爾必得舒注射液

爾必得舒注射液 (Erbitux ^® ) 醫療科技評估報告

建議修訂藥品健保給付條件之資料摘要

藥品名稱 爾必得舒注射液 成分 cetuximab

建議者 台灣默克股份有限公司

藥品許可證持有商 同上

含量規格劑型 含量：5mg/ml

包裝規格量：20ml/注射劑 劑型：注射劑

主管機關許可適應症 1. Erbitux 適用於治療具表皮生長因子受體表現型 (EGFR expressing)，RAS 原生型(wild-type)之轉移性直腸結腸癌患 者

 與 FOLFIRI(Folinic acid/5-FU/Irinotecan)合併使用之第一 線治療。

 與 FOLFOX 合併使用之第一線治療。

2. Erbitux 與放射線療法合併使用，治療局部晚期之口咽癌、

下咽癌及喉癌患者。

3. Erbitux 與內含 platinum 類之化學療法合併使用，治療復發 及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者。

目前健保已給付之適 應症內容

1. 直腸結腸癌：

(1). 與 FOLFIRI (Folinic acid/5-fluorouracil/irinotecan)合併使用 於治療具表皮生長因子受體表現型 (EGFR expressing)，

KRAS 基因及 NRAS 基因沒有突變之轉移性直腸結腸癌病 患之第一線治療。

I. 本藥品需經事前審查核准後使用，每次申請事前審查 之療程以 12 週為限，再次申請必須提出客觀證據證實 無惡化，才可繼續使用。

II. 使用總療程以 24 週為上限。

III. 本藥品不得與 bevacizumab 併用。

(2). 與 irinotecan 合併使用，治療已接受過含 5-fluorouracil (5-FU)、irinotecan 及 oxaliplatin 二線以上之細胞毒性治療失 敗、具有表皮生長因子受體(EGFR)表現型且 K-ras 基因沒有 突變的轉移性直腸結腸癌的病患。

I. 本藥需經事前審查核准後使用，每次申請事前審查之 療程以 9 週為限，再次申請必須提出客觀證據證實無 惡化，才可繼續使用。

Center For Drug Evaluation

II. 使用總療程以 18 週為上限。

2. 口咽癌、下咽癌及喉癌：

(1). 限與放射線療法合併使用於局部晚期之口咽癌、下咽癌及 喉癌患者，且符合下列條件之一：

I. 年齡 ≧ 70 歲；

II. Ccr ＜50mL/min；

III. 聽力障礙者(聽力障礙定義為 500Hz、1000Hz、2000Hz 平均聽力損失大於 25 分貝)

IV. 無法耐受 platinum-based 化學治療。

(2). 使用總療程以接受 8 次輸注為上限。

(3). 需經事前審查核准後使用。

此次建議健保給付之 適應症內容

1. 直腸結腸癌

Erbitux 適 用 於 治 療 具 表 皮 生 長 因 子 受 體 表 現 型 (EGFR expressing)，RAS 原生型(wild-type)之轉移性直腸結腸癌患 者

 與 FOLFIRI(Folinic acid/5-FU/Irinotecan)合併使用之第一 線治療。

 與 FOLFOX 合併使用之第一線治療。

2. 頭頸部鱗狀細胞癌

Erbitux 與內含 platinum 類之化學療法合併使用，治療復發 及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者。

建議健保給付條件 □無

■有

1. 直腸結腸癌

(1) 與 FOLFIRI 合併使用於第一線 RAS 原生型之轉移性直腸結 腸癌(mCRC)治療至疾病惡化。

(2) 與 FOLFOX 合併使用於第一線 RAS 原生型之轉移性直腸結 腸癌，給付治療時間同 FOLFIRI。

2. 頭頸部鱗狀細胞癌

與內含鉑金類之化學療法合併使用於復發及/或轉移性頭頸 部鱗狀細胞癌，給付治療時間以 18 週為上限。

建議療程 每週輸注一次，起始劑量為 400mg/m²(體表面積)，之後，每週 劑量為 250mg/m²。

醫療科技評估報告摘要

摘要說明：

一、 案由：查驗中心於 2016 年 2 月 16 日接獲兩份台灣默克公司提供的送審資料，

申請擴增 Erbitux(cetuximab)之健保給付範圍，分別是修改用於轉移性直腸結腸癌 適應症，以及新增治療復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌。

二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二 三、 相對療效與安全性（人體健康）：

轉移性直腸結腸癌：

RAS 原生型 mCRC 病人，以化學療法合併 anti-EGFR 藥物(cetuximab 或

panitunumab)或 anti-VEGF 藥物(bevacizumab)皆為 mCRC 第一線之有效方案，但以 anti-EGFR 藥物表現較佳。具 RAS 突變者，較不可能在 anti-EGFR 藥物治療中獲得 顯著療效。標準治療方案合併 cetuximab 或 panitumumab 的處置，將會增加腹瀉與 口腔黏膜炎的風險，同時 cetuximab 本身與些微增加之嚴重血液學毒性事件發生風 險相關。

復發/轉移性頭頸癌：

anti-EGFR 類藥物以及單獨針對 cetuximab 的系統性文獻回顧結果，皆顯示 cetuximab 對於復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的治療成效。安全性方面，接受 cetuximab 治療，有較多比例發展出嚴重程度較高(grade≧3)皮疹的風險，但亦有文 獻認為皮疹或可作為接受 cetuximab 治療晚期腫瘤病人的一項預後指標。

四、 醫療倫理：本案無特殊倫理議題。

五、 成本效益：

轉移性直腸結腸癌：

建議者並未針對本次給付建議提出國內之藥物經濟學研究報告。PBAC, NICE,SMC 各自成本效益評估數字上有所差異但都認為可接受故給予不同條件的給付規範，

CADTH 則認為不符成本效益。

復發/轉移性頭頸癌：

建議者並未針對本次給付建議提出國內之藥物經濟學研究報告。僅 NICE 對適應症 進行成本效益評估，認為不符成本效益；加拿大情境的文獻發表也認為作為復發/

轉移性頭頸部癌的第一線治療似乎不符合經濟效益。

一、 財務衝擊：

轉移性直腸結腸癌：

依據建議者執行的財務影響分析，建議給付條件若修訂後預期不會影響現有使用 cetuximab 於第一線治療 RAS 原生型轉移性直腸結腸癌的市場，僅會因為第一線給 付時間延長而增加使用量與治療成本。建議者預估建議給付條件一修訂後的第一年 至第五年，第一線使用人數約為 600~800 人，第三線使用人數約為 200~300 人，

第一線和第三線的本品總藥費支出約為 6.6 至 9.2 億，每年將增加 7 千萬至 1 億元 之健保藥費支出。若 cetuximab/FOLFOX 納入第一線給付藥物，由於 FOLFOX 的 藥費較 FOLFIRI 的藥費便宜，將會減少因延長給付所造成的藥費支出。

Center For Drug Evaluation

本報告認為建議者所提供的預算影響模型的邏輯大致清楚，但在對照情境、病人 數、市佔率等部分參數估算部份具疑慮。本報告以假設病人數不會受影響和建議者 提供的平均使用週數下，修改部分參數另行推估，預估修訂後的第一年至第五年，

本品第一線使用人數約為 570 至 770 人，第三線約為 420 人至 570 人，總藥費支出 7.4 至 9.8 億，比現行給付規範下的藥費增加 1.3 億至 1.8 億。

復發/轉移性頭頸癌：

依據建議者執行的財務影響分析，建議給付條件若修訂後本品的臨床使用定位為合 併關係，預估建議給付條件修訂後的第一年至第五年使用人數約為 300 至 500 人，

以建議者提供的新建議給付價格和建議週數計算，本品藥費約為 1.3 億至 2.2 億元。

本報告認為建議者的財務影響分析架構大致清楚，惟有部份數據和推估過程具疑 慮。

本報告對前述參數和推估過程進行修訂；未來第一年至第五年使用本品的人數，約 為 550 至 630 人，藥費成本約為 3 億至 3.4 億。本報告以建議者提供臨床適用 cetuximab 條件的比例做情境分析的結果為未來第一年至第五年使用本品的人數，

