植物性雌激素 (phytoestrogen)

壹、植物性雌激素之生理作用

植物性雌激素是一種存在於植物中的化學物質，其構造與雌激素相似，對停 經後婦女可提供雌激素活性，而對於原本具備足夠雌激素之未停經女性，反而可 以拮抗雌激素活性，其同時具有雌激素促進劑與拮抗劑之效用，將之視為一種選 擇性雌激素受體調節器 (selective estrogen receptor molulators, SERMs)。

植物性雌激素與雌激素構造並不相同，但卻能與雌激素受器結合，產生雌激

素活性。而主要有兩種雌激素受器被鑑定出來，分別為ERα、ERβ，此兩受器功

能相似，但其調節機制、在人體內分佈及對物質結合親和力不同而有不同的作用 (Harding et al., 1990)。α 受器主要分佈於子宮、睪丸、腦下垂體、卵巢、腎上腺 等性器官或組織，β 受器主要分佈在心臟、骨骼、腎、肺、卵巢、尿道等 (Enmark

& Gustafsson, 1999)。人體卵巢雌激素對這兩種受器的親和力相同，故乳癌風險

較大，但植物性雌激素對ERβ 親和力較強，可選擇性作用在心血管與骨骼，減

少刺激乳房或子宮內膜。雖然與雌激素相較之下，植物性雌激素和受器親和力較

差，但因其日常攝取量高，在血漿中濃度可比血清中內生性雌激素高100 倍以

上 (Adlercreutz, Markkanen, & Watanabe, 1993)，與內生性雌激素競爭結合雌激素 受器，結合後活性為內生性雌激素的一百至一千分之一 (Miksicek, 1994)，故可 抑制內生性雌激素作用，降低致癌性。

貳、植物性雌激素分類及來源

目前已知的植物性雌激素主要有：異黃酮 (isoflavone)、木質素 (lignan)、香 豆素 (coumestane)，其中研究最多的主要是異黃酮、其次是木質素。異黃酮主要 食物來源為黃豆及其製品，而木質素來源為蔬果、高纖穀類及種子，其中認為木 質素含量最多的食物為胡麻子 (flaxseed)，其次為芝麻 (sesame)，而香豆素主要 來自苜蓿及牧草。 (周輝政等人，2002) 以下針對本研究所使用可能具有植物性 雌激素活性之食材做介紹：

(一) 芝麻(sesame)

芝麻(sesame)，學名 Sesamum indicum L.，為一年生草本植物，在中國已經 使用上千年的歷史。古書藥典上，視芝麻油為一良好之食療補品，最早於《神農 本草經》上記載，名為胡嘛，其功效為「芝麻味甜平，主傷中虛贏，補五內，益

氣力，長肌肉，填髓腦，久服輕身不老」，而本草綱目上記載芝麻對「身體虛弱、

頭暈耳鳴、大便秘結頗有驗效，對鬚早白、產婦奶水不足亦有作用。」

芝麻的 lignans 主要為 sesamin、sesamolin 及 sesamol，總含量約 1 % (10 mg/g) (Kamal-Eldin, Pettersson, & Appelqvist, 1995) ，構造與亞麻籽中的 lignans 大不相 同，過去並不被認為是植物性雌激素的來源，但最近有研究發現老鼠或人類攝入 芝麻或sesamin 後，腸內菌會將其代謝成 enterolactone (END)及 enterodiol (ENL) (Coulman et al., 2005; Z. Liu, Saarinen, & Thompson, 2006; Penalvo et al., 2005)，此 兩物為哺乳類之lignans 與雌激素受器 α、β 有弱的結合力，Penttine 等人經由體 內及體外實驗指出enterolactone 是一種選擇性之 ERα 促進劑，可誘發調節雌激 素接受器之轉錄作用，具有雌激素之活性。(Penttinen et al., 2007) 芝麻之 lignan 及其代謝產物(END、ENL)經動物、細胞及人體試驗發現具有許多生理效用，包 括：抗氧化 (antioxidant) (Akimoto et al., 1993; Yamashita et al., 1992)、抗癌 (anticarcinogen) (Yokota et al., 2007)、降血壓 (Kita et al., 1995; Matsumura et al., 1995)、預防血栓形成 (P. R. Chen, Tsai, Chang, Liu, & Lee, 2005)及降血脂 (Hirata

et al., 1996; Hirose et al., 1991; Ogawa et al., 1995)。

(二) 山藥 (yam)

