intervention
ticagrelorComparator
clopidogrelOutcome
未設限Study design
區分為兩個類別來看，即(a) 系統性文獻回顧或統合分析類 (b) 臨床試驗類
(C) 搜尋結果
遵循上述之搜尋策略，共得到系統性文獻回顧或統合分析類文獻 15 篇，臨床試驗類文獻 23 篇。
(a) 在系統性文獻回顧或統合分析類的 15 篇文獻中，經過摘要 (abstract)閱讀，並以 PICOS 條件篩選，符合納入參考之文獻計 有 2 篇[14, 15]。這兩篇文獻皆為統合分析的結果，其主要研究 方向是探討對於急性冠心症病人的治療，新一類的抗血小板藥物 (包括 ticagrelor、prasugrel、cangrelor、elinogrel)表現如何。整體 而言，兩篇研究結果皆顯示，新一類抗血小板藥物的臨床療效較 傳統的抗血小板藥物(clopidogrel)為佳。在藥物安全性方面(主要 是出血事件)，新舊藥物沒有顯著差異。惟文獻當中沒有個別藥 品之間的相對療效比較結果。
(b) 在臨床試驗類的 23 篇文獻中，經過摘要閱讀，並以 PICOS 條件 篩選，符合納入參考之文獻計有 23 篇。這 23 篇文獻之中，有 21 篇的主題皆為 PLATO 試驗的探討，1 篇探討的病人群不符(穩 定型冠狀動脈心臟病患)，1 篇為 ticagrelor 第二期臨床試驗研究 報告，故而，此一部份無任何文獻被納入以供參考。
2. 廠商送審資料
本中心於 2012 年 6 月 8 日 (評估開始後第 10 天)接獲廠商送審之完整檔 案。由於廠商期望健保局以突破創新新藥收載 ticagrelor，因此，在臨床 療效部份，於送審資料中呈現其系統性文獻回顧之分析結果。以下將從 幾個方向提供查驗中心對於送審資料之意見：
(A) 執行方法學：
整體而言，廠商所執行之系統性文獻回顧，條理清晰。即，廠商依 照「全民健康保險藥價基準新藥收載及核價申請書填表說明」所建 議之主體架構，提供說明用以支持 ticagrelor 療效之顯著性。惟依照 AMSTAR 評估方法學，在整個執行步驟當中，如果能再略微增補以 下建議之幾點內容，相信會使得整份資料更趨完整：
(a) 文獻搜尋之廣泛性─
廠商使用 PubMed 與 Cochrane Library 兩個電子資料庫進行文獻 搜尋。對於其他與 ticagrelor 相關之研究報告，如研討會發表之 數據、一般管道不容易取得之研究資料(grey literature)等情況，
並未給予說明。
(b) 文獻篩選─
廠商提供文獻篩選流程圖(送審資料第 33 頁)，並詳細列出納入
分析之 3 篇文獻的數據資料。但是，對於排除於分析之外的 111 篇文獻，並未給予概略性說明或者列出相關明細，以供參考。另 一方面，在文獻篩選過程中，廠商似乎以「隨機對照試驗(RCT or non-RCT)」做為篩選條件，在經過初步篩選之後留存下來的 PubMed 18 篇文獻中，最終篩選出 3 篇文獻的理由不明確。最終 被納入分析者，為 ticagrelor 的樞紐試驗(PLATO)以及 2 篇次族群 分析結果。惟根據 EMA 的評估報告[16]與 AstraZeneca UK Ltd 呈送英國 NICE 的報告[17]，PLATO 試驗共包含 6 個次族群研 究，因此，廠商未納入其他相關研究的理由為何，以及，是否尚 有其他的相關研究結果亦被排除於分析之外等資訊，皆未於送審 資料中呈現。
(c) 文獻品質評估─
雖然，納入分析的文獻為 ticagrelor 之樞紐試驗與其次族群分析 研究，且發表於知名期刊上，但是，如果能夠進行品質評估之步 驟，將使整個系統性文獻回顧之執行過程更加完整。
(d) 利益衝突之說明─
廠商並未對納入分析之文獻是否有利益衝突的問題加以說明。
(B) 內容：