約為 1,200 至 1,300 人，藥費成本約為 6.4 億至 7.3 億。

表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料

本案藥品 參考品（復發及/或轉移性頭頸癌）

商品名 Erbitux Cisplatin / UFUR 主成分/含

量

Cetuximab 5mg/ml，每瓶 20ml Cisplatin

0.5、1mg/ml，每瓶 10、20、50、

100 ml

UFUR（Uracil-Tegafur）

Tegafur 100mg/capsule Uracil 224 mg/capsule 劑型/包裝 輸注液/小瓶 Cisplatin 注射劑/瓶

UFUR 膠囊劑/鋁箔盒裝或塑膠瓶裝 WHO/ATC

碼

L01XC06 L01XA01 （cisplatin）

L01BC53 （tegafur）

主管機關許 可適應症

1. Erbitux 適用於治療具表皮 生 長 因 子 受 體 表 現 型

（EGFR expressing），RAS 原生型(wild-type)之轉移性 直腸結腸癌患者

 與 FOLFIRI（Folinic acid/5-FU/Irinotecan）合 併使用之第一線治療。

 與 FOLFOX 合併使用之 第一線治療。

2. Erbitux 與放射線療法合併 使用，治療局部晚期之口咽 癌、下咽癌及喉癌患者。

3. Erbitux 與內含 platinum 類之 化學療法合併使用，治療復 發及/或轉移性頭頸部鱗狀 細胞癌患者。

Cisplatin

 抗惡性腫瘍劑 UFUR

 胃癌、大腸(結腸直腸)癌、乳 癌、與 Cisplatin 併用治療轉 移及末期肺癌、頭頸部癌、用 於病理分期 T2 之第一期 B 肺 腺癌病人手術後輔助治療。

此次建議健 保給付之適

應症

1. 轉移性直腸結腸癌

與 FOLFIRI 或 FOLFOX 合 併使用於治療具表皮生長

因子受體表現型（EGFR expressing），RAS 原生型之 轉移性直腸結腸癌患者之 第一線治療。

 本藥品需經事前審查核 准使用，每次申請事前審 查之療程以 12 週為限，

再次申請必須提出客觀 證據（如：影像學）證實 無惡化，才可繼續使用。

 本藥品不得與 bevacizumab 併用。

2. 頭頸部鱗狀細胞癌

Erbitux 與內含 platinum 類之 化學療法合併使用，治療復 發及/或轉移性頭頸部鱗狀 細胞癌患者。使用療程以 18 週為上限。

健保給付 條件

擬訂中

健保給付價 6883 元（每瓶 100mg，5mg/ml，

共 20ml 小瓶裝）

Cisplatin：350 元（每瓶 50 或 100ml 的給付價）

UFUR：66 元/粒 仿單建議

劑量與用法

每一週一次，起始劑量是每平方 公尺體表面積 400 毫克 (400 mg/m²)建議的輸注時間是 120 分鐘。之後每一星期的劑量是每 平方公尺體表面積 250 毫克 (250 mg/m²) 建議的輸注時間是 60 分鐘。

Cisplatin

 本劑單獨使用時，每次劑量為 50~120mg/m²。

 第一天和第八天治療，每天劑 量為 50mg/m²。

 五天治療期，每天一次，其劑 量為 15~20mg/m²。

 以上治療過程可間隔 3~4 週 重覆給藥。

UFUR

 正常一日量，口服 tegafur 500~800mg

(300~350mg/m²/day)，分 2~3 次 使用。

 合併其他抗惡性腫瘤治療劑 時，請參照以上劑量投與。

療程 每週 每三週

每療程 花費

擬訂中

具直接比較試驗

（head-to-head comparison）

ˇ 具間接比較

（indirect comparison）

近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品 ˇ

目前臨床治療指引建議的首選 其他考量因素，請說明：

表二 主要醫療科技評估組織之給付建議

來源 最新給付建議

CADTH（加拿大） 至民國 105 年 4 月 11 日止查無資料。

PBAC（澳洲） 1. RAS 原生型之轉移性直腸結腸癌第一線治療

於民國 103 年 11 月公告，同意收載 cetuximab，做為 RAS 原 生型之轉移性直腸結腸癌第一線治療用藥。

2. 復發及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌 至民國 105 年 4 月 11 日止查無資料。

NICE（英國） 1. RAS 原生型之轉移性直腸結腸癌第一線治療

至民國 105 年 4 月 11 日止查無與本案主題相符之資料^a。 2. 復發及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌

於民國 98 年公告，不建議給付 cetuximab「與內含 platinum 類之化學療法合併使用，治療復發及/或轉移性頭頸部鱗狀細 胞癌」。

註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；

pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；

PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；

NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。

a 根據 NICE 在 2009 年 8 月份公告的評估報告(TA176)[1]，委員會同意 cetuximab 與 FORFIRI 或 FOLFOX 合併使用，作 為表皮生長因子受體表現型(EGFR expressing)，KRAS 原生型(wild-type)之轉移性直腸結腸癌患者的第一線治療用藥。

之後，並未因應 cetuximab 適應症改變，進行新的適應症評估。又，根據最新之資料顯示，針對 cetuximab 與 panitumumab 作為直腸結腸癌第一線用藥之評估，已於今年元月初完成第二次評估會議，惟未做出任何決議，主要原因係委員認為 需要進一步的實證資料才能作出具臨床意義的建議。根據原始計畫，2016 年 4 月份將公告評估決議[2]。

【爾必得舒注射液】醫療科技評估報告

報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 105 年 4 月 29 日

前言：

近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保局網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。

本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，

讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。

一、背景說明

查驗中心於 2016 年 2 月 16 日接獲兩份台灣默克公司提供的送審資料，申請 擴增 Erbitux(cetuximab)之健保給付範圍。本案藥品於 2009 年 3 月份首次獲得國 內上市許可，適應症歷年來之變革與目前健保給付規定等相關資料，請參閱附錄 表一。以下將依本案研究的兩項適應症，分別略述其背景資料。

1. 轉移性直腸結腸癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)

Cetuximab 自 2009 年首次獲得我國上市許可，用於轉移性直腸結腸癌適應 症內容歷經兩次修改，由最初之「與 irinotecan 合併使用，治療經內含 irinotecan 細胞毒性治療失敗之轉移性直腸結腸癌患者」，修改至今為「與 FOLFIRI 或 FOLFOX 合併使用於第一線治療 RAS 原生型轉移性直腸結腸癌患者」。

根據仿單內容(2015 年 12 月版)，cetuximab 適應症僅准許做為 RAS 原生型 之轉移性直腸結腸癌第一線治療用藥，而健保給付規定卻額外涵蓋與 irinotecan 合併使用作為第三線治療用藥之條文。

2. 復發及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of head and neck, R/M SCCHN)

Cetuximab 2009 年首次獲得我國上市許可，與放射線療法合併使用，治療局 部晚期之口咽癌、下咽癌及喉癌患者。同年 11 月，擴增適應症至與內含 platinum 類之化學療法合併使用，治療復發及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者。

目前健保給付規定僅涵蓋「與放射線療法合併使用，治療局部晚期之口咽 癌、下咽癌及喉癌」部分，故而，廠商申請擴增健保給付範圍至「與內含 platinum 類之化學療法合併使用，治療復發及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌」。

二、疾病治療現況

1. 直腸結腸癌^a[3-8]

根據世界衛生組織(World Health Organization, WHO)公告之 2012 年全球癌 症統計(GLOBOCAN 2012)[7]數據顯示，直腸結腸癌位居男性全球最常見癌症的 第三位、女性第二位，55%的病人源自於已發展國家。整體而言，發生率在不同 地區差異顯著，但是，男性與女性的發生率在各個地區的表現則相近。如果聚焦 於亞洲地區的分析結果，直腸結腸癌發生率在兩性皆位居最常見癌症的第四位。

在我國，根據國民健康署的癌症登記報告，2012 年十大癌症發生率，結腸、直 腸、乙狀結腸連結部及肛門癌(不含原位癌)位居第二位，並位列十大癌症死亡率 第三位；發生率男性略高於女性，惡性腫瘤之組織型態均以腺癌最多[8]。

大部分直腸結腸癌是由瘜肉轉變而來，研究顯示如能定期檢查，在發現瘜肉 時予以切除，可有效降低 90%的大腸直腸癌。據此，篩檢對象分為一般對象及高 危險群。後者係指有瘜肉病史、潰瘍性腸癌病史、直腸結腸癌病史、(遺傳性)直 腸結腸癌家族史者。篩檢工具則包括糞便潛血檢查、大腸鏡、影像學檢查(CT 或 MRI)等。