山藥 (yam)，學名 Dioscorea spp，宋陳熙撰負暄野錄記載：因為唐代宗名預，

避諉而改稱薯藥；到了宋代又有英宗名署，再改稱山藥。為薯蕷科(Dioscoreaceae) 薯蕷屬(Dioscorea)之蔓性植物(ClimbingPlant)，原名薯蕷，俗名淮山、山芋、田 薯、山薯、長薯、Yam 或 Chinese Yam，為多年生宿根蔓性草本植物 (久保利夫, 1944)。本次實驗使用的台農二號又稱田薯，為台灣省農業試驗所育得的新品種，

栽種範圍廣，為中長型塊莖，長度約介於20 到 50 公分，具有褐皮白肉、黏度高 且不易變色之特徵 (劉新裕，王昭月，徐原田，胡敏夫，楊宏仁，何琦琛, 1996)。

鄭氏發現山藥乙酸乙酯萃取物可活化 ERα 與 ERβ。將台農二號山藥萃取物 經矽膠管柱層析與製備式HPLC 分離純化，經 NMR 及 mass 鑑定結構，找出山 藥中能活化雌激素受器之成份一共有以下六種化合物，分別為：Hydro-Q9 chromene、γ-tocopherol-9、RRR-α-tocopherol、coenzyme Q9、cycloartenol、及 1-feruloyl glycerol；這六種化合物皆會與 ERβ 結合，指出山藥確實具有雌激素活 性 (Cheng et al., 2007)。

山藥塊莖含有豐富的固醇類皂素，經水解去掉糖基的配糖體(aglycone)，稱 為薯蕷皂甘素或稱薯蕷皂配基(diosgenin)，為類固醇皂元(steroidalsapogenin)之一 種，可作為合成固醇類荷爾蒙、副腎腺皮質素和避孕藥等藥物之原料 (Joseph et al., 1999)。

(三) 苜蓿 (alfalfa)

苜蓿(alfalfa)，學名 Medicago sativa L.，禾本科，多年生豆草，立叢生，葉 為羽狀三出複葉，輪生，株高60~90 公分，原產於亞洲西南部，有甚高的飼料價 值，其品種甚多，本研究所用之品種為澳洲紫花苜蓿，阿拉伯人稱紫花苜蓿為

「AL-FAL-FA」，譯成英文為「father of all foods」，意指所有食物之父，又有「藥 草之王」之稱，其營養價值遠勝於其他豆類。

苜蓿含有具植物性雌激素活性的comestrol，為 coumestane 的一種，具有刺 激子宮的活性。研究指出coumestrol 與 ERα 及 ERβ 的結合能力有選擇性，其與 ERα 的親和力低於 E2，但與ERβ 親和力甚至高於 E2 (Kuiper et al., 1998)。另 一項研究指出苜蓿芽具有植物性雌激素活性成分，可活化雌激素接受器ER(Boue et al., 2003)。

(四) 異黃酮 (isoflavone)

在豆科植物中含量很高，如大豆，主要包含去醣基(aglycones) 之化合物 genistein 及 daidzein 及具糖基(glycosides)之化合物 genistin 及 daidzin。genistein 本身具有雌激素活性，而daiziein 本來並無雌激素活性，但在腸道內會經由微生 物作用轉變為具雌激素活性的equol，轉換率因個體不同而有差異。其中 daidzein 比genistein 少一個 OH 基，因此極性較弱，與 ER 結合能力較 genistein 差，而 genistein 與 ERβ 親和力和內生性雌激素 E2相似，有研究指出經卵巢切除的大鼠，