在整份送審資料的內容當中，有以下問題需要再進一步討論：
送審資料第 32~40 頁，為廠商提供之新藥療效顯著性說明，用以支 持為何 ticagrelor 符合健保突破創新新藥之給付理由。在第 37 頁「目 前臨床治療的需要」段落，第 3~6 行之敘述「…clopidogrel 是一種 前驅藥物(prodrug)，需要藉由肝臟中的 CYP2C19 酵素轉化為活性代 謝物，但是在台灣有約 50%民眾是屬於 CYP2C19 喪失功能對偶基 因帶因者，此基因的多型性(polymorphism)常會使用 clopidogrel 的療 效不彰。…」；惟在 PLATO 試驗之次族群分析中(PLATO-genetics)，
無論是我國廠商在送審資料附件四之說明，抑或是 AstraZeneca UK Ltd 呈送英國 NICE 的報告中(第 55 頁/292 頁)[17]，皆論述到此 CYP2C19 的基因表現對 ticagrelor 主要療效指標的結果沒有影響。
(…The magnitude of the reduction in the primary endpoint by ticagrelor was consistent with the main study population and was not affected by CYP2C19 gene expression (p for interaction = 0.46))*。另一方面，關 於此基因多形性所導致 clopidogrel 療效不彰的問題，廠商所引用的
資料為 Ping-I Hsu 等人發表，於 2008 年 8 月~2010 年 1 月間，以 165 位長期使用 clopidogrel 並且患有胃十二指腸潰瘍病人為研究對象所 做出來的研究結果；在這 165 位研究對象當中，共得到 125 人的 CYP2C19 基因檢測結果(p=0.807)，作者得到的結論之一，即認為 CYP2C19 基因型的表現，是 clopidogrel 療效表現好壞的主要決定因 素[18]。
*CDE 註：PLATO-GENETICS 試驗結果數據摘要，請參閱附件一 (本 報告第 30 頁之內容)
針 對 這 樣 的 問 題 ， 本 中 心 在 EMBASE 或 JACC(Journal of the American College of Cardiology)等資料庫進行文獻搜尋，發現許多文 獻可供參考。特別的是，Vamsi Krishna 等人今年在 Circulation 雜誌 所發表的最新文獻顯示，CYP2C19 基因型表現和血小板功能的關係 仍有許多值得再探討之處[19]。因此，本中心建議以更謹慎的態度 去看待目前可獲得的實證資料。廠商也可以提出更多的本土相關研 究結果(或者提供 PLATO-genetics 試驗中，台灣受試者的資料結 果)，以加強佐證送審資料中之論述基礎。
3. 目前正在進行之臨床試驗 [20]
根據本中心於 ClinicalTrials.gov 網頁的搜尋結果顯示，與本案申請藥品 ticagrelor 相關之臨床試驗，截至搜尋日期 2012 年 6 月 8 日為止，共有 36 項。其中，與我們較相關者有兩項試驗。這兩項試驗中，一項試驗為 探討 ticagrelor 對亞洲人在藥物動力學以及藥效學的表現(受試者 146 人，試驗已於 2011 年 3 月間完成)，另一項試驗則為探討 ticagrelor 對於 亞洲與日本受試者的療效與安全性反應(第三期臨床試驗，受試者 800 人，試驗已於 2011 年 2 月開始進行，預計 2012 年 7 月間完成。比較藥 品為 clopidogrel，主要療效指標與 PLATO 樞紐試驗相同。)
四、療效評估結論
(1) 加拿大、澳洲、英國、蘇格蘭評估報告重點摘要