針對晚期/轉移性直腸結腸癌的治療，主要有手術與化學治療兩類。根據美 國國家癌症資訊網(NCCN)2016 年第 2 版治療指引[4]，對於適合接受化學治療的 晚期或轉移性直腸結腸癌病人，可能的治療方案如表三所示。

當病人身體狀況適合接受強化治療(intensive therapy)時^b

a 針對 cetuximab 此次申請修改給付規定之適應症「RAS 原生型轉移性直腸結腸癌」，我們使用「(轉移性)直腸結腸癌」、

「(轉移性)大腸直腸癌」、“metastatic colorectal cancer”等關鍵字進行網頁搜尋，主要獲得由國家衛生研究院(2010 年 版[3])、美國國家癌症資訊網(National Comprehensive Cancer Network, NCCN, 2016 年第 2 版[4])與歐洲腫瘤醫學會 (European Society for Medical Oncology, ESMO, 2014 年版[5])等機構發表之治療指引，以及一篇於 2014 年發表之亞洲 治療共識[6]。此處係重點彙整前述資料以供參考。

表三、美國國家癌症資訊網(NCCN)大腸癌 2016 年第 2 版治療指引[4]建議

初始治療 接續治療

FOLFOX-based FOLFOX or CapeOX^† or

FOLFOX+bevacizumab or CapeOX+bevacizumab or

FOLFIRI or

FOLFIRI+bevacizumab or Irinotecan or

Irinotecan+bevacizumab or

(Cetuximab or panitumumab)+irinotecan^‡ or Cetuximab or panitumumab^‡ or

regorafenib

FOLFIRI+(cetuximab or panitumumab)^‡ or (Cetuximab or panitumumab)+irinotecan^‡

regorafenib

KRAS/NRAS 原生型病人

FOLFOX+(cetuximab or panitumumab)

FOLFIRI or

FOLFIRI+bevacizumab or Irinotecan or

Irinotecan+bevacizumab

regorafenib

FOLFIRI-based FOLFIRI or FOLFIRI+bevacizumab

FOLFOX or CapeOX^† or

FOLFOX+bevacizumab or CapeOX+bevacizumab or

(Cetuximab or panitumumab)+irinotecan^‡ or Cetuximab or panitumumab^‡ or

regorafenib

(Cetuximab or panitumumab)+irinotecan^‡ Cetuximab or panitumumab^‡

FOLFOX or CapeOX

regorafenib

KRAS/NRAS 原生型病人

FOLFIRI+(cetuximab or panitumumab)

FOLFOX or CapeOX^† or

FOLFOX+bevacizumab or CapeOX+bevacizumab or

regorafenib

其他

5-FU/leucovorin or capecitabine±bevacizumab

FOLFOX±bevacizumab or CapeOX±bevacizumab or

irinotecan (Cetuximab or panitumumab)+irinotecan^‡ or Cetuximab or panitumumab^‡ or

regorafenib Irinotecan±oxaliplatin±bevacizumab

Irinotecan±bevacizumab or FOLFIRI±bevacizumab

FOLFOX or CapeOX FOLFOXIRI±bevacizumab (Cetuximab or panitumumab)+irinotecan^‡ or

Cetuximab or panitumumab^‡ or

regorafenib

regorafenib 加入臨床詴驗 or

最佳支持療法

† CapeOX:capecitabine+oxaliplatin；‡此處之治療組合僅用於 KRAS/NRAS 原生型病人；

本案申請藥品 Erbitux 內含活性成分 cetuximab，是一種將人類與老鼠之片段

b 此處之內容僅列出已獲得我國上市許可適應症且實證等級屬 2A 之處置。

基因重組的嵌合式單株抗體(chimeric monoclonal antibody)，會與表皮生長因子接 受器(epidermal growth factor receptor, EGFR)結合，達到抑制腫瘤的效果。根據研 究結果，anti-EFGR 類藥物(cetuximab 或 panitumumab)不應給予具有任何 KRAS 基因(exon 2/3/4)突變、NRAS 基因突變，或不知道基因突變狀態的轉移性直腸結 腸癌病人使用^c。

2. 頭頸部鱗狀細胞癌^d[8, 10]

頭頸部癌症是指長在耳、鼻（包括鼻腔與鼻竇）、咽喉（包括鼻咽、口咽、

下咽、喉部）、唾液腺以及頸部的惡性腫瘤[10]。根據國民健康署公告之癌症登 記報告，2012 年口腔、口咽及下咽癌(不含原位癌)發生率居台灣十大癌症第六 位，位列十大癌症死亡率第五位。如果進一步探究資料可以發現，男性發生率遠 高於女性^e，惡性腫瘤組織型態以鱗狀細胞癌最多，分別占男性個案之 97%、女 性個案之 86%[8]。若從長期資料觀察，2002~2012 年每十萬人口之粗發生率(不 分性別)亦呈現逐年增長趨勢，發生個案數由 2002 年之 3851 人上升至 2012 年之 7047 人。這些癌症可能的危險因子包含吸煙、飲酒、嚼檳榔、遺傳、飲食習慣 與環境污染等。

頭頸癌較常見的症狀包括口鼻分泌物含血絲、口腔潰瘍、頸部腫塊、聲音沙 啞、吞嚥困難、呼吸困難等。依據個別病人的臨床症狀，醫師可能給予的檢查有 詢問病史、病理切片檢查、影像學檢查(如 X 光、超音波、CT 或 MRI)等。

頭頸癌的治療以手術為主。對於晚期病人，會視個別病人的病情與身體狀 況，選擇手術、化學治療、放射線治療等各種療法之單一或合併處置。整體而言，

頭頸癌的治療應匯集不同科別^f專家共同診治，以提高病人存活率。美國國家癌 症資訊網(NCCN)2015 年第 1 版治療指引[11]，針對非常晚期頭頸癌(very advanced head and neck cancer)治療分為「初次診斷時即為轉移性頭頸癌」、「復發或持續之 頭頸癌」、「復發或持續之頭頸癌且有遠端轉移」等三個面向，可能的治療方案如 表四所示。

c 基於研究結果，可能影響 anti-EFGR 藥物療效的分子因素包含 KRAS、NRAS、BRAF、PI3KCA、PTEN 等。PRIME 詴驗結果顯示，KRAS 基因突變人數約占 40%，其餘基因突變比例顯著較少(3%~8%)[9]。

d 針對 cetuximab 此次申請擴增健保給付之適應症「頭頸部癌」，我們使用「頭頸部癌」、「頭頸部鱗狀細胞癌」、“squamous cell carcinoma of head and neck”等關鍵字進行網頁搜尋，主要獲得由國家衛生研究院(2010 年版)、美國國家癌症資訊 網(National Comprehensive Cancer Network, NCCN, 2015 年第 1 版) 與歐洲腫瘤醫學會(European Society for Medical Oncology, ESMO, 2010 年版)等機構發表之治療指引，以及國內各臨床醫院出版的治療準則。此處係重點彙整前述資 料以供參考。

e 民國 101 年，口腔、口咽及下咽惡性腫瘤發生個案數占全部惡性腫瘤發生個案數的 7.29%，當年因此惡性腫瘤死亡人 數占全部惡性腫瘤死亡人數的 5.88%。發生率的排名於男性為第 4 位、女性為第 15 位；死亡率的排名於男性為第 4 位、女性為第 14 位。民國 101 年初次診斷為口腔、口咽及下咽惡性腫瘤者共計 7,047 人；當年死因為口腔、口咽及 下咽惡性腫瘤者共計 2,566 人[8]。

