動物模型

大鼠是第一種為研究所馴養之哺乳動物，而來自費城威斯達的威斯 達大鼠 (Wistar rats) 更是早在1920年開始就被用於生理和代謝的相關 研究^[30]。動物模型包含自發型以及誘發型的動物模型，自發型是動物自 然發生的疾病，與人類疾病有相似之處，或者通過遺傳育種培養而保留 下來的疾病動物，誘發型是利用飲食、藥物或手術等等人為方式誘發出 來的疾病動物。小鼠亦為常用的糖尿病動物模型，優點在於基因體 (genome) 已經完全清楚、基因操作 (genetic manipulation) 容易、生命 期短、適合評估生理和侵入性試驗。

目前常使用的自發型第1型糖尿病的老鼠模型有 (1) 非肥胖型糖尿 病 小 鼠 (Non-obese Diabetic ， NOD mouse) ， 源 自 美 國 癌 症 研 究 所 (Institute of Cancer Research，ICR) 的白內障易感亞系近親雜交而來，主 要由於T細胞介導的自體免疫，造成β細胞損傷，多表現為突然發病，大 約在二十週左右發病，產生血糖過高及血中胰島素降低，類似第1型糖 尿病的表現^[31]。(2) 生物飼養的大鼠 (BioBreeding rat，BB rat)，由Wistar 大鼠中篩選出來，由於自體免疫引起胰臟細胞的破壞，在大鼠約十二週 大時，有30%出現糖尿、血糖過高、血中胰島素降低及淋巴球性胰島炎 現象，會導致與人相似的視網膜病變及神經病變^[32]。

誘發型的第1 型糖尿病動物，可用藥物或手術誘發；藥物誘發，以 注射鏈脲黴素 (Streptozotocin，STZ) 或四氧嘧啶 (Alloxan) 為最常用的 藥物，STZ 與 Alloxan 均可以透過自由基，造成胰臟細胞毒性與病變。

之後因為β 細胞殘存的胰島素釋放引起低血糖約六個小時，十二小時後 體隱性遺傳 (Autosomal Recessive，AR) 。純合體表現為肥胖、高血糖 (肝臟糖質新生增加) 及高胰島素血症。^{[36; 37]} (2) db/db (db 指 diabetes， Nagogy-Shibata-Yasuda (NSY) mouse，由美國癌症研究所 (Institute of Cancer Researcch，ICR) 小鼠施打 STZ 的子代中，糖耐量異常的亞系近 親雜交而來，約十二周大才發展為糖尿病，如糖尿病人一樣，同時存在

其他還有非洲刺毛鼠 (Spiny mice，Acomys cahirinus) 生長在像北非 和地中海東岸國家的乾燥地區，當給予餵食高熱量飲食後，體重會增加

快速，並出現糖耐量異常，血糖高和胰島素高的現象只有輕微或中度，

在此種小鼠年老了以後，因為β 細胞衰退才會出現糖尿病。此現象和人 類因為週邊胰島素阻抗導致過度的胰島素分泌壓力導致 β 細胞凋亡 (apoptosis) 不 同 。 另 一 種 是 嗜 沙 肥 鼠 (Desert gerbil ， Psammomys

obesus，sand rats) 根據體內血糖和胰島素的濃度，已分出至少四種模

型，嗜沙肥鼠和人類代謝表現很像，如肌肉的胰島素阻抗，肝臟糖質新 生增加，高血糖，高胰島素血症等等^[30]。

誘發型第2 型糖尿病動物曾報導有： (1) 對大鼠新生兒，在出生的 第二、四或六天時，施打Alloxan (200 mg/dl，腹腔注射) 可發展出第 2 型糖尿病動物^[42]； (2) 對大鼠新生兒，像是出生第 2 天或第 5 天，施打 STZ (80 ~ 100 mg/kg，腹腔注射、靜脈注射或皮下注射) ，造成大鼠生 長成熟的過程中，胰島素輕微不足以致最後無法維持血糖穩定，屬於第 2 型糖尿病模型^{[43; 44]}； (3) 若於八週大的 Sprague-Dawley (SD) 大鼠，

餵食高熱量飲食二個月後給予STZ 15 mg/kg，可建立胰島素抵抗及胰島 功能輕度受損的第2 型糖尿病模型^[45]。 (4) 給予 SD 大鼠餵食高熱量飲 食二週後，施打STZ 35 mg/kg，作為第 2 型糖尿病模型，同樣曾被報導 過^[46]。

近年更發展出轉基因糖尿病模型 (transgenic diabetes model) ，例如 胰島素受體物質之1 基因缺乏 (Insulin Receptor Subtract，IRS-1^-/-) 表現 為胰島素阻抗，體內胰島素分泌代償增加，因此表現血糖正常；而葡萄 糖激酶基因 (Glucokinase，GK) 表達不足的小鼠呈現輕度糖耐量異常，

由兩種小鼠雜交，可發展出 GK/IRS-1 雙基因剔除小鼠，即表現第 2 型 糖尿病症狀，具有胰島素阻抗及糖耐量異常^[30]。