第一節 經皮穿腔冠狀動脈血管成形術(Percutaneous Transluminal Cornary Angioplasty)
冠狀動脈是環繞在心臟上的營養血管，它提供心臟收縮或舒張時 所需要的氧氣及營養分，假如膽固醇等脂肪物質在冠狀動脈內壁積聚 成為粥狀斑，則血管會造成狹窄硬化或阻塞而引起心絞痛、呼吸急促 等心臟缺氧之症狀，如此即稱為冠狀動脈疾病 (coronary artery disease, CAD )又稱為冠心病。CAD 的臨床特徵就是，當人在大量運動時會產 生心肌缺氧、心絞痛、EKG 異常及心肌灌注掃描有缺影(defect)的現 象。心臟是個需要大量氧氣供應的器官，如果血流不順暢，心臟無法 正常運轉，心臟的肌肉就會很難正常工作，最後導致心絞痛、心肌梗 塞等心臟病症狀。急性心肌梗塞是冠狀動脈疾病的一種臨床表現，冠 狀動脈因為血栓栓塞，導致心肌細胞缺乏血液供應而缺氧、甚至壞 死。對於急性心肌梗塞的治療，最首要的目標是使梗塞的冠狀動脈能 儘速重新獲得血液灌注(reperfusion)。早期心肌梗塞，若未能及時搶 救，死亡率高達 30%以上，1980 年代使用血栓溶解劑用於急性心肌 梗塞後，死亡率可降至 10%左右。現今採用緊急冠狀動脈氣球擴張術 來治療急性心肌梗塞之病人，這個方法是在病患心肌梗塞發作 12 小 時以內，利用緊急心導管手術施行冠狀動脈氣球擴張術，立即打通梗
塞的血管，建立足夠的冠狀動脈血流。以氣球擴張術緊急施術搶通血 管，合併使用血管支架，死亡率更降到 5%。所以這項手術已超越以 往 80 年代之血栓溶解治療，成為一安全而有效之治療方式。因此緊 急冠狀動脈氣球擴張術及冠狀動脈支架置放術已成為治療急性心肌 梗塞病人的新趨勢。
根據衛生署統計心臟疾病是國人十大死因之一，其中冠狀動脈阻 塞佔了大部份。目前對於冠狀動脈阻塞的治療大多施以血管擴張術 (angioplasty) 或血管繞道手術 (surgical bypass grafting) ，近年發展的 經皮穿腔冠狀動脈血管成形術 (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) 及支架 (stent) 置入方法可以不經開心手術即可 達到治療的效果，對冠狀動脈治療助益頗多。在美國一年有約 40 萬 件的血管擴張術病例，而這些病例中約 30~50% 在六個月後會發生 血管再阻塞現象而必須再次接受血管擴張術[1~3]，在國內比例則更 高。這對病患及其家屬造成很大的心理及經濟上的負擔。過去二十年 許 多 藥 物 [ 例 如 ： 血 小 板 抑 制 劑 (antiplatelet) 、 血 拴 抑 制 劑 (antithrombotic)、抗凝血劑 (anticoagulant)… ] 及技術上對治療血管再 阻塞的努力均無很好的效果。直到 1995 年經皮穿透血管擴張術後之 血管內支架置入 (endovascular stenting) 的方法才使動脈再阻塞的治 療有了進展，但其仍有 20% 的再阻塞機率。
這是由於當氣球擴張後給予血管內壁外力而造成血管內壁受 損 ， 導 致 局 部 發 炎 或 出 血 因 而 使 血 液 基 質 、 單 核 巨 噬 細 胞 (mononuclear macrophage) 及淋巴球 (lymphocyte) 在此累積；另外，
血管逐漸產生組織重組 (remodeling) [4~7] ，細胞外間質(extracellular matrix)的形成[8,9]以及血小板附著與聚集在血管受傷的位置[10~12]
並且開始活化，導致多種對血管有不同作用的物質與調節因子的分泌 [13]，進而活化平滑肌細胞和巨噬細胞表達出數種激素、生長因子，
或其他基因產物 等， 造成對管壁平滑肌細胞的刺激而使之遷移
（ migration）及增殖（proliferation），如此過度的反應使血管內膜
（intima）增厚因而造成血管再次狹窄。
第二節 血管再阻塞(restenosis) 的病理學
血管再阻塞發生的早期 (數小時至數天) 與血栓形成及血管再 彈縮回（recoil）有關；大部分的病例中顯示血管再阻塞後期主要由 細胞外間質及炎性細胞的刺激下造成纖維組織細胞的增生[14]。在大 鼠的動物模式中，當頸動脈受氣球擴張破壞後 24 至 72 小時內可觀察 到血管中層的平滑肌細胞開始進行 DNA 合成[15,16]，接著穿過內部 纖維層而構成新生的內膜，這些在內膜新生的細胞開始增生且在細胞 外間質處產生大量的膠原蛋白。仔細探究其形成之機轉可歸納成下面
