1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortium, SMC）於 2016 年 7 月[20]
和 2017 年 4 月[21]公告之評估報告，分別建議收載 ibrutinib 單獨治療用於不適 合接受化學免疫療法且帶有第 17 對染色體短臂缺失或 TP53 基因變異的 CLL 病 人，以及不適合接受含 fludarabine 治療處方且曾接受至少一種治療之復發/難治 性 CLL 病人。委員會考慮到病人用藥可近性方案（Patient Access Scheme, PAS）
可以改善 ibrutinib 的成本效果，此項建議是基於能持續提供 PAS 或更低的價格 而建議的。委員會參酌的療效證據主要是根據一項開放性、隨機分派三期臨床詴 驗 RESONATE，在復發/難治性 CLL 病人，使用 ibrutinib 相較於 anti-CD20 抗體 治療 ofatumumab 能延長無疾病惡化存活期（PFS）。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：曾接受至少一種治療無效或復發且患有第 17 對染色體短臂缺失（del 17p）
之慢性淋巴球性白血病（CLL）/小淋 巴球性淋巴瘤（SLL）病人
排除條件：未包含第 17 對染色體短臂缺失之病 人族群
Intervention
IbrutinibComparator
他種治療處方Outcome
臨床療效或安全性結果指標，如整體存活期、無疾病惡化存活期、腫瘤反應率、生活品質、不良 事件等
Study design
（1） 系統性文獻回顧或統合分析（2） 隨機分派對照詴驗
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 3 月 21 日，以 ibrutinib、chronic lymphocytic leukemia、small lymphocytic lymphoma 做為關鍵字進行搜尋，文獻篩選僅納入使用我國主管機關許可之
Imbruvica
®
建議劑量與用法d
，且須含括第 17 對染色體短臂缺失之病人族群，搜 尋策略請見附錄一。(2) 搜尋結果
搜尋 PubMed、Cochrane Library 與 Embase 電子資料庫帄台，經逐筆標題摘 要與內文閱讀篩選，針對曾接受至少一種治療無效或復發的 CLL/SLL 病人，使 用 ibrutinib 比較他種治療藥品的相對療效與安全性評估文獻，共尋獲 2 項直接比 較隨機分派對照詴驗之相關已發表文獻，分別為 RESONATE 詴驗[22, 23]和 Huang 等人研究[24]。2 項研究之病人族群皆有含括第 17 對染色體短臂缺失的患 者，且有報告該次群組病人群之分析結果。RESONATE 詴驗為比較 ibrutinib 與 ofatumumab 之多國樞杻詴驗，ofatumumab 於我國已上市，惟健保尚未收載。Huang 等人研究主要以亞洲人種為多數，比較 ibrutinib 與 rituximab 之隨機分派對照詴 驗。
以下將重點摘要兩項詴驗之研究設計、相對療效與安全性結果：
A. 於復發性或頑固性 CLL/SLL 病人比較 ibrutinib 與 ofatumumab－RESONATE 詴驗[22, 23]
a. 研究設計
RESONATE 詴驗為一多國多中心、開放式、隨機分派之第三期臨床詴 驗 ， 納 入 ECOG 日 常 體 能 狀 態 （ Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status）為 0 或 1、曾接受至少一種治療且不適合接受或再次使 用含嘌呤類似物治療處方之復發性或頑固性 CLL/SLL 病人。隨機分派至接 受口服 ibrutinib 或靜脈注射 ofatumumab 治療組。Ibrutinib 組接受 420 毫克 每 日 一 次 治 療 ， 直 到 疾 病 惡 化 或 無 法 承 受 毒 性 反 應 為 止 。 靜 脈 注 射 ofatumumab 之起始劑量為 300 毫克，一週後改用每週 2000 毫克的劑量，連 續投予 7 劑，然後以每 4 週一劑的方式再投予 4 劑。主要療效指標為無疾病 惡化存活期（PFS）；關鍵之次要療效指標包括整體存活期（OS）與整體反 應率（overall response rate, ORR）。
b. 研究結果
(a) 受詴者基本特性
詴驗共納入 391 位病人，195 位分派至接受 ibrutinib 治療組，196 位進 入 ofatumumab 治療組。兩組病人特性相似，年齡中位數為 67 歲（範圍：30
d Imbruvica®用於治療 CLL /SLL 的仿單建議劑量為每日一次口服 420 毫克。
至 88 歲），先前曾接受之治療的中位數為 2 種（範圍：1 至 13 種治療），有 58%的病人在治療前有至少一個≥ 5 公分的腫瘤。
(b) 期中分析結果（追蹤期間中位數 9.4 個月）