加拿大 CADTH 加拿大 CADTH 於 2011 年 12 月 16 日公告其委員會評估結果，
基於廠商所提供的給付價格情況下，不建議收載 ticagrelor。不 建議受載的理由，主要是根據一項大型隨機分派試驗的次族群 分析結果(針對不同種族的區域性分析)，發現到北美洲的急性 冠心症病人，在服用 ticagrelor 後，其臨床試驗並沒有得到優於
比較藥品 clopidogrel 的表現，以便支持用較高的價格收載 ticagrelor。
澳洲 PBAC 澳洲 PBAC 於 2011 年 7 月公告其評估結果，委員會基於可接 受之成本效益分析結果，建議收載 ticagrelor 做為治療急性冠心 症(包括心肌梗塞與不穩定心絞痛)病人用藥(合併阿斯匹林使 用)。
英國 NICE 英國 NICE 於 2011 年 10 月公布其評估結果，建議 ticagrelor 與 低劑量之阿斯匹林合併使用，做為治療成人急性冠心症的用藥 選擇，使用期可至 12 個月。詳細之使用限制，請參閱本報告 13 頁之內容。
蘇格蘭 SMC 蘇格蘭醫藥協會(Scottish Medicines Consortium)於 2011 年 4 月 8 日公布其評估結果，建議收載 ticagrelor。
(2) Cochrane/Embase 等電子資料庫的文獻搜尋結果
透過 Cochrane/Embase 等文獻資料庫，於民國 101 年 05 月 31 日，用
（ticagrelor）做為關鍵字，並設定以英文發表之研究，進行文獻搜尋的 步驟。之後，依照預先訂定之 PICOS 條件，進行文獻篩選的步驟。搜 尋結果顯示，共有系統性文獻回顧或統合分析類文獻 2 篇可納入參考。
這兩篇文獻皆為統合分析的結果，其主要研究方向是探討對於急性冠心 症病人的治療，新一類的抗血小板藥物(包括 ticagrelor、prasugrel、
cangrelor、elinogrel)表現如何。整體而言，兩篇研究結果皆顯示，新一 類抗血小板藥物的臨床療效較傳統的抗血小板藥物(clopidogrel)為佳。
在藥物安全性方面(主要是出血事件)，新舊藥物之間沒有顯著差異。惟 文獻當中沒有個別藥品之間的相對療效比較結果。
五、經濟評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及廠商提供 資料；視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed /Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前成本效益研 究結果。
來源 報告日期
CADTH（加拿大） 一項優先審查申請於 2010 年 6 月 30 日中止評值，另一 項評值結果發布於 2011 年 12 月 16 日。
PBAC（澳洲） 發布於 2011 年 7 月。
NICE（英國） 發布於 2011 年 10 月。
其他 1. 英國 SMC（蘇格蘭）：發布於 2011 年 4 月 8 日。
2. PubMed、Embase、CRD、Cochrane 與 CETD & CEPS 資料庫，符合收錄條件的成本效益分析文獻共兩篇。
3. 廠商所進行之台灣成本效益評估報告。
(一)
CADTH（加拿大
）在 CADTH 的 Common Drug Review 中尋獲兩則 ticagrelor 評值紀錄：首先廠 商在 2010 年主張該產品用以治療急性冠心症屬於成本節省方案（cost saving），
申 請 優先 審查 （Pre-Notice of Compliance Priority Review submission ，簡稱 Pre-NOC），然該項申請於 2010 年 6 月 30 日中止評值[21]。