幾點原因：
一、內膜損傷: 手術過程中造成的內膜損傷導致不同程度的內皮 剝落，使形成血栓的下內皮曝露，接著造成該處發炎[17~20]而使得 單核巨噬細胞及淋巴球浸滲（infiltration）到該處。同時由於血管壁 的破裂造成出血，使血小板釋出多種 cytokines，其中一種 cytokine 是血小板衍生的生長因子 (platelet-derived growth factor, PDGF)，是一 種 很 強 的 化 學 性 趨 化 物 質 (chemoattractant) ， 促 使 monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)表現，使得更多的單核細胞及巨噬細 胞 聚 集 ， 形 成 一 個 信 號 增 幅 的 迴 路 ， 巨 噬 細 胞 本 身 也 會 釋 放 cytokines、metalloproteinases 和 growth factors，如此持續對血管壁平 滑肌細胞的激發與刺激而造成其遷移與增殖。如此在傷口該處便有血 液基質的聚集反應、血管組織的聚集反應，及彼此間的相互作用，而 造成血管肌內膜細胞增生 (myointima cellular hyperplasia)，進而形成 血管再阻塞的發生。
因此，內皮受傷害的程度對於血管的修復來說是個很重要的決定 因子。舉例來說，受過損傷的動脈中部分剩餘的內皮細胞可緩和細胞 增生並減少新生內膜的增殖[20,21]；Nugent et al. [22]在豬及牛的頸動 脈損傷模式中將內皮細胞移植至血管後發現可以減少新生內膜增 厚，顯示內皮細胞在血管生理中的鄰近調控（paracrine）調節中是個
關鍵的角色。而且增生中或受損的內皮細胞所釋放出的 peptides 及 proteoglygans 能刺激平滑肌細胞生長[23~26]。相反地，靜止生長中的 內皮細胞藉由活化 transforming growth factorβ（TGF-β）及釋放具 抑制生長功能的 heparan sulate proteoglycans [27,28] ，提供一個防止 血栓形成的屏障來隔絕血清中致分裂原（mitogen）和化學性趨化物 質對平滑肌細胞產生刺激，進而抑制平滑肌細胞遷移和增生。
二、發炎反應：在 PTCA 後可以觀察到一些 adhesion recepters 會 大量表現，使得單核球和嗜中性白血球開始聚集的現象。有研究指出 對有冠狀動脈硬化斑的病患施行氣球擴張術後，嗜中性白血球的 Mac-1 (CD11b)和血小板上 the activated fibrinogen receptor (LIBS1)表 現增加 [29]。發炎反應及新生內膜形成的程度和血管損傷程度也十 分地有關係，因為單位受損面積上的單核球數目和動脈內膜的增長有 線性上的關係[30,31]。此外，藉由 Mac-1 (CD11b/CD18)-deficient 小 鼠以及給予兔子抗 Mac-1 單株抗體[32,33]，皆能減少新生內膜增厚來 看，發炎反應在內膜受損後由白血球媒介的再阻塞中扮演著相當重要 的角色。
另一方面，也有學者在施行過 PTCA 的病人身上發現在急性期的 代表物質 c-reactive protein [34]，這是一種當體內有急性炎症、細菌 感染、組織的破壞、惡性腫瘍時很快就出現而治癒時又很快就消失的
蛋白（急性期反應蛋白 acute phase reactant）。由這些發現得知，再 阻塞的病理進程中很明顯地受炎性細胞活化的影響。
三、氧化壓力：氧化壓力在血管受損後引發的反應中所扮演的調 節角色目前仍沒有很深入地探討，所以其機轉不是十分清楚。PTCA 的過程中當氣球撐開時會造成短暫的缺血，而氣球洩氣後血液就再灌 流回來，這樣的情形下一些與自由基（ free radicals）侵害有關的局部 缺血性損害（ ischemic damage）及氧化性傷害就有可能發生。以 reactive oxygen species (ROS) 為例，在一個早期針對施行氣球擴張術 後的研究中發現，在以氣球擴張破壞犬的冠狀動脈前給予 superoxide dismutase (SOD) 能完全避免早期的血管收縮及大塊狀血栓的形成 [35]；Catalase, deferoxamine 和 dimethylthiourea 則沒有這樣的效用，