給予大豆異黃酮之genistein，其與 ERβ 之親和力大於 ERα 及 E2 20 倍，可與 E2

競爭，選擇性的作用在血管上，抑制血管平滑肌細胞增生，具有保護血管之效用 (Makela et al., 1999)。

参、植物性雌激素與抗代謝症侯群之相關研究

(一) 芝麻 (1) sesamin

Sesamin 藉由抑制 HMG-CoA reductase 之活性，因而抑制肝中膽固醇之吸收 及合成作用，降低大鼠血膽固醇濃度(Hirose et al., 1991)；在 SHRSP 模式觀察到 sesamin 及 episesamin 對於脂質代謝之差異，sesamin 可顯著預防膽固醇堆積在肝 中，但episesamin 相較於 sesamin 可能藉由降低肝中粒線體 acyl-CoA:cholesterol acyltransferase 及增加 cholesterol 7α-hydroxylase 之活性，有效調節肝及血液之膽 固醇代謝 (Ogawa et al., 1995)；且在高血膽固醇的人也觀察到，sesamin 亦可降 低其血中膽固醇濃度，特別是LDL-C (Hirata et al., 1996)。此外，sesamin 也影響 到肝中脂肪酸氧化及合成作用，Ashakumary 等人提出 sesamin 可藉由降低大鼠肝 中之脂肪酸合成酶 (fatty acid synthase) 和 pyruvate kinase 之活性及表現量，但 增加malic enzyme 之活性及表現量，因而增加肝中脂肪酸氧化速率及減少脂肪酸

合成，推測其可能是透過調控PPARα 之活性，影響肝中脂質代謝之機轉，亦可

降血脂 (Ashakumary et al., 1999)，而 Ide 等人指出 sesamin 可減少大鼠肝中 SREBP-1c 的表現量，因而降低脂肪酸合成(Ide et al., 2001)。因此，綜合以上之 研究，認為sesamin 可能具有抑制肝中之膽固醇吸收及合成及促進脂肪酸氧化作 用，且可減少膽固醇堆積在肝臟中，以達降血脂之功效。Kita 等人提出，sesamin 具有抗高血壓之效用(Kita et al., 1995)，而在有中風傾向且自發性產生高血壓之大 鼠 (stroke-prone spontaneously hypertensive rats, SHRSP)模式，也指出若 sesamin 與Vitamin E 一起食用，可降低血壓且減少血栓形成(Noguchi et al., 2001) 。此 外，在體外實驗中，指出sesamin 及 sesamol 皆可誘導一氧化氮 (Nitric oxide, NO) 從內皮細胞中釋出，藉由增加eNOS 之轉錄及轉譯作用而增加其 mRNA 及蛋白 質表現量，且提高一氧化氮合成酶(NO synthase)之活性，因而造成 NO 分泌增加，

可能抑制血栓之形成。(P. R. Chen et al., 2005; C. C. Lee et al., 2004)

(2) enterolactone (ENL)

哺乳動物攝取 lignan 可經由腸道微生物代謝成 enterolactone，經由腸道吸收 進入血液後再到肝中進行腸肝循環，利用尿液排除體外。血液中enterolactone 濃

度在個體間差異甚大，約0~100nM，流病研究觀察到乳癌罹患率與血液中

enterolactone 含量呈負相關(Piller, Chang-Claude, & Linseisen, 2006)，體外及體內 實驗更指出enterolactone 是一種選擇性雌激素接受器訊號調控者，具有雌激素效 用，促進與雌激素訊號傳遞路徑有關的基因表現，為組織專一性雌激素接受器活 化者(Penttinen et al., 2007)。此外，在體外實驗指出 END 及 ENL 能夠顯著抑制 7α-hydoxylase 之活性，減少一級膽酸的形成推測具有預防大腸癌的效用(L. Q.