其後，廠商申請 ticagrelor 用於急性冠心症病人以預防栓塞。依據加拿大藥 物專家委員會（Canadian Drug Expert Committee，以下簡稱 CDEC）於 2011 年 12 月發布的最終建議[10]，不建議收載 ticagrelor，理由如下：1. 在一項大型隨 機對照試驗（PLATO 試驗）預定的次族群分析中，北美病人群並未證明 ticagrelor 的療效優於 clopidogrel。2. 廠商提交的藥物經濟學研究具有幾項限制，CDEC 認 為該研究未能適當呈現 ticagrelor 的成本效益。3. ticagrelor（加幣 2.96 元）的每 日藥費高過 clopidogrel（加幣 2.58 元）。
廠商申請文件係採用成本效果分析（cost-effectiveness analysis）與成本效用 分析（cost-utilization analysis），比較 ticagrelor 相對於 clopidogrel 用於急性冠心 症病人，其開始接受治療後 1 年（短期）或 30 年（長期）間的成本效益。短期 分析係採用決策樹；而長期分析則是使用馬可夫模型（Markov model），該模型 依健康情況將病人分為四個狀態：心肌梗塞、中風、死亡或無併發症，起始分布
係來自 PLATO 試驗，心肌梗塞的死亡機率取自加拿大健康資訊所（Canadian Institute of Health Information）的統計資料，之後假設無併發症的病人僅會轉移 到「死亡」或「無併發症」兩個狀態，假設中風病人可能轉移到「中風」、「死亡」
或「無併發症」三個狀態，假設心肌梗塞病人可能轉移到「心肌梗塞」、「死亡」
或「無併發症」三個狀態。基本方案分析結果指出，相較於 clopidogrel，ticagrelor 的成本較低（加幣 500 元）且效果較佳（0.067 經健康生活品質校正人年，
QALYs）。
然而 CDR 認為廠商提供的經濟評估研究具有以下三點限制：1. 臨床事件的 轉移機率未能表現出多重併發症的狀況，儘管適當反應臨床路徑的資料未必可 得。2. 長期分析模型過度簡化臨床路徑及急性冠心症的自然病史：例如假設第 一年過後的死亡率與之前的併發症無關、未考慮第一年後發生併發症的狀況。試 驗指出 ticagrelor 組的中風發生率較高，上述假設可能導致結果偏好 ticagrelor 的 偏誤。3. 廠商使用的效用權重資料來自 PLATO 試驗與 PLATO HECON 研究，
但是 PLATO 試驗中兩組在第 12 個月的效用權重差異未達統計顯著水準。
據此，CDR 認為廠商提交的經濟評估研究未能有效提供正確的成本效益估 計值。其後廠商再提供另一項經濟評估研究，將提報英國 NICE 的模型修改為加 拿大版本，但 CDR 認為此模型仍未解決上述限制，無法提供額外的資訊。
最後 CDEC 形成建議的經濟考量，主要是 ticagrelor 的每日藥費（加幣 2.96 元）高於 clopidogrel（加幣 2.58 元），但療效證據與經濟評估研究未能支持其療 效或經濟價值，故不建議收載，惟 CDEC 認為調降藥價將提升該藥品被收載的 可能性。CDEC 同時考量 clopidogrel 的學名藥將於近期上市，且 ticagrelor 每日 服用兩次（相較於 clopidogrel 每日服用一次）可能降低便利性或遵醫囑性。
(二)
PBAC（澳洲
）澳洲藥物福利諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee，以 下簡稱 PBAC）於 2011 年 7 月發布的公開摘要文件[11]，建議以事前申請快速授 權方式收載 ticagrelor，與 aspirin 併用於急性冠心症病人（包含心肌梗塞或不穩 定型心絞痛）。
廠商申請文件係採用成本效果分析與成本效用分析，比較兩個治療策略：1.