f 可能包含腫瘤內科、放射腫瘤科、耳鼻喉科、口腔外科、整形外科、影像醫學科、病理科等專科醫師，以及營養師、

護理師等其他專業人員。

表四、美國國家癌症資訊網(NCCN)頭頸癌 2015 年第 1 版治療指引[11]建議^g

初始治療 接續治療

初次診斷時即為轉移性頭頸癌(metastatic disease at initial presentation) 加入臨床詴驗

局部治療

全身性治療 身體狀況 PS0-1 Cetuximab+platinum+5-FU (category 1) 合併藥物治療

單一藥物治療

某些轉移灶局限之患者，可給予手術、放射線治療或放療合併 全身性治療

最佳支持療法

身體狀況 PS2 單一藥物治療 或 最佳支持療法 身體狀況 PS3 最佳支持療法

復發或持續之頭頸癌(recurrent or persistent disease) 局部復發、未曾接受過放療、病灶可切除者

手術 視病人有無淋巴結轉移、標本切口邊緣有無癌細胞，可給予觀察、全身性治療/

放射線治療等處置 全身性治療 或 放射線治療 挽救治療(salvage therapy) 局部復發、未曾接受過放療、病灶無法切除者

加入臨床詴驗

標準治療 身體狀況 PS0-1 合併全身性治療/放射治療 或 誘導性化療後放療(category 3) 或 全身性治療/放射線治療

身體狀況 PS2 放射線治療(definitive RT)±同步全身性治療

身體狀況 PS3 放射線治療(palliative RT) 或 單一全身性藥物治療 或 最佳支 持療法

局部復發或有第二個原發病灶未曾接受過放射線治療、病灶可切除者 手術±放射線治療±全身性治療，較為建議加入臨床詴驗

局部復發或有第二個原發病灶未曾接受過放射線治療、病灶無法切除者 放射線治療±全身性治療，較為建議加入臨床詴驗

全身性治療 最佳支持療法 已出現遠端轉移者

治療方案同「復發或持續之頭頸癌且有遠端轉移」之建議內容

復發或持續之頭頸癌且有遠端轉移(recurrent or persistent disease with distant metastases) 僅有遠端轉移

加入臨床詴驗

g 各項建議內容如未標明，實證等級皆屬 2A。

初始治療 接續治療

全身性治療 身體狀況 PS0-1 Cetuximab+platinum+5-FU (category 1) 合併藥物治療

單一藥物治療

某些轉移灶局限之患者，可給予手術、放射線治療或放療合併 全身性治療

最佳支持療法

身體狀況 PS2 單一藥物治療 或 最佳支持療法 身體狀況 PS3 最佳支持療法

遠端轉移合併局部治療失敗

全身性治療 身體狀況 PS0-1 Cetuximab+platinum+5-FU (category 1) 合併藥物治療

單一藥物治療

某些轉移灶局限之患者，可給予手術、放射線治療或放療合併 全身性治療

最佳支持療法

身體狀況 PS2 單一藥物治療 或 最佳支持療法 身體狀況 PS3 最佳支持療法

根據疾病發展以及症狀表現，給予局部治療 加入臨床詴驗

三、疾病治療藥品於我國之收載現況[12-14]

1. Cetuximab 用於 RAS 原生型轉移性直腸結腸癌第一線治療

首先，在世界衛生組織藥物統計方法整合中心(WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology)頁面[12]，查詢到本案申請藥品 cetuximab 之 ATC 碼 為 L01XC06，屬其他抗腫瘤藥物類(L01X，other antineoplastic agents)之單株抗體 (L01XC，monoclonal antibodies)成分。此一分類層級共有 22 項成分，除本案藥 品外，目前已經獲得我國上市許可且與本案藥品 具相似適應症者，共包含 bevacizumab、panitumumab 等兩項。

其次，在食品藥物管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢」頁面 的搜尋結果如下[13]：

(1). 鍵入關鍵字「適應症：直腸結腸癌，註銷狀態：未註銷」，獲得一筆資料，

即本案申請藥品。

(2). 鍵入關鍵字「適應症：結腸直腸癌，註銷狀態：未註銷」，獲得 17 筆資料，

包含 oxaliplatin 與 capecitabine 等兩種成分。

(3). 鍵入關鍵字「適應症：大腸直腸癌，註銷狀態：未註銷」，共獲得 20 筆資料，

包含 irinotecan、folinate、tegafur(gimeracil, oteracil potassium)、bevacizumab、

panitumaumab、aflibercept、regorafenib 等七種成分。

(4). 鍵入關鍵字「適應症：晚期大腸直腸癌，註銷狀態：未註銷」，未獲得任何 資料。

(5). 鍵入關鍵字「適應症：轉移性大腸直腸癌，註銷狀態：未註銷」，共獲得 11 筆資料，包含 irinotecan、tegafur(gimeracil, oteracil potassium)、bevacizumab、

panitumaumab、aflibercept、regorafenib 等六種成分。

(6). 鍵入關鍵字「適應症：KRAS 原生型轉移性大腸直腸癌，註銷狀態：未註銷」，

查無任何資料。

(7). 鍵入關鍵字「適應症：KRAS，註銷狀態：未註銷」，共獲得四筆資料，包 含 irinotecan、regorafenib 等兩種成分。

(8). 鍵入關鍵字「適應症：RAS，註銷狀態：未註銷」，共獲得 18 筆資料，包含 irinotecan、panitumumab、regorafenib、cetuximab 等四種成分。

總結來說，目前，我國健保給付用於轉移性直腸結腸癌的主要藥物如表五所 示。與本案藥品具有相近治療地位之各成分相關資料則列於表六。

表五、我國健保給付用於轉移性直腸結腸癌的主要藥物表[14]

藥物類別 藥物名 治療地位 單獨使用 合併其他

藥物使用

第一線 第二線 第三線

細胞毒性化學療法 (cytotoxic chemotherapy)

Capecitabine V V

Irinotecan V V V

Oxaliplatin 未設限 V

血管內皮生長因子抑制劑 (anti-VEGF)

Bevacizumab V V

Aflibercept 申請健保給付中 V

表皮生長因子受體的單株 抗體(anti-EGFR)

Cetuximab V V V

Panitumumab V V

多功能性酪胺酸抑制劑 (multikinase inhibitor)

Regorafenib V V

表六、與本案藥品具有相近治療地位之藥品

ATC 分類碼 成分名

我國許可適應症 劑

型

健保現行給付條件[14]

(僅列出 mCRC 條文)

L01BC03/53

tegafur (combination)

(一)胃癌：1.胃癌術後輔助性化療，TS-1 用於罹患 TNM STAGE II (排除 TI)，IIIA 或 IIIB 胃癌且接受過胃癌根除性手術之成年患者。2.TS-1 適用於治療無法切除之晚期 胃癌。(二)胰臟癌：TS-1 適用於治療局部晚期或轉移性胰臟癌患者。

TS-1 與 Irinotecan 合併使用於已使用含有 Oxaliplatin 化學療法失敗之轉移性大腸直 腸癌患者。

膠 囊 劑

限轉移性胃癌、轉移性直腸癌、轉移性結腸

L01BC06

Xeloda 可治療轉移性大腸（結腸直腸）癌病患。Xeloda 可作為第三期結腸癌患者手

術後的輔助性療法。Xeloda 與 Docetaxel 併用於治療對 Anthracyline 化學治療無效之 局部晚期或轉移性乳癌病患。Xeloda 亦可單獨用於對紫杉醇（Taxane）及 Anthracyline 化學治療無效，或無法使用 Anthracyline 治療之局部晚期或轉移性乳癌病患。Xeloda 合併 Platinum 可使用於晚期胃癌之第一線治療。

膜 衣 錠

治療轉移性結腸直腸癌的第一線用藥。

L01XA03

和 5-fluorouracil (5-FU)及 folinic acid (FA)併用，作為第三期結腸癌(Duke's C)原發腫 瘤完全切除手術後的輔助療法。治療轉移性結腸直腸癌。Oxaliplatin 和 Capecitabine 併用可用於局部晚期及復發/轉移性胃癌之治療。

注 射 劑

和 5-FU 和 folinic acid 併用(1)治療轉移性結腸 直腸癌，惟若再加用 irinotecan (如 Campto)則 不予給付。

L01XC06

Erbitux 適用於治療具表皮生長因子受體表現型(EGFR expressing)，RAS 原生型 (wild-type)之轉移性直腸結腸癌患者 • 與 FOLFIRI (Folinic acid/ 5-FU/ Irinotecan)合 併使用之第一線治療。 • 與 FOLFOX 合併使用之第一線治療。

Erbitux 與放射線療 法合併使用，治療局部晚期之口咽癌、下咽癌及喉癌患者。 Erbitux 與內含 platinum 類之化學療法合併使用，治療復發及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者。

注 射 劑

直腸結腸癌治療部分：

(1)與 FOLFIRI (Folinic acid / 5-fluorouracil / irinotecan)合併使用於治療具表皮生長因子受 體表現型(EGFR expressing)，KRAS 基因及 NRAS 基因沒有突變之轉移性直腸結腸癌病 患之第一線治療。

