本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD /Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
(1) 於 2015 年 1 月 9 日公告初始建議。
(2) 於 2015 年 3 月 5 日公告最終建議。
PBAC（澳洲） 於 2015 年 7 月、2015 年 11 月、2016 年 3 月、2016 年 11 月發佈共 4 份公開摘要文件。
NICE（英國） 於 2017 年 1 月 公 告 一 份 相 關 醫 藥 科 技 評 估 報 告 (TA429)。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）於 2016 年 8 月、2017 年 4 月公告 2 份 相關醫療科技評估報告(1151/16)。
電子資料庫 CRD/ Cochrane/PubMed/Embase 共搜尋到 3 篇相關文獻。
建議者提供之資料 建議者未提出相關資料。
註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）[12]
加拿大腫瘤藥物共同評估組織(pCODR) 於 2015 年 1 月 9 日公告初始建議 (Initial recommendation) 、 於 2015 年 3 月 5 日 公 告 最 終 建 議 (Final recommendation)。加拿大腫瘤藥物共同評估組織之專家審查委員會(pERC)皆於 兩份報告中決議，在改善 ibrutinib 的成本效益至可接受程度的條件之下，建議給 付 ibrutinib 用於先前曾接受至少一種治療且經認定不適用於含 fludarabine 療法的 慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(SLL)病患。此建議乃基於 pERC 認為 ibrutinib 具有淨臨床效益，其能顯著改善無惡化存活期與一年整體存活率，
且病人對有效療法有高度需求。然而，pERC 認為在廠商的建議價格下，以及根 據經濟指導小組(Economic Guidance Panel, EGP)所估計的遞增成本效果比值 (incremental cost-effectiveness ratio, ICER)，ibrutinib 並不具有成本效益。
以下針對經濟分析內容進行摘述：
廠 商 提 交 成 本 效 果 (cost-effectiveness) 與 成 本 效 用 (cost-utility) 分 析 ， 將 ibrutinib 與現行治療組合(standard of care treatment mix)進行比較，目標族群為先 前曾接受至少一種治療且經認定不適合以嘌呤類似物(purine analogue)治療的 CLL/SLL，無論病人是否具有第 17 對染色體短臂缺失(del 17p)。成本部分包含藥 品、疾病管理與不良事件等的成本，臨床效果則將無惡化存活期、整體存活期、
不良事件發生率、藥品的劑量強度及效用值等參數納入分析，估計出 ICER 值為 每個經健康生活品質校正生命年(quality-adjusted life year, QALY) 124,954 加幣，
以及每個生命年(life-year gained, LYG) 84,804 加幣。針對廠商的經濟分析，臨床 指導小組(Clinical Guidance Panel, CGP)認為其所設的比較品無法反映加拿大的 真實情況，並提出 rituximab 合併 chlorambucil 為較合適的臨床比較品。雖然廠 商有進行修正，將此部分的比較納入分析，但分析中僅調整成本，療效參數仍採 用 RESONATE 臨床詴驗中與 ofatumumab 比較的結果，故 EGP 無法從有限的資 訊中做出結論。經濟模型部分，EGP 認為其設計與架構合理，且考量了對病人 來說重要的因素，包括存活期、生活品質及不良事件等，但廠商並未將後續的治 療及浪費的部分納入模型，在評估期間(horizon time)設為 10 年的情況下其為重 要成本，應被考量。再者，由於臨床詴驗的追蹤時間較短，許多參數需透過外推 才能取得，此將增加評估的不確定性。故 EGP 將 10 年的評估期間縮短至 5 年，
以減少對於外推資料的依賴，而 CGP 亦認同此做法用於復發性或頑固性(relapsed or refractory)的疾病狀況。
EGP 依據廠商提出的模型假設重新進行估計，因臨床詴驗資料不夠完整，