介入組使用 ticagrelor；2. 對照組使用 clopidogrel（PBAC 同意以 clopidogrel 作為 比較品）。並以決策分析模型模擬病人自開始治療後 10 年間的成本效益。
該研究使用的決策分析模型可概分為兩部分：第一部分係將第 1 年分為四個 不等長的時間片段，模擬各項併發症事件，第二部分則是以年為循環週期，預測
第 2 年到第 10 年間各項併發症事件；依健康情況將病人分為五個狀態：無併發 症、心肌梗塞、中風、心血管疾病死亡（cardiovascular death）或其他死亡。假 設所有模擬對象的起始狀態皆為無併發症，其中病人特質（62 歲，女性佔 29%）
與轉移機率係來自 PLATO 試驗，同時將 PLATO 試驗觀察到的副作用（非冠狀 動脈繞道手術引起的嚴重出血、輕微出血或呼吸困難）納入分析。
基本方案分析係基於 PLATO 試驗，假設 ticagrelor 組病人持續用藥 246 天，
clopidogrel 組病人持續用藥 250 天；同時假設病人在上述治療時間內的遵醫囑率
（定義為服用 80%以上的處方藥物）為 83%。分析結果指出，相較於對照組，
使 用 ticagrelor 每 增 加 一 單 位 QALY 的 遞 增 成 本 效 果 比 值 （ incremental cost-effectiveness ratio，以下簡稱 ICER 值）不超過澳幣 15,000 元；敏感度分析 指出結果受到各項併發症的醫療成本、治療期間與遵醫囑性等參數影響。
在 PBAC 會前，經濟次委員會（Economics Sub-Committee）考量藥廠申請 並未就 ticagrelor 治療期間給予限制，建議模擬終生使用 ticagrelor 的結果。故廠 商補充一項敏感度分析，基於 PLATO 試驗中主要療效指標（觀察 12 個月內之複 合併發症發生率），假設後續治療可維持試驗最末期兩組的相對療效，藉以推估 治療期間延長到四年的情境，分析結果指出 ICER 值約介於澳幣 15,000 到澳幣 45,000 元。
在財務衝擊分析，廠商申請文件假設 ticagrelor 納入收載的前五年，逐年病 人人數介於 50,000 人到 100,000 人，估計逐年淨財務衝擊約介於澳幣五千萬元到 澳幣一億元間。
而 PBAC 認為財務衝擊可能因 ticagrelor 處方於非急性冠心症病人，增加財 務衝擊而致不確定性極高。另一方面，PBAC 亦認為財務衝擊可能因以下因素下 修：(1) ticagrelor 的副作用（增加非冠狀動脈繞道手術引發的嚴重出血風險等），
或(2) 較低的遵醫囑性（ticagrelor 每日服用兩次，相較於 clopidogrel 每日服用一 次）。
最後 PBAC 形成建議的經濟考量，主要是認為 ticagrelor 具可接受的成本效 益；但委員會關注 ticagrelor 處方於非急性冠心症病人所致的財務衝擊，故建議 以事前申請快速授權（streamline authority required）的方式收載本品。
(三)
NICE（英國
）英 國 國 家 臨 床 卓 越 研 究 院 （ National Institute for Health and Clinical Excellence，以下簡稱 NICE）在 2011 年 10 月發布的 NICE 科技評值指引報告
（technology appraisal guidance 236）[12]，建議 ticagrelor 與低劑量 aspirin 合併
處方，用於成年急性冠心症病人，限用 12 個月，適用病人群包括：
1. 具 ST 段上升型心肌梗塞：定義為經心電圖診斷 ST 段上升或左側支束傳導阻 斷（left bundle branch block）者，並限用於經心臟專科醫師判斷欲接受冠狀動 脈再成形術（percutaneous coronary intervention，以下簡稱 PCI）者。
2. 非 ST 段上升型心肌梗塞者；
3. 因不穩定型心絞痛住院者：定義為心電圖診斷 ST 或 T 波改變、支持缺血徵兆，
並具有第 4 點中任一特質者；惟病人在開始 ticagrelor 治療前必須先確診為不 穩定型心絞痛，理想上應由心臟專科醫師診斷。