ATC 分類碼 成分名

我國許可適應症 劑

型

健保現行給付條件[14]

(僅列出 mCRC 條文)

(2)與 irinotecan 合併使用，治療已接受過含 5-fluorouracil (5-FU)、irinotecan 及 oxaliplatin 二線以上之細胞毒性治療失敗、具有表皮生 長因子受體(EGFR)表現型且 K-ras 基因沒有 突變的轉移性直腸結腸癌的病患。

L01XC07

1. 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 (mCRC) ： Avastin (bevacizumab) 與 含 有 irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin 或 5-fluorouracil/leucovorin 的化學療法合併使用，

可以作為轉移性大腸或直腸癌患者的第一線治療。 Avastin 與含有 5-fluorouracil /leucovorin/oxaliplatin 的化學療法合併使用，可以作為先前接受過以 fluoropyrimidine 為基礎的化學療法無效且未曾接受過 Avastin 治療的轉移性大腸或直腸癌患者的治 療。Avastin (bevacizumab)與含有 fluoropyrimidine-oxaliplatin-為基礎的化學療法合併 使用，可以做為第一線已接受過以 Avastin 併用 fluoropyrimidine-irinotecan-為基礎的 化療後惡化之轉移性大腸或直腸癌患者的第二線治療。

2.轉移性乳癌(mBC) 3.惡性神 經膠質瘤(WHO 第 4 級) - 神經膠母細胞瘤 4.晚期、轉移性或復發性非鱗狀非小細胞 肺癌(NSCLC) 5.復發性卵巢上皮細胞、輸卵管或原發性腹膜癌(Recurrent Epithelial Ovarian, Fallopian Tube or Primary Peritoneal Cancer) 6.持續性、復發性或轉移性之子 宮頸癌(Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer)。

注 射 劑

轉移性大腸或直腸癌：

Bevacizumab 與含有 irinotecan / 5-fluorouracil / leucovorin 或 5-fluorouracil / leucovorin 的化 學療法合併使用，作為轉移性大腸或直腸癌 患者的第一線治療。

L01XC08

治療 RAS 基因正常之轉移性大腸直腸癌(mCRC)成人病患：1.與 FOLFOX 併用作為 第一線療法。2.在接受含有 Fluoropyrimidine、Oxaliplatin 與 Irinotecan 之化學療法失 敗後，作為單一療法使用。

注 射 液

與 FOLFOX (folinic acid / 5-fluorouracil / oxaliplatin) 合 併使用於治療 K-RAS 基 因及 N-RAS 基因沒有突變之轉移性直腸結腸癌病

ATC 分類碼 成分名

我國許可適應症 劑

型

健保現行給付條件[14]

(僅列出 mCRC 條文) 患之第一線治療。

L01XE21

大腸直腸癌：Regorafenib 適用於治療先前曾接受下列療法的轉移性大腸直腸癌 (mCRC)患者，療法包括 fluoropyrimidine-、oxaliplatin-、irinotecan-為基礎的化療，

和抗血管內皮生長因子((anti-VEGF)等療法；若 KRAS 為原生型(wild type)，則需接 受過抗表皮生長因子受體(anti-EGFR)療法。腸胃道間質腫瘤： 適用於治療先前曾接

受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 患者之局部晚期、無法切除或轉移性的胃腸道 間質瘤。

膜 衣 錠

用於治療先前曾接受下列療法的轉移性大腸 直 腸 癌 (mCRC) 患 者 ， 療 法 包 括 fluoropyrimidine-、oxaliplatin-、irinotecan-為 基 礎 的 化 療 ， 和 抗 血 管 內 皮 生 長 因 子 (anti-VEGF)等療法；若 K-ras 為原生型(wild type) ， 則 需 接 受 過 抗 表 皮 生 長 因 子 受 體 (anti-EGFR)療法。

L01XX19

晚期性大腸直腸癌之第一線治療藥物：與 5-FU 及 folinic acid 合併，使用於未曾接受 過化學治療之患者。單獨使用於曾接受 5-FU 療程治療無效之患者。與 cetuximab 併 用，治療曾接受含 irinotecan 之細胞毒性療法治療失敗且具有上皮生長因子接受體 (EGFR)表現型 KRAS 野生型轉移性大腸直腸癌患者。與 5-fluorouracil、folinic acid 及 bevacizumab 合併治療，做為轉移性大腸癌或直腸癌患者的第一線治療藥物。與 capecitabine 合併治療，做為轉移性大腸直腸癌患者的第一線治療藥物。

注 射 劑

限轉移性大腸直腸癌之第一線治療藥物:

1.與 5-FU 及 folinic acid 合併，使用於未曾接 受過化學治療之患者。

2.單獨使用於曾接受 5-FU 療程治療無效之患 者。

L01XC44

與 5-fluorouracil 、 leucovorin 、 irinotecan-(FOLFIRI) 合 併 使 用 ， 治 療 已 使 用 含 有 oxaliplatin 化學療法無效或惡化之轉移性大腸直腸癌病患。

注 射 劑

申請健保給付中

V03AF03/04

1.對抗葉酸拮抗劑(包括 METHOTREXATE 之解毒劑)：葉酸拮抗劑所引起之要不良 反應和毒性；高劑量 METHOTREXATE 治療下，防止 METHOTREXATE 對健康細 胞早成毒性作用。2.與 5-FLUOROURACIL 併用治療大腸直腸癌。

注 射 劑

未設定給付限制。

2. Cetuximab 用於復發及/或轉移性頭頸癌

首先，在世界衛生組織藥物統計方法整合中心(WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology)頁面[12]，查詢到本案申請藥品 cetuximab 之 ATC 碼 為 L01XC06，屬其他抗腫瘤藥物類(L01X，other antineoplastic agents)之單株抗體 (L01XC，monoclonal antibodies)成分。此一分類層級除本案藥品外共有 22 項成 分，惟並無獲得我國上市許可用於「復發及/或轉移性頭頸癌」者。

其次，在食品藥物管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢」頁面 [13]，鍵入關鍵字「適應症：頭頸癌，註銷狀態：未註銷」，共獲得 15 筆資料。

其中，除本案申請藥品外，尚有 docetaxel 此項成分。如果將關鍵字修改為「適 應症：頭頸部鱗狀細胞癌，註銷狀態：未註銷」，可以獲得一筆資料，即本案申 請藥品。若進一步將關鍵字修改為「適應症：頭頸部鱗狀，註銷狀態：未註銷」，

則獲得兩筆資料，分別為 uracil-tegafur 與本案申請藥品。

總 結 來 說 ， 我 國 健 保 給 付 用 於 復 發 及 / 或 轉 移 性 頭 頸 癌 的 主 要 藥 物 為 docetaxel 及 uracil-tegafur，其相關資料列於表七。

表七、與本案藥品具有相近治療地位之藥品

ATC 分類碼 成分名

我國許可適應症 劑

型

健保現行給付條件 (僅列出 SCCHN 條文)

L01BC53 tegafur

胃癌、大腸（結腸直腸）癌、乳癌、頭頸部鱗

癌、用於病理分期 T2 之第一期 B 肺腺癌病人 手術後輔助治療。

膠 囊 劑

頭頸部鱗狀上皮癌。

L01CD02 docetaxel

乳癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胃腺癌、頭

注 射 劑

頭頸癌：限局部晚期且無遠端轉移 之頭頸部鱗狀細胞癌且無法手術切 除者，與 cisplatin 及 5-fluorouracil 併用， 作為放射治療 前的引導 治 療，限使用 4 個療程。

L01XC06 cetuximab

Erbitux 適用於治療具表皮生長因子受體表現型 (EGFR expressing)，RAS 原生型(wild-type)之轉 移性直腸結腸癌患者 • 與 FOLFIRI (Folinic acid/ 5-FU/ Irinotecan) 合 併 使 用 之 第 一 線 治 療。 • 與 FOLFOX 合併使用之第一線治療。

Erbitux 與放射線療法合併使用，治療局部晚期 之口咽癌、下咽癌及喉癌患者。

注 射 劑

本案申請藥品。

限與放射線療法合併使用於局部晚 期之口咽癌、下咽癌及喉癌患者，

且符合下列條件之一：

I.年齡 ≧ 70 歲； II.Ccr ＜ 50mL /min；Ⅲ.聽力障礙者(聽力障礙定義 為 500Hz、1000Hz、2000Hz 平均聽 力損失大於 25 分貝)；Ⅳ.無法耐受 platinum-based 化學治療。

