1. 療效參考品
(1) Cetuximab 用於 RAS 原生型轉移性直腸結腸癌第一線治療
綜合考量國際臨床指引建議、我國健保給付規定、cetuximab 之 ATC 碼、
臨床常用藥品等因素，在做為「RAS 原生型轉移性直腸結腸癌第一線治 療」此項適應症，建議以 panitumumab 或 bevacizumab(無前後優先順序) 作為 cetuximab 之療效參考品。
(2) Cetuximab 用於復發及/或轉移性頭頸癌
綜合考量國際臨床指引建議、我國健保給付規定、cetuximab 之 ATC 碼、
臨床常用藥品等因素，在做為「復發及/或轉移性頭頸癌」此項適應症，
cc 該詴驗比較 cetuximab 合併 FOLFIRI 與 FOLFIRI 單獨治療的表現差異。
dd 更新之資料包含增加追蹤時間(follow up time)、增加評估 KRAS 突變狀態之病人數。
ee 納入 EGFR expressing mCRC 病人，並將其中部分可以檢測 KRAS 突變狀態之病人數據(233/337)，作為 ITT 之代表。
ff 包含先前發表之詴驗結果尚未呈現的整體存活數據(OS)，以及先前詴驗僅包含 69%意圖治療族群(ITT)之 KRAS 突變 資料，此次分析數據則涵蓋 93%之意圖治療族群。
gg 這兩篇研究皆為公開標籤、單組別、多中心之臨床詴驗，納入的受詴者分別為日本以及中國病人。第二項詴驗尚包
含少數韓國病人。
建議以「化學治療」做為療效參考品。
2. 相對療效與相對安全性
(1) Cetuximab 用於 RAS 原生型轉移性直腸結腸癌第一線治療 A. 與 FOLFOX 合併使用做為轉移性直腸結腸癌第一線治療用藥
2009 年發表的 OPUS 詴驗為一公開標籤、隨機分派、多中心之第二期臨 床詴驗。目的是呈現[cetuximab 合併 FOLFOX-4 治療]與[FOLFOX-4 單獨治 療]，作為轉移性直腸結腸癌第一線療法的表現差異。詴驗主要納入年齡 18 歲以上，經組織學檢查確認、無法切除、身體狀態佳(ECOG≦2)、初次診斷 為具表皮生長因子受體表現型(EGFR expressing)之轉移性直腸結腸癌患者；
詴驗主要排除懷孕、先前曾接受過 EGFR 標靶治療或化學治療者。受詴者以 1:1 比例分派至兩組，治療持續至疾病進展或無法耐受藥物毒性為止。主要 療效指標為整體反應率(ORR)。回溯性的次族群分析將探究 KRAS 突變情況 與無惡化存活期(PFS)和反應率(response rate)的關聯性。意圖治療族群(ITT) 共包含來自 79 個臨床詴驗中心的 337 位受詴者。其中，共獲得 233 位(69%) 受詴者的 KRAS 突變狀態數據。詴驗結果如表九所示。總結來說，分析結果 顯示，針對 KRAS 原生型受詴者，與接受[FOLFOX 單獨治療]相比，接受 [cetuximab 合併 FOLFOX]作為轉移性直腸結腸癌第一線治療可以改善整體 反應率，並降低疾病進展風險。
2011 年更新的 OPUS 詴驗數據，分析的受詴者 KRAS 突變狀態樣本量 由原始的 233 份(69%)增加至 315 份(93%)，另外，BRAF 突變狀態樣本亦獲 得 309 份。ITT 族群與 KRAS 族群於詴驗中，暴露於 cetuximab 的比例相近(約 85%)。更新的分析結果再度確認，[cetuximab 合併 FOLFOX]作為 KRAS 原 生型轉移性直腸結腸癌第一線治療的療效，同時，也確認評估病人 KRAS 突 變狀態是一項有效預測治療反應的生物標記。另一方面，基於詴驗數據中僅 偵測到小部分受詴者有 BRAF 突變，因此，無法具體得出評估 BRAF 突變狀 態為一項有效預測治療反應生物標記的結論。相關療效數據如表十所示。
B. 適用病人群由 KRAS 原生型轉為 RAS 原生型
CRYSTAL、OPUS、FIRE-3、CALGB/SWOG80405 這四項詴驗皆為隨機 分派之多中心臨床詴驗，分別比較[cetuximab 合併 FOLFIRI 或 FOLFOX 治療]