4. 前第 3 點所述之病人特質包括：60 歲以上、具心肌梗塞病史、經冠狀動脈繞 道術（coronary artery bypass graft，以下簡稱 CABG）治療、確診冠狀動脈兩 分支狹窄達 50%以上、具缺血性中風病史、具短暫缺血性心臟病病史、頸動脈 狹窄達 50%以上、經腦血管重建術治療、具糖尿病病史、具周邊動脈疾病病史，
或具慢性腎臟病（定義為肌酐酸清除率低於每分鐘小於 60 mL/1.73 m2體表面 積）。
廠商申請資料包含一個成本效用分析，依適應症將分析對象定義為成年急性 冠心症（包括不穩定型心絞痛、非 ST 段上升型心肌梗塞或 ST 段上升型心肌梗 塞）病人，含欲接受藥物治療、PCI 或 CABG 者。比較方案分別為 1. ticagrelor 與 aspirin 合併治療；2. clopidogrel 與 aspirin 合併治療。主要療效證據來自 PLATO 試驗與該試驗預定的經濟評估研究（以下簡稱 PLATO-HECON 研究）。
廠商另外提供一個成本效用分析，依 prasugrel 適應症定義分析對象為欲接 受 PCI 的急性冠心症病人，比較 1. ticagrelor 與 aspirin 合併治療；2. prasugrel 與 aspirin 合併治療。（CDE 註：prasugrel 在我國尚未取得藥證，本項分析並不符合 我國政策情境。）
該分析採用階段式的決策分析模型：第一階段（短期模型）係採用決策樹，
整合 PLATO 試驗中兩組受試者在第 1 年間的健康結果，依健康情況將病人分為 四個狀態：無併發症、發生心肌梗塞、發生中風事件或死亡；第二階段（長期模 型）則是以馬可夫模型預測第 2 年到終生（40 年）的健康結果，長期模型係以 年為循環週期，依健康情況將病人分為六個狀態：無併發症、發生心肌梗塞、發 生中風事件、具心肌梗塞病史、具中風病史或死亡。
ERG（evidence review groupa）評估廠商提供之成本效用分析，提出該分析
a 協助 NICE 單一科技評估過程中廠商申請資料審閱之小組，由簽約之外部學術卓越中心所組
成，本案係由 University of Liverpool 承接評估。
方法與結果的不確定因素，包括：
1. 關於療效證據，ERG 指出 PLATO 試驗中英國受試對象的年齡相對較長（69.7 歲 versus 62.2 歲），依英國次族群的年齡代入決策分析模型恐有高估 ICER 值 之虞（3.20 與 3.29）；同時試驗的主要療效指標是複合型指標，然各種併發症 的輕重不等、發生人數不等，更重要的是兩組在各種併發症的風險比不等，
故 ERG 建議應謹慎解讀試驗結果（3.22）；關於試驗的次族群分析，ERG 考 慮分析結果可能受到隨機因素影響，注意到北美次族群中 ticagrelor 組的療效 相對不佳，但 ticagrelor, aspirin 合併治療組的療效仍不劣於 clopidogrel, aspirin 合併治療組（3.23）；最後，試驗計畫係所有受試對象接受 12 個月的試驗藥物，
然僅有 44%完整追蹤達 12 個月，恐致療效證據具不確定性（3.25）。
2. 分析對象假設具 ST 段上升型心肌梗塞病人皆相同，未考慮欲接受不同治療 選項（藥物治療、塗藥支架、裸金屬支架或 CABG 等）的異質性b（3.21 與 3.24）；次族群分析未能反應臨床診療實務，例如英格蘭與威爾斯地區的診療 共識係將不穩定型心絞痛病人依 Global Registry of Acute Coronary Events 分級 法分為最低、低、中、高、最高五級（3.28）。
3. 模型架構假設病人一旦出現心肌梗塞或中風事件，後續僅會停留在該健康狀 態或死亡，未考慮病人重復發生心肌梗塞或中風事件，或是併發心肌梗塞與 中風事件；同時該模型假設病人一旦經第 1 年的治療後，後續的轉移機率皆 相同，未考慮年齡等因素，有過度簡化自然病史之虞（3.26）。
4. 效用權重採用 PLATO-HECON 研究報告的 12 個月平均值，未考慮此類病人 初期效用銳減後逐步回升的現象，恐有低估 ICER 值之虞（3.27）。