期中分析結果顯示，經過中位數 9.4 個月的追蹤期間，ibrutinib 相較於 ofatumumab 能顯著改善無疾病惡化存活期（PFS）。Ibrutinib 組之無疾病惡 化時間中位數尚未到達（第 6 個月時之無疾病惡化存活率為 88%），
ofatumumab 組的中位 數為 8.1 個月 ；HR 為 0.22 （95% CI 0.15~0.32, p<0.001）。Ibrutinib 相較於 ofatumumab 亦能顯著改善整體存活期（OS），
HR 為 0.43（95% CI 0.24~0.79, p=0.005）。於第 12 個月時，ibrutinib 組的整 體存活率為 90%，ofatumumab 組為 81%。Ibrutinib 組的整體反應率也顯著 高於 ofatumumab 組（42.6% vs 4.1%，P<0.001）。RESONATE 詴驗之療效分 析結果請參見表九。
RESONATE 詴驗中有 127 位受詴者帶有第 17 對染色體短臂缺失。針對 該次族群的分析結果顯示，ibrutinib 相較於 ofatumumab 有顯著較佳的無疾 病惡化存活期（PFS），ibrutinib 組之無疾病惡化時間中位數尚未到達，
ofatumumab 組的中位數為 5.8 個月；HR 為 0.25（95% CI 0.14~0.45）。 (c) 延伸追蹤結果（追蹤期間中位數 19 個月）
RESONATE 詴驗經過追蹤時間中位數 19 個月之延伸追蹤結果顯示，
ibrutinib 相較於 ofatumumab，能維持無疾病惡化存活期（PFS）的改善，HR 為 0.106（95% CI 0.075~0.151, p<0.0001）。針對帶有第 17 對染色體短臂缺 失的次群組病人，ibrutinib 相較於 ofatumumab 仍可維持顯著較佳的無疾病 惡化存活期（PFS），HR 為 0.129（95% CI 0.073~0.227, p<0.0001）。
(d) 安全性結果
在安全性部分，ibrutinib 組最常見的非血液學不良事件為腹瀉、疲勞、
發燒與噁心，ofatumumab 組則為疲勞、輸注相關反應與咳嗽。
表九 RESONATE 詴驗之療效分析結果[22, 23]
Ibrutinib N=195
Ofatumumab N=196 期中分析（追蹤期間中位數 19 個月）
無疾病惡化存活期
中位數, 月 NR 8.1
Ibrutinib N=195
Ofatumumab N=196 HR（95% CI） 0.22（0.15, 0.32）
整體存活期
中位數, 月 NR NR
HR（95% CI） 0.43（0.24, 0.79）
整體腫瘤反應率 42.6% 4.1%
延伸追蹤（追蹤期間中位數 19 個月）
無疾病惡化存活期
中位數, 月 NR 8.1
HR（95% CI） 0.106（0.075, 0.151）
CI, confidence interval；HR, hazard ratio；NR, not reached
B. 於復發性或頑固性 CLL/SLL 病人比較 ibrutinib 與 rituximab－Huang 等人研 究[24]
a. 研究設計
Huang 等人研究為一項針對亞太地區之多中心、開放式、隨機分派第三 期臨床詴驗，於中國、澳洲、台灣和馬來西亞的 29 個臨床詴驗中心進行。
研究共納入 160 位復發性或頑固性 CLL/SLL 病人，以 2：1 的比例隨機分派 至接受口服 ibrutinib 420 毫克每日一次治療直到疾病惡化或無法承受毒性反 應（n = 106），或 rituximab 治療最多 6 個療程（n = 54）。主要療效指標為由 詴驗主持人評估之無疾病惡化存活期（PFS），關鍵次要指標包括整體存活 期（OS）、整體反應率（overall response rate, ORR）、以及安全性。
b. 研究結果
詴驗之受詴者以中國人佔多數（85%）。至數據截止時，ibrutinib 組的治 療期間中為數為 16.4 個月，rituximab 組為 4.6 個月。Ibrutinib 相較於 rituximab 治 療 能 顯 著 改 善 無 疾 病 惡 化 存 活 期 （ PFS ）， HR 為 0.18 （ 95% CI 0.105~0.308）。針對第 17 對染色體短臂缺失的次群組分析，也有一致的結果
（HR 0.196；95% CI 0.064~0.570）。Ibrutinib 治療也有顯著較佳的整體反應 率（53.8% vs 7.4%, p<0.0001）。經過中位數 17.8 個月的追蹤期間，ibrutinib 相較於 rituximab 亦能顯著改善整體存活期（OS），HR 為 0.446（95% CI 0.221~0.900, p=0.0206）。
在安全性部份，兩組整體不良事件發生率相似。Ibrutinib 組最常見的不
良事件為腹瀉和血小板減少，rituximab 組則為嗜中性白血球減少和血小板 減少。兩組發生 grade 3 以上不良事件的病人比例，分別為 82.7%與 59.6%。