Number of Calibration Tests 試次數大幅降低。所以過往做不到的「個人化醫療(Personalize Medicine)」也變成 了可能。我們可以針對每一個病人求解係數，找出對其個人來說，最佳的藥物與
(一) 肝臟移植後的免疫系統抑制(Immunosuppression Post Liver Transplant) 通常在對人體的臨床實驗(Clinical Trial on Human)之前，必須先完成數十次 的體外細胞實驗(in vitro Test)以及是動物實驗(Animal Test)，但即使每一次的實驗 結果都非常完美，也不容易說服醫生進行臨床實驗。所以我們花了很久的時間才 找到一位醫生答應進行實驗。
這位醫生任職於UCLA的器官移植中心，該中心以全美國數一數二的器官移 植中心，而該位醫生則在肝臟移植手術方面非常有名，他答應用我們的方法來做 換肝之後的免疫系統抑制(Immunosuppression)，因為肝臟在移植後若不能有效的
抑制免疫系統的反應的話，移植的肝臟會被身體排斥(Reject)。
圖4-6顯示的是該位醫生的某位患者，在換肝手術後服用Tacrolimus(一種免疫 抑製藥物)的進程，與血液中的Tacrolimus濃度變化。一般來說，醫生會在換肝手 術後，如同圖4-6上半部每天給予換肝病人某某毫克(Milligram)劑量的Tacrolimus，
並希望服藥之後，病人血液中Tacrolimus的濃度維持在圖4-6下半部的陰影區。
這是因為Tacrolimus的濃度偏低的話，代表Tacrolimus對免疫系統抑制的效果 8天~第10天則為6~8(ng/mL)。
資料來源：A. Zarrinpar, et al., 2016, Individualizing liver transplant immunosuppression using a phenotypic personalized medicine platform, Science Translational Medicine, 整理自主講 人簡報。
圖4-6 Immunosuppression Post Liver Transplant (Control Patient)
0
Tacrolimus Blood Level (ng/mL)
Post-Transplant Days Tacrolimus Dose
Post-Transplant Days
從圖4-6中可以發現，當醫生發現術後血液中的Tacrolimus濃度偏高，馬上降低劑 Tacrolimus過度傷害。
這是一個非常顯明而且成功的一個人體臨床實驗，讓我們獲得了許多寶貴的 經驗，也讓我們得以說服另一位醫生，進行第二次的人體臨床實驗。
註：此病人血液中Tacrolimus的濃度最適區，在施藥的第0天~第22天為6~8(ng/mL)。
資料來源：A. Zarrinpar, et al., 2016, Individualizing liver transplant immunosuppression using a phenotypic personalized medicine platform, Science Translational Medicine, 整理自主講 人簡報。
圖4-7 Immunosuppression Post Liver Transplant (PPM Patient)
0
Tacrolimus Blood Level (ng/mL)
Post-Transplant Days Tacrolimus Dose
Post-Transplant Days
(二) 前列腺癌症轉移患者的個人化施藥(AI-PRS Guided Personalized Dosing in a Metastatic Prostate Cancer Patient)
第二個的人體臨床實驗是一位前列腺癌症已經轉移的85歲患者，這位患者原 本是參加UCLA的一個新藥實驗，這款新藥名為ZEN-3694，另外還有一個與該新 藥搭配的藥叫做Enzalutamide，所以是一款複合藥物的實驗。
當時一開始共有35個人參與實驗，結果在不到一年的時間中，其中的34個人 都退出了，主要是因為ZEN-3694是一個毒性非常強的藥物(其實大部份治療癌症 的藥物都非常的毒)，所以絕大多數的病人無法忍受ZEN-3694的毒性。最後只剩 下這位85歲的病人還沒有退出。雖然他如此的堅強，但在實驗持續了一年多之後，
他也沒有辦法堅持下去，想要退出實驗。
在這個背景之下，該實驗的第一作者Alan Pantuck醫生來找我們，希望我們 能夠協助他將該病人的藥物與劑量組合進行最優化。我們加入時， Pantuck醫生 已經治療這位病人一年多了，所以試過了不同藥物組合，所以我們就參考他的實 驗數據畫出了圖4-8。
圖4-8的垂直軸代表的是「攝護腺特異抗原(Prostatic specific antigen, PSA)指 數」代表藥物療效，其正常值為3~4(ng/mL)以下；另外兩個水平軸則是ZEN-3694 與Enzalutamide的劑量。可以發現繪出來的圖像是一個平滑的拋物面(Parabolic Surface)，但是這是在Pantuck醫生並未假設藥物與劑量組合是一個拋物面的狀況 下，所做出來的臨床實驗結果，也讓我再次堅信我們的PRS函數是非常準確的。
資料來源：A. J. Pantuck et al, 2018, Modulating BET Bromodomain Inhibitor ZEN-3694 and Enzalutamide Combination Dosing in a Metastatic Prostate Cancer Patient Using C URATE.AI, an Artificial Intelligence Platform, Advanced Therapeutic.