四、療效評估報告（含文獻回顧摘要）

本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。

來源 報告日期

CADTH/pCODR

（加拿大）

至 2016 年 4 月 11 日止查無資料。

PBAC（澳洲） 於 2014 年 11 月公告。

NICE（英國） 於 2009 年 6 月公告。

其他實證資料 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告。

歐洲藥物管理局(EMA)與美國食品藥物管理局(USFDA) 審查資料

Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。

建議者提供之資料 2016 年 3 月 18 日接獲廠商完整送審資料兩份。

註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。

(二) CADTH

（加拿大）[15]

在 CADTH 網頁，鍵入關鍵字“cetuximab”後，共獲得 14 筆資料。經過逐筆 資 料 標題 閱讀 ，僅有一 筆 [15] 資料為醫療科技評估報告，惟其主題係探討 cetuximab 舊的適應症內容，即「與 FOLFIRI 合併使用於治療具表皮生長因子受 體表現型，KRAS 原生型之轉移性直腸結腸癌患者之第一線治療」，與本報告所 探究之兩項主題不符。不過，值得注意之處是，上述發表於 2014 年 1 月份之評 估報告，加拿大腫瘤藥物共同評估組織之專家審查委員會(pCODR Expert Review Committee，pERC)基於淨臨床效益(net clinical benefit)的不確定性ⁱ，以及與比較 品相比^j不符合成本效益等因素，拒絕收載 cetuximab 與 FOLFIRI 合併使用，治 療具表皮生長因子受體表現型，KRAS 原生型之轉移性直腸結腸癌患者之第一線

i 此處所言之淨臨床效益不確定性，係指療效評估部份，當時委員會可以獲得的資料僅有 CRYSTAL 詴驗(Van Cutsem 2009)以及 FIRE-3 詴驗(Heinemann 2013)。前者比較「cetuximab 合併 FOLFIRI」與「FOLFIRI 單方」，後者比較「cetuximab 合併 FOLFIRI」與「bevacizumab 合併 FOLFIRI」，而當時加拿大臨床治療轉移性直腸結腸癌的第一線用藥為

「bevacizumab 合併 FOLFIRI」或「bevacizumab 合併 FOLFOX」。除此之外，FIRE-3 詴驗針對 KRAS 原生型的結果僅 有摘要(abstract)且呈現的 OS 與 PFS 結果方向不一致(discordant results)。所以，委員會期待當時正在進行的 CALGB-C80405 詴驗結果，能讓未來探討「cetuximab 合併 FOLFIRI」與「bevacizumab 合併 FOLFIRI」之相對療效表 現，有更穩健之實證資料做為依據[15]。

j 此處所指的比較品為「bevacizumab 合併 FOLFIRI」或「bevacizumab 合併 FOLFOX」。

治療。

(三) PBAC（澳洲）[16, 17]

在澳洲衛生部的“Pharmaceutical Benefits Scheme”網頁之“Pharmaceutical Benefits Advisory Committee ”頁面，經由“Public Summary Documents by Product”路徑[16]，共搜尋到七筆與 cetuximab 相關資料。其中，僅有一筆[17]

資料與本報告之一項研究主題相關，即 2014 年 11 月之 PBAC 會議，討論 cetuximab 做為第一線治療藥品，用於 RAS 原生型(wild-type)之轉移性直腸結腸 癌患者的評估結果。以下將重點摘要該份報告內容以供參考。

1. 廠商送審目的

此為廠商第三次送審，申請給付 cetuximab 用於轉移性直腸結腸癌病人的第一 線治療用藥。Cetuximab 目前獲得澳洲上市許可適應症為，「與 FOLFOX 併用，

及與 5-fluorouracil/folinic acid 合併 irinotecan 使用，作為 RAS 原生型之轉移性 直腸結腸癌第一線治療用藥^k。」

2. 臨床治療地位/比較品

轉移性直腸結腸癌第一線治療用藥，包含單獨接受化學療法(FOLFIRI 或 FOLFOX)，或者，合併使用 bevacizumab 與化學治療藥物。 但是，基於 bevacizumab 並 未 給 付 用 於 此 類 病 人 之 後 線 治 療 ， 病 人 第 一 線 多 接 受 bevacizumab 治療。

基於 cetuximab 的臨床治療地位，廠商提出 bevacizumab 為主要比較品，化學 治療為額外之比較品。

3. 實證資料

委員會共獲得三個面向的資訊，即廠商公聽會^l、病友代表意見^m、廠商送審資 料，以及經濟次委員會(Economic Sub-Committee, ESC)的評估結果。

(1) 廠商送審資料

k 原文為“Cetuximab is currently TGA registered for the treatment of RAS WT mCRC, including as first-line treatment in combination with FOLFOX, and 5-fluorouracil/folinic acid plus irinotecan.”

l 廠商要求舉辦公聽會。於會議中，醫師報告臨床案例、討論疾病自然史以及 cetuximab 臨床使用情況。委員會認為此 項公聽會提供許多臨床面向的資訊。

m 源自於兩位病友與五個照護機構的意見，主要認為接受 cetuximab 治療，可以獲得存活時間延長與較少不良事件等 利益。其中，澳洲腸癌協會(Bowel Cancer Australia)提出接受 cetuximab 治療有較佳之存活效益(與 bevacizumab 相比)，

PBAC 委員會認為此項論述並未獲得廠商送審數據的支持。

廠商將前次送審已呈現之 FIRE-3 直接比較詴驗中，RAS 原生型病人數據進行 回溯性分析ⁿ，作為此次送審之主要實證資料，並以其他三項詴驗(OPUS、

COIN 、 Crystal) 結 果 作 為 輔 助 資 料 。 另 外 ， 經 次 委 員 會 要 求 ， 亦 呈 現 CALGB/SWOG 80405 詴驗結果。

廠商此次送審宣稱(claims)，在相對療效部分，「cetuximab 的表現至少與 bevacizumab 表現相近(at least as good as bevacizumab)」，在相對安全性部分，

則兩藥各有優劣。前項論述主要以 FIRE-3 詴驗之 ORR(overall response rate) 與 PFS(progression-free survival)結果作為依據，後項論述則以 FIRE-3 詴驗之 安全性數據做支持。其中，前項論述未以 OS(overall survival)結果作為論證基 礎的主要原因是，病人疾病進展後的接續治療方案不盡相同，其不確定性使 得數據詮釋變得困難。

(2) PBAC 委員會的評估結論(療效部分)

A. 針對廠商的相對療效與安全性宣稱，委員會同意其論述。

B. 根據 FIRE-3 詴驗，40% bevacizumab+FOLFIRI 組受詴者在疾病進展後，

接受 anti-EGFR antibody 藥物(panitumumab 或 cetuximab)治療，44%

cetuximab+FOLFIRI 組受詴者在疾病進展後，接受 bevacizumab+FOLFIRI 治療。委員會認為臨床實務應反映實驗設計，亦即，疾病進展後，病人 應可交互使用 anti-EGFR antibody(panitumumab 或 cetuximab)藥物以及 anti-VEGF antibody(bevacizumab)。據此，委員會亦同步修改 bevacizumab 的給付規定。

C. 基於與 bevacizumab 比較之最小成本原則，委員會同意收載 cetuximab，

做為 RAS 原生型之轉移性直腸結腸癌第一線治療用藥。而基於 FIRE-3 詴驗數據，cetuximab 與 bevacizumab 的等療效劑量為 8356mg cetuximab vs.

