第一節 研究緣起 一、台灣地區肝硬化之流行病學
台灣是 B 型肝炎的盛行區，成年人口中約百分之十五到二十為 慢性 B 型肝炎帶原者，估計約有三百萬人口〔1,2〕。此外，C 型肝炎 在台灣地區亦相當常見，在都會區盛行率約一般人口的百分之一到二
〔3–5〕。南部偏遠及沿海地區盛行率超過百分之十，而且有 C 型肝 炎村的存在〔6,7〕。統計中國醫藥學院附設醫院從八十九年一月至九 十一年六月，肝癌確診病例 123 例，其中 B 型肝炎佔 56.1%，C 型肝 炎佔 28.5%，B 型肝炎合併 C 型肝炎者為 3.3%〔8〕。依據衛生署 91 年統計慢性肝炎及肝硬化佔我國十大死因第六位，死亡人數共 4795 人。肝硬化併發門脈高壓及其併發症的研究始終是國內肝病醫學主要 的研究課題。
二、肝硬化之臨床表徵
肝硬化可依據其致病原因、型態及病程的不同而作分類；致病 原因大致可分（1）藥物及毒物、（2）感染:包含 B 型肝炎及 C 型肝炎、
（3）自體免疫、（4）代謝疾病、（5）膽道阻塞、（6）心血管疾病、（7）
其它少見的原因。其型態的分類可分為小節結性肝硬化、大節結性肝 硬化及混合型肝硬化〔9–12〕。小節結性肝硬化其定義為肝臟內呈現 的結節全部或大部份小於三毫米，大部份發生於慢性酒精性肝炎者，
其他包含鐵色素沉著病，及膽道阻塞。大節結性肝硬化，結節的直徑 大部份大於三毫米，常發現於慢性病毒性肝炎及自體免疫性肝炎。混 合型肝硬化，為小節結與大節結比例大致一樣〔13〕。
臨床上肝硬化可分代償性肝硬化及非代償性肝硬化。肝硬化的 症狀是漸進性的進行，早期及後期的症狀沒有一定的界線。肝硬化患 者在臨床上常見的症狀包括倦怠、體弱、厭食、腹脹、噁心、搔癢、
缺乏耐性和性功能衰退等。在身體檢查可發現黃疸、蜘蛛斑（spider angioma）、掌紅斑（palmar erythema）、白指甲、舌紅而平滑、男乳 女性化（gynecomastia）、皮膚抓痕、出血點及紫斑等。此外，還可發 現肝臟腫大或萎縮、脾臟腫大、腹部表淺靜脈怒張、腹腔積水、水腫、
吐血、血便、茶色尿、灰白糞便，以及神經精神症狀等﹝14﹞。
除上述臨床表徵外，肝硬化伴隨之併發症包括：肝腦病變（hepatic encephalopathy）、腹水、自發性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis ）， 肝 腎 症 候 群 （ hepatorenal syndrome ）、 肝 肺 症 候 群
（hepatopulmonary syndrome）及胃食道靜脈曲張出血等，常是造 成肝硬化患者死亡的原因。
三、肝硬化之致病機制
肝硬化在病理學上主要包括兩個瀰漫性的變化：（1）纖維化、（2）
再生結節形成。這種病理學上的變化若持續惡化，將會導致兩個結 果：（1）肝功能衰竭、（2）門脈高壓（portal hypertension）。
其中肝功能衰竭的機制是較容易理解：在肝臟受到長期的損 傷，肝細胞再生的速度比不上損耗的速度，加上瀰漫性纖維化阻礙再 生的過程，引致具有功能的肝細胞日益減少。當肝細胞數量減少至不 足以維持正常新陳代謝時，便出現肝功能衰竭的情況。如白蛋白製造 不足引起低白蛋白血症（hypoalbuminemia）而導致腹水產生和水腫；
膽紅素（bilirubin）來不及代謝而堆積體內引致黃疸；來自腸道的神 經性毒素無法排除而造成肝腦病變。但在近年的研究發現，肝硬化的
各項併發症並不是單純由肝功能衰竭所引起，而是全都涉及門脈高壓
﹝15﹞。
門脈高壓之形成，在傳統之觀念上認為主要是由於肝臟發生瀰 漫性的纖維化及再生結節造成組織架構受到扭曲，因而阻塞門脈系統 的血流，繼而導致門脈壓力上升。由於壓力的傳遞，引起下列各種效 應：（1） 脾臟長期充血而逐漸腫大並功能亢進，白血球和血小板降 低；（2）產生側枝循環（collateral circulations），包括可引起致命性出 血 的 胃食道靜脈曲張 ；（ 3） 門脈及腸繫靜脈血流之流體靜壓