與[FOLFIRI 或 FOLFOX 單方治療]，以及與[bevacizumab 合併 FOLFIRI 或 FOLFOX 治療]的表現差異。詴驗主要納入年齡 18 歲以上，經組織學檢查確 認、無法切除、身體狀態佳、初次診斷為具表皮生長因子受體表現型之轉移 性直腸結腸癌患者，後來，隨著新的研究結果發表，某些詴驗僅納入 KRAS
原生型之病人；詴驗主要排除先前曾接受過 anti-EGFR 標靶治療或化學治療 者。主要療效指標包括無惡化存活期(PFS)、整體存活期(OS)、整體反應率 (ORR)、客觀反應率(objective response rate)等。這些詴驗皆由廠商支持完成。
各項詴驗內容彙整於表十一、表十二。
詴驗結果整體而言，療效部分各項分析大致呈現出，RAS 原生型病人的表現 較 KRAS 原生型病人為佳(具統計顯著)。安全性部分，從可以獲得的資料中 我們瞭解到，KRAS 原生型病人與 RAS 原生型病人的不良事件表現相近。
(2) Cetuximab 用於復發及/或轉移性頭頸癌
樞紐詴驗(EXTREME trial)為一公開標籤、隨機分派(1:1)、多中心(80 個 歐 洲 臨 床 詴 驗 中 心 ) 之 第 三 期 臨 床 詴 驗 。 比 較 [cetuximab + cisplatin 或 carboplatin + 5-FU]與[carboplatin + 5-FU]作為第一線治療用藥，用於復發和/
或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌病人的療效和安全性表現。
詴驗主要納入經組織學檢驗確診復發(局部)和/或轉移性頭頸部鱗狀細 胞癌病患且不適合接受局部治療者，受詴者進入詴驗時，身體狀況評估 KPS 分數需大於等於 70 分；詴驗主要排除先前接受過全身性化療者(除非在進入 詴驗前六個月已完成治療，且該治療屬局部晚期病灶治療的ㄧ部分)。
所有受詴者的治療持續至疾病惡化或無法接受藥物毒性為止。若受詴者 無法接受 cisplatin 的藥物毒性，可以轉而接受 carboplatin 治療。化學治療最 多給予六個周期，如果[cetuximab+化學治療]組受詴者此時疾病未惡化，可 以繼續接受 cetuximab 之單獨治療。
主要療效指標為整體存活期(OS)，次要療效指標包括無惡化存活期 (PFS)、腫瘤反應率(RR)等。
共有 442 位受詴者被隨機分派至兩組([cetuximab+化學治療]組 222 人，
[化學治療]組 220 人)，男性占九成，年齡中位數為 56 歲(年齡小於 65 歲者 超過八成)。自初次診斷至復發和/或轉移的平均時間為 25 個月。主要病灶 位置包含口咽(約 35%)、下咽(約 15%)、喉(約 25%)、口腔(20%)等處，病灶 屬復發未轉移者占 53%，病灶組織分化良好者約占六成。受詴者身體狀況良 好者(KPS≧80)近九成。九成受詴者進入詴驗前接受過其他治療(包括放射線 療法、放化療、手術、化學治療等)，其中，約有 65%受詴者腫瘤達到完全 反應hh。
詴驗結果在療效部分，針對意圖治療族群進行的各項分析結果，如表十
hh 將近有三成受詴者先前的治療結果無法獲得。
三~表十五所示。整體而言，與「化學治療」組相比，[cetuximab+化學治療]
組在整體存活期、無惡化存活期、整體反應率等指標表現較佳。另一方面，
與轉移性直腸結腸癌患者有一定比例腫瘤出現 KRAS 突變情況相異，此類 情況在頭頸癌病人很少見。
詴驗結果在安全性部分，接受隨機分派的 442 位受詴者中，[cetuximab+
化學治療]組有 219 人、[化學治療]組有 215 人的數據納入分析。[cetuximab+
化學治療]組受詴者接受 cetuximab 治療的次數(中位數)為 17 次，並有 100 人在六個周期的化學治療結束後繼續接受 cetuximab 單獨治療ii。整體而言，
「cetuximab 合併含 platinum 類化學療法」用於頭頸癌的安全性表現一如預 期，主要不良事件包括痤瘡狀紅疹(acne-like rash)、腹瀉、電解質紊亂 (electrolyte disturbances)等，而嚴重不良事件兩組表現相近([cetuximab+化學 治療]組 50.2% vs. [化學治療]組 47.4%)。
