一、肝硬化
肝硬化是一個由病理學定義的臨床狀況，可由不同原因引起，
主要的病理學變化是由肝實質不可逆之慢性傷害導致廣泛的纖維化 及再生結節形成。在臨床上的表徵包括肝功能衰竭和門脈高壓，併發 症包括肝腦病變、腹水及自發性細菌性腹膜炎、肝腎症候群、肝肺症 候群及靜脈曲張出血等﹝74﹞。
二、門脈高壓
肝門靜脈的壓力上升至超過正常範圍（6–10 mmHg）或肝門靜 脈與肝靜脈壓力間的梯度（gradient）超過 5 mmHg。但通常在此梯度 達 10–12 mmHg 以上時才會出現相關的臨床狀況，最嚴重的莫過於胃
食道靜脈曲張出血﹝15﹞。
三、細胞激素
細胞激素是一群具有 autocrine 或 paracrine 作用而效力極 L的小 型蛋白，參與免疫系統各項功能中的細胞外訊號傳遞網絡。它們有不 同的名稱，如介白質、干擾素、腫瘤壞死因子、生長因子、菌落剌激 因子及化學素等。同一種細胞激素可作用於不同的細胞並發揮不同的 功能（如 TNF-α可促進白血球的黏著及移動、調節巨噬細胞的活化及 免疫反應、調節造血及淋巴球的發展），而好幾種細胞激素又會具有 相同的功能（如 IL-1 與 TNF-α有許多共同的功能）；此外，它們很少 單獨地產生及單獨地作用，故細胞激素的作乃藉由多種細胞激素相互 連結形成之訊號傳遞網絡來發生﹝60﹞。
第二節 門脈高壓動物模式
肝硬化及門脈高壓之血流動力學變化可充分地在動物模式中呈 現 出 來 ﹝ 34,40,75,76﹞ 。 常 用 的 動 物 模 式 可 分 為 肝 外 門 脈 高 壓
（extrahepatic portal hypertension）及肝內門脈高壓（intrahepatic portal hypertension）合併肝臟受損。前者以門靜脈結紮（portal vein ligation, PVL）而後者以膽管結紮（bile duct ligation, BDL）為代表。
一、門靜脈結紮模式
動物在接受部分門脈結紮後會出現門脈阻力上升、門脈壓力上 升及門靜脈血流減少﹝77−79﹞、全身血管阻力及平均動脈壓力卻會 下降﹝34,78−81﹞，而心臟輸出、內臟血流也增加﹝34,78−82﹞。此 外，由於門脈血流受阻，在門靜脈結紮後的大白鼠會呈現上腸繫動脈 血管收縮的現象﹝81﹞，而血中 TNF-α濃度上升﹝78﹞，但血漿內毒 素濃度與接受偽手術者相近﹝80﹞。至於肺內並無顯著的血管擴張或 換氣異常﹝83﹞。
二、膽管結紮模式
動物在接受膽管結紮後會出現門脈壓力上升，平均動脈壓較低，
全身及腎臟血管阻力減少，腎臟血流增加，並出現門脈全身血液分流
（ portosystemic shunting ） ﹝ 84–88 ﹞ ， 而 心 臟 輸 出 亦 會 增 加
﹝86,88﹞；但內臟血流不會如接受部分門脈結紮動物般明顯增加，
其中門脈血流減少而肝動脈血流增加﹝82﹞。膽管結紮模式另一個不 同的變化是發生近似肝肺症候群的換氣異常及呈現肺內血管擴張
﹝83﹞。此外，在對體內血量變化的反應也較遲鈍﹝85,87﹞。
第三節 本研究相關之細胞激素
TNF-α曾 被 稱 為 惡 病 質 素 （ cachectin ）、 巨噬細胞細胞毒素
（macrophage cytotoxin）、壞死素（necrosin）、細胞毒素（cytotoxin）、
出血因子（hemorrhagic factor）、巨噬細胞細胞毒性因子（macrophage cotytoxic factor）及分化誘發因子等。
TNF-α的來源包括被活化的單核球和巨噬細胞、B 淋巴球、T 淋 巴球及纖維母細胞等。它除了是發炎反應及免疫功能上一種強效的 paracrine 及內分泌介體已外，亦參與調節許多類型的細胞的生長和分 化，它選擇性地對於許多發生變形的細胞具有細胞毒性，其中許多作 用是與其他的細胞激素共同作用而連結成細胞激素網絡﹝89−91﹞。