（hydrostatic pressure）增加而使腹水的產生；（4）發生門脈全身分 流（portal-systemic shunting）而導致肝腦病變。
雖然上述有關門脈高壓之病理生理學變化在肝硬化的發病原理
（pathogenesis）仍然扮演重要的角色，但近十餘年的研究顯示，其 由涉及的機制除了肇因於結構上的改變之外，還涉及一個功能性之血 管活性機制造成肝臟血流阻力的上升。有人認為肝竇狀隙（hepatic sinusoids）的直徑係由β-2 接受器（receptor）所控制﹝16,17﹞；門靜 脈和上腸繫靜脈（superior mesenteric vein）則對可以造成血管收縮的 S2-serotoninergic agonists 特別敏感﹝18﹞。而實驗證明，肝內血管的 阻力可藉由不同的血管擴張劑 （ vasodilators）， 如 nitroprusside、
papaverine 及 isoproterenol 等，予以降低﹝19﹞。因此，肝竇狀隙及 小靜脈周圍之肌纖維母細胞（myofibroblasts）的收縮張力（contractile tone）與門脈高壓應有關聯，而正麻黃鹼（norepinephrine）、substance P、凝血? （thrombin）、第 II 型血管收縮素（angiotensin II）及內皮 素（endothelins, ET）等物質皆可影響此等細胞的收縮張力﹝20,21﹞。
內皮素同時具有 autocrine 及 paracrine 的特性，其接受器有兩 種：（1）ETA：主要在平滑肌細胞上，受刺激後產生血管收縮的效應。
（2）ETB：可存在於幾種不同類型的細胞，各具不同的效應。如在 血管內皮細胞上的 ETB 受到刺激，便會釋出一氧化氮（nitric oxide, NO）而引起血管擴張；相反地，若血管平滑肌細胞或肌纖維母細胞 之 ETB 被刺激，則會如 ETA 受到刺激一般，直接引起血管收縮
﹝22﹞。門脈高壓患者因內皮素同時作用於兩種接受器而引致血管收 縮﹝23﹞。而肝硬化病患不但 ETA 及 ETB 都會增加，內皮素的分泌 也由於受到變形生長因子（transforming growth factor, TGF）及腫瘤壞 死因子（tumor necrosis factor, TNF）等細胞激素（cytokines）的刺激 而增加而致病人血漿的內皮素濃度上升﹝24–26﹞。然而，內皮素在 門脈高壓的發病原理中是否扮演某些角色，仍有待商榷﹝27﹞。
近年來 NO 在門脈高壓的發病原理佔有非常重要的地位。NO 是 藉由 NO 合成 J（synthase，簡稱 NOS）催化 arginine 成為 citrulline 而產生。NOS 可分為兩型：（1）基本型 NOS（constitutive NOS, cNOS）： 這是一種依賴 calcium-calmodulin 的合成 J，負責合成生理所需之基 本量的 NO，以調節血管的張力。這類型的 NOS 主要位於神經原細 胞（稱為 NOS I、neuronal NOS 或 nNOS）及血管內皮細胞（稱為 NOS III、endothelial NOS 或 ecNOS）。（2）誘發型 NOS（inducible NOS, iNOS）：這是一種不依賴 calcium-calmodulin 的合成 J﹝28﹞，它是 在巨噬細胞等受到內素素（endotoxins）、干擾素-γ（interferon-gamma, IFN-γ）、TNF-α及其他細胞激素的作用而產生。而 cNOS 也會受到缺 氧、細胞激素及可增加胞質內鈣離子的因子所調節。NO 的半衰期甚 短（只有 20 至 30 秒），它能自由地擴散通過胞膜來活化 guanylate cyclase 生產 cGMP，繼而引起平滑肌的舒張。
由於 NO 可令血管平滑肌鬆弛而具有減緩肝內血管阻力的功 能，故對肝臟（特別是硬化的肝臟）是具有保護作用的。而硬化的肝
臟其 NO 在局部的生產受阻，而導致肝內血管收縮的代償機制發生障 礙 。 而 NO 的 減 少 乃 源 自 血 管 內 皮 細 胞 的 ecNOS 活 性 降 低