3. 主要醫療科技評估組織之給付建議jj 醫療科
技評估 組織
適應症
轉移性直腸結腸癌之第一線治療 復發及/或轉移性頭頸癌
公告時間 決議內容 公告時間 決議內容
加拿大 CADTH
2014 拒絕收載 無 無相關報告
與 FOLFIRI 併用，作 為 KRAS 原生型之轉 移性直腸結腸癌第一 線治療。
澳洲 PBAC
2014 建議給付 無 無相關報告
與第一線化學治療藥 物併用，做為 RAS 原 生型之轉移性直腸結 腸癌第一線治療。
英國 NICE
2009 建議給付kk 2015 不建議給付
4. 醫療倫理
無系統性收集之相關資訊可供參考。
ii 其中，接受 cetuximab 注射的次數[中位數]為 10 次，四分位距[interquartile range]為 6~23 次，範圍為 1~71 次。
jj 此處所彙整之資料，係指 CADTH、PBAC 與 NICE 所評估之適應症，與本案所探討之兩項適應症的主要內容「轉移 性直腸結腸癌之第一線治療」以及「復發及/或轉移性頭頸癌」相同者。
kk 此項評估結果係針對 KRAS 原生型之病人，與本報告之研究主題不盡相同。而針對 cetuximab 與 panitumumab 作為直 腸結腸癌第一線用藥之最新評估，第二次評估會議已於 2016 年 1 月 6 日結束，惟未做出任何決議，主要原因係委員 認為需要進一步的實證資料才能作出具臨床意義的建議。原始計畫 2016 年 4 月份公告評估決議[2]。
5. 電子資料庫文獻搜尋結果
針對本案探討之兩項主題，即 cetuximab 用於「RAS 原生型之轉移性直 腸結腸癌」與「復發及/或轉移性頭頸癌」，我們在 Cochrane Library、PubMed 與 Embase 等電子資料庫，根據預先設定之 PICOS 進行文獻搜尋與彙整。值 得注意之處是，在有限時間裡，我們僅能將所有符合本案研究主題之文獻納 入彙整，無法逐一進行品質評估同時篩選，基於各篇系統性文獻回顧/統合分 析所設定之 PICOS 不盡相同，解讀以下結論時應謹慎。
(1) Cetuximab 用於 RAS 原生型轉移性直腸結腸癌第一線治療
首先，針對 cetuximab 用於「RAS 原生型之轉移性直腸結腸癌第一線治 療」此項主題，經鍵入關鍵字“cetuximab RAS”，並設定研究對象為人類、
發表時間在 2013~2016 年間、以英文發表之系統性文獻回顧或統合分析類文 獻，共獲得 78 筆資料。經過逐筆資料標題與摘要閱讀，最終納入八篇文獻 進一步彙整。這八篇文獻包括六篇探討療效與兩篇探討安全性的研究。在六 篇探討療效的文章中，有三篇為研討會海報並無全文可供參考，但因屬新近 發表之相對療效分析，故此處仍納入彙整，惟解讀時應謹慎。六篇研究之重 點內容請參閱附錄表三。總結來說，我們得到以下結論：
(a) 療效部分：
具 RAS 突變之 mCRC 病人，較不可能在 anti-EGFR 藥物治療中獲 得顯著療效。
納入分析各詴驗間存在異質性，應謹慎解讀統合分析結果。整體來 說，三項統合分析皆顯示方向一致的結果，即化學療法合併 anti-EGFR 藥物(cetuximab 或 panitunumab)或 anti-VEGF 藥物 (bevacizumab)皆為 mCRC 第一線有療效之治療選項，但是，以 anti-EGFR 藥物表現較佳。
使用 anti-EGFR 藥物合併化學藥物(FOLFIRI & FOLFOX)作為第一 線 RAS 原生型 mCRC 治療組合，是一項有效的選擇。但是，如 何運用分子生物技術，準確地篩選出對此種藥物組合最有利的次 族群(即確認病人 RAS 突變狀態)，對於臨床治療策略制定至關重 要。
(b) 安全性部分：
根據兩項統合 18 項隨機分派詴驗的結果，首先我們瞭解到，針 對直腸結腸癌病人，標準治療方案合併 cetuximab 或 panitumumab 的 處置，將會增加腹瀉與口腔黏膜炎的風險，此一情形亦在 KRAS 原生