5. 成 本 採 用 PLATO-HECON 研 究 ， 依 受 試 對 象 的 治 療 （ ticagrelor versus clopidogrel）與健康結果（無併發症、心肌梗塞、中風、死亡等）分組統計資 源耗用，恐致高估兩組成本差異（3.30）。此外，基礎方案分析假設所有分析 對象持續 ticagrelor 與 clopidogrel 用藥 12 個月，並依此估算藥費，未考慮病 人死亡、停藥等狀況（3.31）。
經 ERG 評估，若樂觀估計 ticagrelor 效益，則在所有急性冠心症病人中 ticagrelor, aspirin 合併治療的 ICER 值約為 3,407 英鎊/QALY；在 ST 段上升型心 肌梗塞、非 ST 段上升型心肌梗塞及不穩定型心絞痛三個次族群中，ICER 值分 別為 3,551、3,350 與 3,405 英鎊/QALY。即使保守估計 ticagrelor 的效益，其 ICER
b 根據 NICE 既有的治療指引，各次族群的抗血小板治療建議並不相同：NICE CG48 建議 ST 段 上升型心肌梗塞病人維持 clopidogrel, aspirin 合併治療至少 4 週[22]；TAG152 建議接受裸金屬 支架的病人維持 clopidogrel, aspirin 合併治療至少 3 個月，接受塗藥支架的病人維持 clopidogrel, aspirin 合併治療至少 12 個月[23]。
值仍低於 20,000 英鎊/QALY；敏感度分析指出在所有急性冠心症病人中，ICER 值之中值約為 7,897 英鎊/QALY；在 ST 段上升型心肌梗塞、非 ST 段上升型心肌 梗塞及不穩定型心絞痛三個次族群中，ICER 值之中值（central estimates）分別 為 8,872、7,215 與 9,131 英鎊/QALY。
綜合廠商申請資料與 ERG 評估報告，評值委員會就 ticagrelor 的成本效益有 以下結論：
1. 評值委員會瞭解 ERG 指稱廠商決策分析模型過度簡化自然病史，然考量心肌 梗塞或中風之復發或併發狀況，對 clopidogrel, aspirin 合併治療較為不利，且 ticagrelor, aspirin 合併治療的 ICER 值可望下修，故該模型限制應可接受。
2. 評值委員會同意 ERG 指稱廠商決策分析模型中轉移機率未考慮年齡因素、效 用權重使用期間平均值等意見，惟由敏感度分析結果可知上述因素對 ICER 值的影響甚小。
3. 評值委員會支持 ERG 指稱廠商成本效用分析採用的成本估計方式恐有偏 誤，並依 ERG 建議僅依病人的健康結果分組統計資源耗用情況，視 ERG 敏 感度分析之 ICER 值的中值為最適估計值。
據此，評值委員會認為 ticagrelor, aspirin 合併治療在英國 NHS 應屬符合成本 效益之治療選項，建議收載；繼而考量收載條件，最終依 PLATO 試驗收案條件，
將 ST 段上升型心肌梗塞病人限用於欲接受 PCI 治療者，將不穩定型心絞痛病人 限用於具任一項併發症風險因子者（詳見表二）。
其他相關的建議與考量包括：首先，雖然評值委員會理解不穩定型心絞痛病 人使用抗血小板藥物治療的急迫性，但為避免錯誤診斷導致誤用 ticagrelor，仍建 議病人在開始 ticagrelor 治療前必須先確診為不穩定型心絞痛，理想上應由心臟 專科醫師診斷。其次，有關臨床專家評論 ticagrelor 收載條件恐與既有臨床診療 指引（clinical guideline 94c）相違，評值委員會認為不穩定型心絞痛病人限用於 具任一項併發症風險因子者，此類病人不屬於死亡風險最低組，故兩項建議應無 衝突。最後，有關家庭醫師代表評論急性冠心症的發生率高，恐致收載 ticagrelor 的財務衝擊極大，然委員會一則考量使用 ticagrelor 可能取代其他心臟疾病引發 的健康資源耗用，再者依照 NICE 現行科技評值方法指引（guide to the methods of technology appraisal）[25]，明載收載建議與財務衝擊無關，故維持原議。
(四) 其他醫療科技評估組織
1、 SMC（蘇格蘭）
c 根據 NICE CG94，不穩定型心絞痛病人若經 GRACE 分級判定為死亡風險最低的病人群，考量 治療風險高於治療效益，不建議使用 clopidogrel, aspirin 合併治療[24]。