TNF 有兩類型的接受器，第一型接受器（CD120a）之 Mr 為 55,000，第二型接受器（CD120b）之 Mr 為 75,000。TNF 接受器分佈 甚廣，除了紅血球及在休止狀態中的 T 淋巴球外，其他所有細胞幾手 都有 TNF 接受器。第一型 p55 接受器可在大多數的細胞上發現，第 二型 p75 接受器則只限於造血細胞上。這兩種接受器皆與 TNF-α及 TNF-β（又稱為淋巴毒素，lymphotoxin）結合，同時亦屬於 TNFR 超 家 族（ superfamily ） 的 成 員 ，在細胞外的結構具有四個 Cys-rich repeats。人類的可溶性 p55 和 p75 接受器可存在於癌症病人的血清和 尿液中，由於是來自接受器的細胞外結構，具有與 TNF 接合的能力，
因而可抑制 TNF 的作用﹝92﹞。
二 、 乙 型 變 形 生 長 因 子
人 類 之 TGF-β1 也 稱 為 分 化 抑 制 因 子 （ differentiation inhibiting factor）、 軟骨誘導因子（ cartilage inducing factor），
而人類 TGF-β2 則亦被稱為神經膠母細胞瘤衍生 T 細胞壓抑性 因 子 （ glioblastoma-derived T cell suppressor factor）。
TGFβ是一種涉及功能極廣的細胞激素，它 與組織再造、
傷口癒合、 發育及造血等﹝ 93﹞ ， 而其中最主要的作用是抑制 細 胞 生 長 。 TGFβ包 含 三 種 相 關 的 二 聚 體 （ dimeric ） 蛋 白
TGF-β1、 2 及 3， 三者同屬一個超家族。TGF-β的 來源甚廣，
其中血小板含有 TGF-β1 及β2；而大多數有核細胞及許多腫瘤細胞均 會表現 TGF-β1、β2 及β3 或三 者 之間的組合﹝94﹞。
TGF-β接受器可分為三型﹝ 95﹞ 。 第一型： 高親和力 ， Mr 55,000﹝ 94,96﹞；第 ニ型： Mr 80,000﹝ 97﹞；第三型：低親和 力 ， Mr 250,000 – 350,0009﹝ 98,99﹞ 。 這些接受器分佈在許多 不同的細胞，它們與三種 TGF-β結合的情況分別為第一型：β1
= β2 > β3； 第 二 型 ：β1 > β2 >β3； 第 三 型 ：β1 = β2 = β3。
三、丙型干擾素
亦名為免疫干擾素、第二型干擾素、T 細胞干擾素、巨噬細胞活 化因子（macrophage-activating factor, MAF）等。
IFN-γ的來源是 CD8+及 CD4+ T 淋巴球和 NK 細胞，它所涉及的 功能甚多，包括作用於 T 淋巴球、B 淋巴球、巨噬細胞、NK 細胞及 其他如內皮細胞和纖維母細胞等之活化、生長和分化﹝100﹞。它並 促進抗原呈現細胞（antigen-presenting cells）的 MHC 表現。此外，
除了可加 LIFN-α/β的抗病毒及抗腫瘤效應之外，它本身還具有微弱 抗病毒及抗增生活性﹝101−103﹞。
除紅血球外，人體所有細胞都有 IFN-γ的接受器﹝104﹞，它是 第ニ型細胞激素接受器的一員，同類者還包括 IFN-α/β接受器、IL-10 接受器及組織因子等﹝105−107﹞。此接受器是一個由對 IFN-γ具有高 度親和力的結合鏈（CDw119）及訊號傳遞所需的次級副蛋白所構成
的複合體﹝103,108﹞。與 IFN-γ結合的次單位被稱為 IFN-γR α鏈，它 是一穿透胞膜的醣蛋白 ，在細胞內的結構含有高量的 serine 和 threonine。
四、間白質-10
又稱為細胞激素合成抑制因子 （ cytokine synthesis inhibitory factor, CSIF）。
IL-10 是由 CD4+ T 淋巴球的 Th0 及 Th2 細胞所分泌的一種對酸 不能耐受的細胞激素。它會抑制 Th1 T 細胞、被活化的單核球及 NK 細胞等所激發的細胞激素合成﹝109−111﹞。它亦會刺激或加強 B 細 胞 、 胸 腺 細 胞 （ thymocytes ） 及 肥 胖 細 胞 （ mast cells ） 的 增 生
﹝109,110,112﹞，並與 TGF-β合作刺激 B 細胞產生 IgA。
IL-10 接受器是屬於與 IFN-γ接受器同類的第ニ型細胞激素接受 器﹝105−107﹞，分佈在 B 淋巴球、胸腺細胞、肥胖細胞及巨噬細胞 等。傳送的訊號是 Jak1 和 Tyk2 的活化、STAT1a 和 STAT3 的加燐氧 基作用（phosphorylation）。
第三章 研究架構與研究設計