EGP 採用療效結果的 95%信賴區間，取其上限值與下限值進行分析，故估計出 的 ICER 值範圍差距大且與廠商之估計有所不同，為 80,941 加幣/QALY 至 382,134 加幣/QALY，此結果反映出本品在效益上具有相當大的不確定性，而最 佳的 ICER 估計值為 199,368 加幣/QALY。經濟分析中，影響遞增成本(extra cost) 的主要參數為無惡化存活期風險比，本品與現行治療組合的成本亦會造成影響；
臨床效益方面，主要影響遞增效益(extra clinical effect)的因素為整體存活期風險 比以及評估期間，效用值亦為影響因子之一。
綜合而言，pERC 認為經濟分析中的比較品無法確實反映加拿大的臨床狀 況，但現行對於復發性或頑固性 CLL/SLL 並無單一的標準照護療法(standard of care)，故無法確定 ibrutinib 相較於可行的比較品是否具成本效益。pERC 認同 EGP 透過使用療效結果的信賴區間以及縮短評估期間，來減少資料不夠完整所
造成的限制，但仍認為無論是廠商或 EGP 所估算之 ICER 值皆有相當大的不確 定性。整體來說，在廠商的建議價格下，ibrutinib 被認為不具成本效益。
財務衝擊方面，本品的給付條件、藥品成本、CLL 病人數以及本品市佔率 為主要影響因素。本品為眾多治療 CLL 的藥品之一，故難以決定本品的市場佔 有率，此為財務衝擊分析的限制之一。pERC 考量了給付本品的可行性，CLL 相 較於其他癌症有較長的疾病自然史，因此認為復發性或頑固性 CLL 的盛行人數 會較接受第一線治療的病人數多，且無論過去接受過多少次治療，只要屬於復發 性或頑固性皆可使用本品。此外，ibrutinib 的價格昂貴，且治療時間長度尚無法 確定，治療會持續直到病人疾病惡化或無法耐受毒性，其將帶來可觀的財務衝 擊。建議各省考量調整本品的價格或成本結構，以改善給付本品後所帶來的財務 負擔。
報告中另有提及患有第 17 對染色體短臂缺失(del 17p)的族群，因為此份報 告為評估 ibrutinib 做為 CLL/SLL 病患第二線之後的治療，只要屬於復發性或頑 固性 CLL/SLL 皆適用本品，且 ibrutinib 在各個次族群皆證實有顯著療效，故無 需另外檢測病人是否患有第 17 對染色體短臂缺失。
2. PBAC（澳洲）[14-17]
澳洲藥品給付諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee，以 下簡稱 PBAC）於 2015 年 7 月、2015 年 11 月、2016 年 3 月、2016 年 11 月發佈 共 4 份公開摘要文件(Public Summary Document)，皆不建議收載本品。另外於 2016 年 8 月的特別會議(special meeting)中，亦不建議收載。然而，廠商於 2017 年 1 月 23 日修正提案後，PBAC 於 2016 年 11 月的報告後段的補充資料(Addendum to November 2016 PBAC Minutes)中，建議收載 ibrutinib 做為單一療法用於慢性 淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(SLL)病患，但僅限於以下條件：WHO 日常體能狀態(performance status)為 0 或 1、先前曾接受至少一種治療後復發或頑 固性病患，且不適合以嘌呤類似物(purine analogue)治療或再次治療。基於理由為 PBAC 認為對部分病人來說，ibrutinib 相對於 rituximab 合併 chlorambucil 具有顯 著的療效，且在廠商於 2017 年 1 月 23 日所提議的價格之下，ibrutinib 的成本效 益在可接受範圍，若能落實廠商所提議之措施，即可控制 ibrutinib 對健保藥品給 付(Pharmaceutical Benefits Scheme, PBS)造成的財務風險。經濟評估內容摘要如 下：
廠商原提交一份比較 ibrutinib 與 rituximab 合併 chlorambucil 的成本效果分 析，使用馬可夫模型(Markov model)，評估期間為 20 年，將健康狀態分為無疾病 惡化、疾病惡化期與死亡，療效參數擷取自以 ofatumumab 為比較品的 RESONATE 詴驗，所估計之 ICER 值為 45,000-75,000 澳幣/QALY。PBAC 表示此 ICER 值高