﹝29–31﹞。由於肝內血管收縮的因子（如 ET）及血管舒張的因子（如 NO）之間的平衡狀態發生改變，因而導致肝內血管阻力增加。
雖然肝硬化患者肝內血管阻力增加，但自內臟血管流入肝臟的 血液流量卻反增不減﹝32–34﹞。因此，有學者認為內臟血流增加才 是門脈高壓的主要致病機制，此一學說被稱為「門脈高壓之往前流動 原理」（forward flow theory of portal hypertension）。在正常的肝臟，內 臟血管必須增加四至八倍オ可能讓門脈壓力上升﹝35﹞，但若在肝內 血管阻力稍升時，門靜脈血流的增加便可引致門脈壓力也跟著上升。
而長期的門靜脈血流增加可能會損及竇狀隙內皮細胞，造成阻力更 大。
而內臟血流增加的原因是由於內臟、脾臟、腸繫及小動脈等處 血管之阻力降低的結果， 這種情況也在高血流動力循環症候群
（hyperdynamic circulatory syndrome）扮演一定的角色。此一症候群 的特色為心輸出率增加而全身血管阻力降低﹝36﹞，其發病原理則是 涉及神經性、生物激素性及局部性的機制﹝37﹞。肝硬化患者腹水形 成的機制被稱為「周邊動脈擴張原理」（peripheral arterial vasodilatation theory）﹝38﹞，是述說在發生門脈高壓時，患者的周邊動脈會擴張 而導致中央血容積不足，除血管收縮系統被活化之外，腎臟會啟動留 鈉留水的機制，最後便造成過多的水分留在體內。又因體內水分過 多，在患者平躺時可造成心臟之 preload 增加，再配合 afterload 的下 降，心臟輸出率因而增加。
涉 及 肝 硬 化 周 邊 動 脈 擴 張 的 可 能 物 質 包 括 ： 升 血 糖 素
（ glucagon）、前列腺素（prostaglandins，如 prostacyclin）、組織胺
（histamine）、腸道血管活性胜（intestinal vasoactive peptide, VIP）、
substance P、cholecystokinin、雌性激素（estrogens）、氨、內毒素、
adenosine、膽酸、NO、α-calcitonon gene-related peptide、adrenomedullin 及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）等
﹝39–48﹞（表 1）。其中以升血糖素、VEGF、前列腺素及 NO 等研 究得比較詳細。
肝硬化患者血中的升血糖素濃度會上升，患者的全身性血管擴 張有 25 至 40%的部分是因升血糖素濃度上升所致，其主要作用為減 緩血管對內生性血管收縮物質（endogenous vasoconstrictors）的反應
﹝49﹞。臨床上使用生長激素釋放抑制因子（somatostatin）或其類似 物 octreotide 來治療門脈高壓造成之胃食道靜脈曲張出血，部分作 用機制就是透過抑減升血糖素而達成﹝50﹞。
Prostacyclin （prostaglandin I2，PGI2）是一種由血管內皮細胞分 泌的內生性血管收縮物質，在肝硬化時產量也有增加﹝51﹞，而動物 實驗也顯示腸繫血管組織的第一型環氧化 J（cyclo-oxygenase，COX）
表現增加﹝52﹞。如以 indomethacin 抑制 PGI2的產生可改善高血流 動力循環、減少內臟血流及降低門脈壓力﹝52–54﹞。
近年 NO 在肝硬化患者內臟血管擴張的角色已受到研究者的重 視。門脈高壓的肝硬化患者內臟血管之 cNOS 及 iNOS 均上升而導致 NO 的產生增加﹝43﹞。因此，NO 在肝硬化患者的全身循環中上升，
但在肝內循環中卻是下降。研究顯示，肝硬化合併腹水的老鼠長期給 予 NO 抑制劑會將其高血流動力循環狀況完全更正過來﹝55﹞，但卻 不會改變門脈壓力﹝56﹞。這是由於抑 NO 合成不但減少內臟動脈的
但在肝內循環中卻是下降。研究顯示，肝硬化合併腹水的老鼠長期給 予 NO 抑制劑會將其高血流動力循環狀況完全更正過來﹝55﹞，但卻 不會改變門脈壓力﹝56﹞。這是由於抑 NO 合成不但減少內臟動脈的