圖4-8 AI-PRS Guided Personalized Dosing in a Metastatic Prostate Cancer Patient
而根據我們的PRS函數畫出的拋物面，最佳的ZEN-3694劑量是24毫克，但這 造成兩個問題。第一個問題是任何醫生都不願意隨意降低藥物劑量，因為降低劑 量通常會降低療效。在單藥品的情況下，這個假設(降劑量等同降療效)通常是對 的，但是在複合藥品中，卻不一定是這麼回事。如果你還記得剛剛公式二的交叉 項c1c2，就知道兩個藥品的協同作用(Synergistic)，一個藥品的療效可能會因為另 一個藥品的劑量而出現增減。因為有另一個藥品(Enzalutamide)的存在，即使將另 一個藥品(ZEN-3694)的劑量減少，其療效將可望維持(甚至增加)，而且其毒性則 會減低。第二個問題是食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA) 批准的劑量是36~48毫克，而不是24毫克，所以藥品公司必須重新申請FDA的批
(三) HIV患者的個人化維護型施藥(AI-PRS Based Personalized Maintenance Dose for HIV Patient)
我們所做的第三個人體臨床實驗 ，是在Bill Gates基金會(Bill & Melinda Gates Foundation)支持下與上海公共衛生臨床中心合作，一個對HIV病毒患者進行 維護型施藥的實驗。
一般來說，在得病的初期，HIV患者的病毒載量(HIV-1 Viral Load)非常高。
如果患者服用了有效的抗病毒藥物的話，大概在24個禮拜之內，患者的病毒載量 (Osteoporosis)，或者因為腎衰竭(Kidney Failure)而死亡。
所以為了能夠維持抗HIV病毒的療效之下，把TDF用藥量降低，減少這類副 作用，目前的做法就僅僅是「試誤(Try and Error)」，猜測將藥量設為250毫克，
如果測試的病人沒有復發(Relapse)，那這個劑量就是可以接受的，所以並不是存 在一個確定的方法找到患者最適的劑量。
資料來源：Shen, Y. Z. et al, 2019, Harnessing Artificial Intelligence to Optimize Long-Term Maintenance Dosing for Antiretroviral-Naive Adults with HIV-1 Infection, Advanced Therapeutics.
圖4-9 Maintenance Regimen for HIV Patients
圖4-10呈現了我們的實驗結果，我們的實驗共計有十位病人，Y軸為患者的 病毒載量，X軸則為患者服用的TDF劑量。透過我們的AI-PRS函數，可以發現每 一個病人需要的TDF最適劑量都不一樣(換言之，是個人化的施藥)。其中，對第 六位病人最好的劑量是120毫克；而需要劑量最高的是第十位病人，劑量是260毫 克。兩者的差別是兩倍多。平均來說，可以將TDF劑量降低到200毫克，這是原 劑量300毫克的三分之二而已。
資料來源：Shen, Y. Z. et al, 2019, Harnessing Artificial Intelligence to Optimize Long-Term Maintenance Dosing for Antiretroviral-Naive Adults with HIV-1 Infection, Advanced Therapeutics.
圖4-10 AI-PRS Based Personalized Maintenance Dose for HIV Patient
我們持續觀察這十位接受了我們調降劑量後的病人，目前大概已有三到四年，
如前面所提，我們的AI-PRS是一個沒有根據任何機制(Mechanism Free)，並 可以有方方面面應用的不定型(Indication Agnostic)平台。
(一) 疾病應用
在過去十年左右，我們總共做了二十幾種不同的病症，從細胞體外實驗、動 物實驗與人體臨床實驗。其中，包括傳染病(6種)、癌症(10種)、器官移植(3種)、
再生醫學(3種)，還有生物系統(3種)。(見表4-3)
通常人體臨床實驗是最具說服力，能讓大家接受這個技術對醫學有效，所以 我們在過去五年中，總共做了四個先導型臨床實驗(Pilot Clinical Test)，其中涵蓋 了傳染病、癌症與器官移植，共計150個病人。最重要的是，每一個病人都有很 好的反應。我們現在還有另外七個實驗中的臨床實驗，共計500個病人，相信也 會得出很好的結果。
表4-3 AI-PRS Platform實證研究領域彙整 Infectious Diseases
1. HSV-1 Cancer
1. Lung 2. Colon 3. Liver 4. Bladder
5. Multiple Myeloma 6. Breast
7. Renal
8. Pediatric ALL 9. Prostate Cancer 10. B Cell Lymphoma Organ Transplant
1. Kidney 2. Liver 3. Heart Regenerative Medicine
1. hES cell 2. mES cell 3. Bone Regeneration Bio-systems
1. Chinese Medicine 2. Parasite control 3. Aptamer folding
資料來源：主講人簡報。
(二) 藥物篩選
除了應用AI-PRS平台來治療各式各樣的病症，我們也可以應用這個方法研發 新藥。