4229mg bevacizumab。

4. Cetuximab 給付規定^o 作為第一線治療用藥

(1) 起始治療(給付注射一次)

A. 僅給付用於 RAS 原生型之轉移性直腸結腸癌病人；

B. 病人之體能狀態需為 WHO 評估分數小於等於一分者；

C. 先前未接受過任何治療者；

n 比較 cetuximab 與 bevacizumab 分別合併 FOLFIRI 化療，做為轉移性直腸結腸癌病人第一線治療時的表現。

o 報告中表列 cetuximab 作為轉移性直腸結腸癌第一線與第二線藥物之給付規定，但因本案僅申請做為第一線治療選 項，故而，此處僅摘要屬第一線之給付規範。

D. Cetuximab 需與第一線之化學治療藥物合併使用；

E. 於此疾病之治療，僅給付 Anti-EGFR antibody 藥物(panitumumab 或 cetuximab)其中一種^p。

(2) 接續治療(最多給付注射 19 次)

A. 病人需為 RAS 原生型之轉移性直腸結腸癌病人，且第一線即接受 cetuximab 治療；

B. 病人需處於疾病尚未進展之狀態；

C. Cetuximab 需與第一線之化學治療藥物合併使用；

D. 於此疾病之治療，僅給付 Anti-EGFR antibody 藥物(panitumumab 或 cetuximab)其中一種。

註：PBS 最多僅支付一位病人一生一個療程之 cetuximab 接續治療，用於 其轉移性直腸結腸癌處置^q。

(四) NICE（英國）[1, 2, 19]

在 NICE 網頁，經建入關鍵字“cetuximab”後，共獲得 43 筆資料。其中，

針對「轉移性直腸結腸癌之第一線治療」，並未有與本案探討之適應症「與 FOLFIRI 或 FOLFOX 合併使用於第一線 RAS 原生型之轉移性直腸結腸癌」完全 相符者^r。又，根據最新之資料顯示，針對 cetuximab 與 panitumumab 作為直腸結 腸癌第一線用藥之評估，已於今年元月初完成第二次評估會議，惟未做出任何決 議，主要原因係委員認為需要進一步的實證資料才能作出具臨床意義的建議。根 據原始計畫，2016 年 4 月份將公告評估決議[2]。

再者，針對 cetuximab 用於「復發及/或轉移性頭頸癌」之適應症，搜尋到一 篇公告於 2009 年 6 月份之醫療科技評估報告(TA172)[19]，與本案研究主題相符。

以下將重點摘要該份報告內容以供參考。

1. 委員會建議

委員會不建議給付 cetuximab「與內含 platinum 類之化學療法合併使用，治 療復發及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌」。

p 原文為“The treatment must be the sole PBS-subsidised anti-EGFR antibody therapy for this condition.[17]”。另外，查驗中 心亦查詢 PBS 網頁之 panitumumab 評估報告[18]，其給付條件內容亦有相同之資訊。

q 原文為“The treatment must not exceed a single course of therapy with cetuximab for metastatic colorectal cancer in a patient’s lifetime.”

r 根據 NICE 在 2009 年 8 月份公告的評估報告(TA176)[1]，委員會同意 cetuximab 與 FORFIRI 或 FOLFOX 合併使用，

作為表皮生長因子受體表現型(EGFR expressing)，KRAS 原生型(wild-type)之轉移性直腸結腸癌患者的第一線治療用 藥。之後，並未因應 cetuximab 適應症改變，進行新的適應症評估。

2. 委員會評估資料 (1) 廠商送審資料

送審資料中，廠商比較[cetuximab 合併含 platinum 類化學療法]與[單獨接 受含 platinum 類之化學療法]，作為復發及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌病 人的第一線治療用藥。

廠商提出的主要實證資料為 EXTREME 詴驗^s。 (2) 實證資料審閱小組(ERG)的評值意見(療效部分)

實證資料審閱小組認為廠商所提供的實證資料有以下四點侷限之處：

A. 無論是 NICE 進行正式評估前之研究範圍討論(scope)，抑或是上市許 可適應症內容，皆未限制 cetuximab 作為第一線治療用藥。

B. 與英國臨床的復發及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌病人病況相比，

EXTREME 詴驗收納的病人年齡較輕、身體狀況較佳 (有較高之 KPS[Karnofsky Performance Status]分數)。

C. 送審資料中並未提供支持性資料佐證，曾接受過 cetuximab 治療的復 發及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌病人的療效。

D. 實證資料審閱小組強調，雖然依據腫瘤位置的次族群分析顯現具統 計顯著差異的結果，但是，幾個次族群(包含癌細胞已轉移之病人) 接 受「cetuximab 合併含 platinum 類化學療法」後，並未獲得存活時間 延長的效益。

3. 委員會考量要點(療效部分摘要)

(1) 委員會審議時，除了考量臨床實證資料與成本效益評估外，同時亦考量 疾病的自然進程、病人經驗(服用 cetuximab 的益處)、臨床專家意見等因 素。

(2) 委員會注意到實證資料僅源自於一項臨床詴驗(EXTREME 詴驗)，且該詴 驗僅有少數病人來自英國。除此之外，基於實證資料審閱小組的評值結 果，EXTREME 詴驗收納的病人年齡較輕、身體狀況較佳。據此，NICE 委員會認為，EXTREME 詴驗中展現的效益是否會在英國病人身上顯現，

仍存在不確定性。

s 基於本報告已將 EXTREME 詴驗之詳細內容呈現於第五節之第(2)段落，故而，此處將予以略過。

總結此項議題之討論，委員會接受臨床專家的意見，認為 EXTREME 詴 驗結果可以外推至英國病人。

(3) 委員會討論 EXTREME 詴驗結果並瞭解到，廠商以兩個面向呈現分析結 果，即「所有受詴者」以及「幾個事前規劃的次族群受詴者」。

委員會注意到以「所有受詴者」的數據進行的分析，cetuximab 組獲得具 統計顯著改善整體存活時間的結果，但是，針對「幾個事前規劃的次族 群受詴者」的分析，僅有「腫瘤位置」此一次族群獲得具統計顯著差異 結果，顯示「口腔腫瘤」的療效較佳。臨床專家則指出，一般來說，口 腔腫瘤病人的預後相較於復發及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌病人的預後 為佳。而臨床專家對於 cetuximab 在治療口腔癌有較佳的療效表現的生物 機轉仍不瞭解。

總結此項議題的討論，委員會接受臨床詴驗的結果，亦即，「cetuximab 合併含 platinum 類化學療法」對於頭頸部鱗狀細胞癌病人的治療成效，

但是，無法說服委員會接受在經濟分析模型中，以次族群病人數據估計 臨床效益的方法。

(4) 委員會討論 cetuximab 治療的不良事件議題。委員會注意到，除了痤瘡與 痤瘡樣皮膚炎僅出現在[cetuximab 合併含 platinum 類化學療法]組受詴者 外，兩組的嚴重不良事件發生率相近。臨床專家及病人代表則告知委員 會，cetuximab 用於「直腸結腸癌」與「局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌」的 臨床詴驗結果與臨床實務所觀察到的情況一致。

(五) 其他實證資料

1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[20]

在蘇格蘭藥物委員會 (Scottish Medicines Consortium) 網頁，鍵入關鍵字

“cetuximab”後，共獲得五筆資料，其中一筆[20]資料係針對「轉移性直腸結腸 癌之第一線治療」且研究主題與本案相符。再者，針對「復發及/或轉移性頭頸 癌」之適應症，基於廠商並未提出申請，所以，委員會不建議收載此項適應症。

公告於 2015 年 1 月份之報告，委員會建議給付 cetuximab，「與含 irinotecan 或 oxaliplatin 的化學治療併用，作為先前未接受過化學療法、屬 RAS 原生型之

轉移性直腸結腸癌病人的第一線治療用藥^t。」

委員會做出上述決議，在療效部分，係參考兩項詴驗之事後分析結果(post hoc subgroup analyses)。這兩項詴驗皆比較[cetuximab 合併化學治療]與[單獨接受 化學治療]的療效差異。針對 RAS 原生型病人的分析結果顯示，兩項詴驗之 [cetuximab 合併化學治療]組的腫瘤反應率(包含完全緩解與部分緩解)皆較[單獨 接受化學治療]為佳；而在整體存活期此一指標上，有一項詴驗之[cetuximab 合併 化學治療]組表現較[單獨接受化學治療]組為佳。

除此之外，同意收載之決定，亦僅成立於廠商同意進行風險分攤方案，或調 降收載價格使之與風險分攤方案之價格相當或更低情況下。

2. 歐洲藥物管理局(EMA)[21]與美國食品藥物管理局(USFDA)[22]審查資料 在 歐 洲 藥 物 管 理 局 與 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 網 頁 ， 鍵 入 關 鍵 字

“cetuximab”，我們瞭解到，此項藥物在歐美地區獲得的上市許可適應證內容[21, 22]不盡相同，我國所核准的適應症內容也與之略有差異，詳細內容如表七所示。