Wang, 2002)。而 ENL 也具有保護心血管疾病之效用，Vanharanta 等人觀察中年 男性血清中含高量ENL 罹患冠心疾病的風險較低(Vanharanta et al., 1999)，但其 確切生化機轉仍需進一步的研究。

(二) 山藥

過去已有許多研究指出山藥具有降血脂、抗氧化、降血糖及預防骨質流失等 功效。添加2%山藥於飼料中，餵食紐西蘭兔子 12 週相較於未添加組，其發現皆 能顯著降低血清TC、TG 及 LDL-C，且 HDL-C 濃度增加兩倍，主動脈斑塊損傷 面積減少43% (曾悅和, 2002)。山藥亦具有抗氧化功效，Chang 等人提出，將 山藥粉末(200 mg/kg)添加於飼料中，可顯著降低血液中 TG、TC，降低肝臟中 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG)表現量，主動脈損傷面積 40%顯著低於控

制組80%，因此認為山藥粉末中具有降低氧化壓力及改善動脈粥狀損傷之成分

(Chang, Yu, Wu, Tseng, & Wu, 2005)。林氏提出本土台農二號山藥水萃物可顯著 下降BALB/c 雌鼠血液 TC 及 LDL-C/HDL-C ratio，顯示其具有降血脂之功效(林 慧如, 2003)，另外洪氏亦指出蒸熟的台農二號山藥具有延緩停經後骨質密度流失 之效用，且是腸道發酵的良好基質(洪菱窕, 2006)。糖尿病兔子予以餵食山藥甲 醇萃取物 (20 mg/kgw)亦可達降血糖與緩和糖尿病症狀之效果，但其對於調節血

糖之機制仍不清楚，需更進一步探究(Iwu et al., 1990)。

(三) 苜蓿

在雄性兔子主動脈內皮細胞上，以黃豆、苜蓿及西印度櫻桃(acerola)萃取物 處理後，皆可減少修飾的LDL(modified LDL)形成，顯示這些萃取物可能具有抗 氧化能力(Hwang, Hodis, & Sevanian, 2001)。

(四) 異黃酮

很多體外及體內實驗指出大豆蛋白及大豆異黃酮能夠降低心血管疾病的風 險，包括：降低TG、TC 及增加 HDL/LDL ratio，藉由調控體內脂質代謝作用，

抑制膽固醇吸收、增加膽酸排除及向上調控肝臟LDL receptor 活性(Xiao, Mei, &

Wood, 2008)。以 genistein 處理 HepG2 細胞，可降低 site-1 protease 的表現量，

因而抑制SREBP-1c 的活性，進而抑制受到 SREBP-1c 調控的與脂肪生合成有關 之基因(SCD1、FAS、ACCα、ACCβ)的表現 (Shin et al., 2007)。研究指出，肥胖 大鼠攝取一般黃豆蛋白(含大豆異黃酮)可降低肝中膽固醇濃度，及向下調控肝中 LXR、FAS 及 SREBP-1c 的 mRNA 表現量 (Tovar et al., 2005)，此外，黃豆蛋白 可顯著降低大鼠肝中TG、副睪脂肪堆積，且可透過活化肝中 PPARα，向上調控 CPT-1 mRNA 的表現量，進而增加脂肪酸氧化(Morifuji et al.,Morifuji, Sanbongi, &

因而抑制SREBP-1c 的活性，進而抑制受到 SREBP-1c 調控的與脂肪生合成有關 之基因(SCD1、FAS、ACCα、ACCβ)的表現 (Shin et al., 2007)。研究指出，肥胖 大鼠攝取一般黃豆蛋白(含大豆異黃酮)可降低肝中膽固醇濃度，及向下調控肝中 LXR、FAS 及 SREBP-1c 的 mRNA 表現量 (Tovar et al., 2005)，此外，黃豆蛋白 可顯著降低大鼠肝中TG、副睪脂肪堆積，且可透過活化肝中 PPARα，向上調控 CPT-1 mRNA 的表現量，進而增加脂肪酸氧化(Morifuji et al.,Morifuji, Sanbongi, &