於可接受的程度且有諸多不確定性，其對於 RESONATE 詴驗中療效參數的適用 性、20 年的評估期間、參數的外推模型、存活曲線收斂的時間點、模型的健康 狀態…等部分存有疑慮，並認為本品的 ICER 值應介於 50,000-60,000 澳幣/QALY 才符合成本效益。財務影響方面，廠商估計 ibrutinib 納入給付後未來五年的淨成 本將超過一億澳幣，藥物使用次委員會(Drug Utilisation Sub Committee, DUSC) 認為此估計值有低估之虞，原因在於本品極可能有超出給付範圍的使用，且廠商 低估了 CLL 病人數以及治療時間長度，而被取代的藥費則是有高估的情形。
廠商針對 PBAC 的評論多次修正提案內容，包括：明確定義本品的給付範 圍，詳列不適用於 purine analogue 的標準；降低本品藥價；透過模型校正療效參 數；縮短評估期間至 10 年；提出風險分攤協議(risk sharing arrangement, RSA)，
估計及修正支出上限值(expenditure caps)，並訂定還款(rebate)條件。在 2016 年 11 月發佈的報告中，本品仍不建議被收載，因 PBAC 認為廠商雖已調降價格，
本品的 ICER 值及財務衝擊仍然過高且存有不確定性。PBAC 同意本品對於 CLL/SLL 病患來說為有效的治療，但 ibrutinib 在經濟模型中相對於 rituximab 合 併 chlorambucil 的遞增效果仍不明確，且大部分的存活資料來自於外推，此為造 成不確定性的主要因素。而本品納入給付後五年將造成超過一億澳幣的財務影 響，對澳洲聯邦(Commonwealth)來說所承擔的機會成本相當可觀。PBAC 要求降 低本品價格及支出上限值，以符合成本效益。
有關本品的最終建議陳述於 2016 年 11 月報告後段的補充資料，內容提到廠 商於 2017 年 1 月 23 日再度修改提案，進一步降低了總成本與支出上限值。基於 PBAC 認為 ibrutinib 對於部分病人來說在療效上有顯著的改善，且在廠商重新提 議的價格下，本品的成本效益在可接受範圍，故 PBAC 建議在符合條件之下收 載本品。
3. NICE（英國）[19]
英國 國家健康及 照 護卓越 研 究院 (National Institute for Health and Care Excellence，以下簡稱 NICE)於 2017 年 1 月 25 日公告與本品相關之醫療科技評 估報告(TA429)，其建議收載 ibrutinib 單獨使用於治療符合以下條件的成人慢性 淋巴球性白血病(CLL)患者: (1)過去曾接受過至少一種治療，或(2)第 17 對染色體 短臂缺失(17p deletion)或 TP53 基因突變(TP53 mutation)且不適用於化學免疫療 法 (chemo-immunotherapy) ， 且 (3) 廠 商 於 病 人 用 藥 可 近 性 方 案 (patient access scheme)中同意提供折扣(discount)。以下針對經濟分析內容進行摘述：
委員會於報告中評議 ibrutinib 用於下述兩種病人族群：(1)過去曾接受過至 少一種治療的復發性或頑固性 CLL 患者；(2)未曾接受治療且患有第 17 對染色體 短臂缺失或 TP53 基因突變的 CLL 患者。委員會認為針對上述兩族群，最適當的
比較品為 idelalisib 合併 rituximab，而病人若不適用於 idelalisib 合併 rituximab，
則最佳支持性療法(best supportive care)為最適當之比較品。
廠商提交一份比較 ibrutinib 與 idelalisib 合併 rituximab 的經濟分析，其在模 型中假設 ibrutinib 的效益是隨時間而固定的，然而，臨床專家認為 ibrutinib 的效 益應會逐漸減少，且證據審查小組(Evidence Review Group, ERG)在情境分析中縮 短本品的效益至 5 年，委員會對此部分表示認同。此外，因 RESONATE 詴驗的 資料不夠完整，大部分的療效參數仰賴外推，包括無惡化存活期、整體存活期，
廠商提交一份比較 ibrutinib 與 idelalisib 合併 rituximab 的經濟分析，其在模 型中假設 ibrutinib 的效益是隨時間而固定的，然而，臨床專家認為 ibrutinib 的效 益應會逐漸減少，且證據審查小組(Evidence Review Group, ERG)在情境分析中縮 短本品的效益至 5 年，委員會對此部分表示認同。此外，因 RESONATE 詴驗的 資料不夠完整，大部分的療效參數仰賴外推，包括無惡化存活期、整體存活期，