以下將根據本案之兩項研究主題，分別呈現臨床詴驗資料以供參考。

(1) 轉移性直腸結腸癌

我國食品藥物管理署於 2015 年新修改之 cetuximab 適應症，主要變更 2011 年核准適應症中的兩個部分，亦即，「准許與 FOLFOX 合併使用，做為轉移 性直腸結腸癌之第一線治療用藥」以及「將適用病人群由”KRAS 原生型”修 改為”RAS 原生型”」。基於前述兩項修訂內容，目前僅可搜尋到歐洲藥物管理 局之部分審查結果^u，為求更完整呈現與本案相關之眾多臨床詴驗結果，此處 同時彙整電子資料庫搜尋到的九份文獻資料以供參考[23-31]。

Cetuximab 作為轉移性直腸結腸癌病人第一線治療用藥的主要臨床詴驗共有 七個，如表八所示。以下將依新修訂之兩項主題，分別摘要相關詴驗內容以 供參考。

A. 與 FOLFOX 合併使用做為轉移性直腸結腸癌第一線治療用藥 - OPUS 詴驗 [23, 24]

由 Bokemeyer 等人於 2011 年在 Annals of Oncology 期刊發表的文獻[24]，為

t 原 文 為“for use in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer, in combination with irinotecan or oxaliplatin-based chemotherapy, in patients who have not previously received chemotherapy for their metastatic disease (first-line treatment).”

u 在美國食品藥物管理局網頁，僅於 2015 年 4 月分更新的仿單內容中，搜尋到 USFDA 針對「RAS 突變病人使用 cetuximab 的療效」的意見，亦即，在「特別警告與注意事項(Warnings and Precautions)」段落，列出「RAS 突變直腸結腸癌病 人使用 cetuximab 缺乏療效」的描述，並未修改適應症之文字[22]。

OPUS 詴驗的更新研究結果，主要呈現 2009 年文獻[23]尚未提出的整體存活 期(overall survival)數據，以及受詴者腫瘤突變情形的重新分析結果^v。這些研 究皆由廠商支持完成。

2009 年發表的 OPUS 詴驗為一公開標籤、隨機分派、多中心之第二期臨床詴 驗。目的是呈現 cetuximab 合併 FOLFOX-4 治療與 FOLFOX-4 單獨治療，作 為轉移性直腸結腸癌第一線療法的表現差異。詴驗主要納入年齡 18 歲以上，

經組織學檢查確認、無法切除、身體狀態佳(ECOG≦2)、初次診斷為具表皮 生長因子受體表現型(EGFR expressing)之轉移性直腸結腸癌患者；詴驗主要 排除懷孕、先前曾接受過 EGFR 標靶治療或化學治療者。受詴者以 1:1 比例 分配至兩組，治療持續至疾病進展或無法耐受藥物毒性為止。主要療效指標 為整體反應率(overall response rate, ORR)。回溯性的次族群分析將探究 KRAS 突 變 情 況 與 無 惡 化 存 活 期 (progression free survival, PFS) 和 腫 瘤 反 應 率 (response rate)的關聯性。意圖治療族群(ITT)包含來自 79 個臨床詴驗中心的 337 位受詴者。其中，共獲得 233 位(69%)受詴者的 KRAS 突變狀態數據。

詴驗結果如表九所示。總結來說，分析結果顯示，針對 KRAS 原生型受詴者，

與接受 FOLFOX 單獨治療相比，接受 cetuximab 合併 FOLFOX 作為轉移性 直腸結腸癌第一線治療可以改善整體反應率，並降低疾病進展風險。

2011 年更新的 OPUS 詴驗數據，受詴者 KRAS 突變狀態樣本量由原始的 233 份(69%)增加至 315 份(93%)，另外，BRAF 突變狀態樣本亦獲得 309 份。ITT 族群與 KRAS 族群於詴驗中，暴露於 cetuximab 的比例相近(約 85%)。更新 的分析結果顯示，在 315 份 KRAS 樣本中，179 份(57%)屬原生型；在 309 份 BRAF 樣本中，11 份(4%)屬突變狀態，且這些 BRAF 突變者，其 KRAS 狀態皆屬原生型。其餘療效數據如表十所示。總結來說，更新分析結果再度 確認，cetuximab 合併 FOLFOX 作為 KRAS 原生型轉移性直腸結腸癌第一線 治療的療效，同時，也確認評估病人 KRAS 突變狀態是一項有效預測治療反 應的生物標記。另一方面，基於詴驗數據中僅偵測出小部分受事者有 BRAF 突變狀態，因此，無法具體得出評估 BRAF 突變狀態為一項有效預測治療反 應生物標記的結論。

v 2009 年文獻所提出的 KRAS 突變分析，源自於 69%意圖治療族群(intention-to-treat, ITT)數據而來。雖然，受詴者的基 礎資料以及療效評估結果皆顯示 KRAS 分析結果足以外推至 ITT 族群，但是，一般咸認為，如果 KRAS 突變分析數 據能夠取自更高比例的 ITT 族群，將使分析結果更為穩健。故而，2011 年發表的文獻擴增可分析之 KRAS 數據至 93%

ITT 族群[24]。

表七、EMA[21]、USFDA[22]、TFDA 及台灣健保給付規定[14]之 Cetuximab 適應症彙整表

機構 直腸結腸癌 頭頸部鱗狀細胞癌

EMA Erbitux is indicated for the treatment of patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-

expressing, RAS wild-type metastatic colorectal cancer (1) in first-line in combination with FOLFOX,

(2) in combination with irinotecan-based chemotherapy,

(3) as a single agent in patients who have failed oxaliplatin- and irinotecan-based therapy and who are intolerant to irinotecan.

Erbitux is indicated for the treatment of patients with squamous cell cancer of the head and neck

(1) in combination with radiation therapy for locally advanced disease, (2) in combination with platinum-based chemotherapy for recurrent

and/or metastatic disease.

USFDA Erbitux^® is an epidermal growth factor receptor (EGFR) antagonist indicated for treatment of:

Colorectal Cancer

K-Ras wild-type, EGFR-expressing, metastatic colorectal cancer as determined by FDA-approved tests

(1) in combination with FOLFIRI for first-line treatment,

(2) in combination with irinotecan in patients who are refractory to irinotecan-based chemotherapy,

(3) as a single agent in patients who have failed oxaliplatin- and irinotecan-based chemotherapy or who are intolerant to irinotecan.

Erbitux^® is an epidermal growth factor receptor (EGFR) antagonist indicated for treatment of:

Head and Neck Cancer

(1) Locally or regionally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck in combination with radiation therapy.

(2) Recurrent locoregional disease or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck in combination with platinum-based therapy with 5-FU.

(3) Recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck progressing after platinum-based therapy.

TFDA Erbitux 適用於治療具表皮生長因子受體表現型(EGFR expressing)，

RAS 原生型(wild-type)之轉移性直腸結腸癌患者

(1) 與 FOLFIRI(Folinic acid/5-FU/Irinotecan)合併使用之第一線治療。

(2) 與 FOLFOX 合併使用之第一線治療。

(1) Erbitux 與放射線療法合併使用，治療局部晚期之口咽癌、下咽 癌及喉癌患者。

(2) Erbitux 與內含 platinum 類之化學療法合併使用，治療復發及/

或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者。

健保給 付規定

(1) 與 FOLFIRI (Folinic acid / 5-fluorouracil / irinotecan)合併使用於治 療具表皮生長因子受體表現型(EGFR expressing)，KRAS 基因及 NRAS 基因沒有突變之轉移性直腸結腸癌病患之第一線治療。

(2) 與 irinotecan 合併使用，治療已接受過含 5-fluorouracil (5-FU)、

irinotecan 及 oxaliplatin 二線以上之細胞毒性治療失敗、具有表皮 生長因子受體(EGFR)表現型且 K-ras 基因沒有突變的轉移性直腸 結腸癌的病患。

目前健保給付規定，僅同意 cetuximab 與放射線療法合併使用於局 部晚期之口咽癌、下咽癌及喉癌患者，且符合下列條件之一：

I.年齡 ≧ 70 歲；II.Ccr ＜50mL /min；Ⅲ.聽力障礙者(聽力障礙定 義為 500Hz、1000Hz、2000Hz 平均聽力損失大於 25 分貝)；Ⅳ.無 法耐受 platinum-based 化學治療。