推測或許只有剛開始產生的過氧化物參與反應。Nunes et al. [36,37]
以氣球破壞豬的冠狀動脈 14 天後發現有 O2-產生，在手術前後給予抗 氧化劑 Vitamins C、E 可明顯地使 O2-下降，並改善血管管腔狹窄及血 管壁結構，證明在血管組織重組中還原過程的角色。文獻指出其他的 抗氧化劑如 Probucol, butylated hydroxytoluene (BHT) 在餵食高膽固 醇並施行氣球擴張術的兔子或豬的實驗中，均能減少新生內膜
（neointima）的增厚[38~42]，其中 Probucol 更進一步的證實能降低 PDGF A chain、mitogen activated protein kinase （MAPK）及 Protein
C-kinase 的基因，對於平滑肌細胞的增生亦有明顯的抑制作用 [41,42]。此外，在臨床試驗上，Probucol 對於減少 restenosis 的發生 的確有不錯的效果；相反地，multivitamins 則沒有作用[43~50]。
在血管內膜受傷害後所產生的氧自由基可視為第二訊息傳遞 者 ： 譬 如 增 加 血 管 平 滑 肌 細 胞 DNA 合 成 以 及 原 致 癌 基 因
（pro-oncogene）c-myc 和 c-fos mRNA 的表達[51]；給予抗氧化劑後 能降低人類內皮細胞上附著分子 vascular cell adhesion molecule-1
（VCAM-1）的表達[52]。
至於誘發早期過氧化物的產生，到底是機械性外力刺激下 (Arbault et,al. 以超微電極刺激纖維母細胞能活化 NADPH oxidase 產 生 H2O2 [53]。)，或是和誘發 ROS 產生的生長因子相關的訊息傳遞分 子如 Extracellular signal-regulated kinase （ERKs）和 p38MAPK 所觸 發 [54~57]，仍有待進一步的研究。
另一方面，因應氧化壓力產生的反應是多樣性的，以氧化還原進 程中的訊息傳遞分子來講，多數受到 thiol-disulfide 氧化還原化學反 應或易氧化還原的過渡金屬來調控。目前將焦點放在血管受損後氧化 還原啟動的訊息傳遞這方面研究並不多。Souza 等人指出，在以氣球 損傷的血管中早期被活化的轉錄因子 nuclear factor-κB （NF-κB）
能以 NADPH oxidase 抑制劑－dyphenylene iodonium 來降低其表達量
[58]；兔子的動脈損傷模式中，給予 Probucol 能抑制 MAP kinase 和 protein-C kinase 活化[42]；Pollman 等人提出經氣球破壞的血管所引發 的 細 胞 凋 亡 （ apoptosis ） 現 象 和 氧 化 還 原 有 很 大 的 關 係 ， 如 stress-activated protein kinase (SAPK) 在血管受損後有數倍的表現 [59]。見圖 1,2,3。
四、動脈外膜損傷: 在血管中層受損後 3 天內，動脈外膜呈現細 胞過度增生（hyperplasia）的狀態，富含 vimentin 的纖維母細胞會逐 漸轉變成含 vimentin 及 a-SM actin 的肌纖維母細胞，在受損後 7~14 天達到最高峰[60]。而這樣的細胞轉變和一些生物活性有關，包括促 進膠原合成[61~63]及組織的收縮功能，參與疤痕的形成[64,65]。肌纖 維母細胞表現出收縮性細胞骨架蛋白(特別是 a-SM actin)，被視為是 組織重組中膠原間質膠的特徵[66]。此外，動物實驗及血管內超音波 的結果中得知，包括動脈外膜損傷的緊縮性血管組織重組對於非支架
四、動脈外膜損傷: 在血管中層受損後 3 天內，動脈外膜呈現細 胞過度增生（hyperplasia）的狀態，富含 vimentin 的纖維母細胞會逐 漸轉變成含 vimentin 及 a-SM actin 的肌纖維母細胞，在受損後 7~14 天達到最高峰[60]。而這樣的細胞轉變和一些生物活性有關，包括促 進膠原合成[61~63]及組織的收縮功能，參與疤痕的形成[64,65]。肌纖 維母細胞表現出收縮性細胞骨架蛋白(特別是 a-SM actin)，被視為是 組織重組中膠原間質膠的特徵[66]。此外，動物實驗及血管內超音波 的結果中得知，包括動脈外膜損傷的緊縮性血管組織重組對於非支架