第一章 緒論
第二節、 卡路里節制與老化
母菌(yeast)、果蠅(flies)及哺乳動物都有顯著的影響(Lin et al., 2000, Wood et al., 2004, Bonkowski et al., 2006)。在囓齒動物研究中發現，降低三分之一卡路里的 攝取量可以提高平均和最高壽命超過 50%以上(Weindruch and Walford, 2001)。
而在果蠅的研究上同樣也發現卡路里節制可以顯著的延長壽命(Rogina and Helfand, 2004, Burger et al., 2010)。雖然靈長類(Rhesus Monkey, Macaca mulatta) 的研究尚未有一致的結果指出卡路里節制對其延長壽命的效果，然而卡路里節 制增進猴子健康的生理狀態是和果蠅與囓齒類動物上所觀察到的現象是一致的 (Colman et al., 2009)。
卡路里節制除了可以在不同物種有延長壽命的效果之外，還具有保護生物個 體抵抗老化相關的疾病，其中包括了像是腎臟相關疾病、腫瘤、免疫系統疾病、
糖尿病、阿茲海默症(Alzheimer’s Disease)及帕金森氏症(Parkinson’s Diesease)等 相關神經退化性疾病(Fernandes et al., 1976, Sarkar et al., 1982, Fernandes and Good, 1984, Kubo et al., 1984, Engelman et al., 1990, Shields et al., 1991, Johnson et al., 1997, Duan and Mattson, 1999, Zhu et al., 1999)。而這樣的發現也提高了對於 卡路里節制分子機轉研究的重要性，希望從中可以發展出治療老化所伴隨的相 關疾病。
第二節、 卡路里節制與老化
許多研究指出卡路里節制具有抗老化的效果，而已知主要影響的層面包括了 代謝、細胞凋亡和神經內分泌等(Koubova and Guarente, 2003)。在代謝影響層面 包含兩個階段 : 第一個為適應階段(adaptive period)，即在卡路里節制後所產生 的立即效果 ; 第二個為穩定狀態階段(steady state period)，即在卡路里節制後所 產生的長期效果。在適應階段中，卡路里節制造成血液中葡萄糖(glucose)下降，
促使胰臟(pancrease)增加升糖素(glucagon)的分泌來分解肝糖(glycogen)，代謝完 肝糖後身體則開始分解脂肪(fat)以彌補血糖的不足(Bertrand et al., 1980)。卡路里
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糖解作用(glycolysis)的酵素(Dhahbi et al., 1999)則減少。也使得在卡路里節制後 可以觀察到脂肪質量有明顯減少的趨勢(Barzilai and Gabriely, 2001)。此外，肝 臟 在 分 解 脂 肪 和 蛋 白 質 的 過 程 中 會 製 造 出 酮 類 (ketones) ， 像 是 乙 酰 乙 酸 (acetoacetate)，使得生物個體之後進入到穩定狀態階段後，讓這些酮類可以達到 大腦能量需求，且血糖濃度還維持在比較低的狀態(Greene et al., 2001) 。因此，
β 細胞減少胰島素(insulin)的製造，導致在卡路里節制狀態下小鼠胰島素表現量 較低，但敏感度(sensitivity)和效能(efficacy)都顯著較一般飲食狀態的小鼠好 (Masoro et al., 1983, Reaven et al., 1983, Cartee et al., 1994, Dhahbi et al., 2001)。也 有研究指出卡路里節制在囓齒類和靈長類動物會有降低體溫的效果(Duffy et al., 1990, Lane et al., 1996, Weindruch, 1996)。這其中的機制可能是卡路里節制減少 了 在 ATP 合 成 過 程 中 非 配 對 蛋 白 的 表 現 量 ， 而 導 致 橫 跨 越 在 粒 線 體 (mitochondria)內層膜(inner membrane)上的通道數量增加，使得質子(proton)向外 釋 放 ， 減 少 在 電 子 傳 遞 鏈 (electron transport chain) 過 程 中 所 產 生 的 熱 能 (Weindruch et al., 2001)，進而影響老化。
在卡路里節制影響老化所造成的細胞異常研究中發現，在基因轉殖如 p53 缺 陷和 wnt-1 小鼠中，卡路里節制具有抑制自發性腫瘤的效果(Hursting et al., 2011)，也能抑制致癌化學物質的活性，以及數種因輻射而導致的癌症，包括了 polycyclic hydrocarbons : 如 benzo(a)pyrene、DMBA ; alkylating 和 methylating agents : 如 diethylnitrosamine ; aromatic amines : 如 p-cresidine(Tannenbaum, 1940, 1942, Andreou and Morgan, 1981, Gross and Dreyfuss, 1984, Boissonneault et al., 1986, Lagopoulos and Stalder, 1987, Gross and Dreyfuss, 1990, Dunn et al., 1997)。
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增生與增加細胞凋亡的關鍵(Hursting and Kari, 1999)。生長是一個複雜的過程，涉及環境影響與神經內分泌反應的調節，如此才能
決定身體的質量與組成。類胰島素生長因子(insulin-like growth factor-1, IGF-1) 是一種存在組織內用來調節發育、生長及細胞死亡的因子，它是一個由七十個 binding protiens, IGFBPs)等。 實驗也顯示當在卡路里節制狀態下時，血清中類 胰島素生長因子的濃度會下降(Ruggeri et al., 1989, Hursting et al., 1993, Dunn et al., 1998, Berrigan et al., 2002) 。舉例來說，在患有白血病的小鼠上進行卡路里 節制時，血清中的類胰島素生長因子會降低並減少白血病細胞(leukemia cell)增 生，且能抑制自發性或轉植的單核白血病細胞(Hursting et al., 1993)。在同一個 實驗中，如果我們恢復了類胰島素生長因子的濃度，白血病細胞增生也會恢復 (Hursting et al., 1993)。
由許多物種的實驗證據顯示，抑制類胰島素生長因子路徑會增加對氧化壓力 或其他壓力的耐受性進而延長壽命。舉例來說，抑制線蟲和果蠅上的類胰島素 生長因子受體基因 Daf-2、InR 會抑制類胰島素生長因子信號傳遞進而延長壽命，
也可增加其對不同類型壓力的耐受性(Murakami and Johnson, 1996, 1998, Barsyte et al., 2001, Tatar et al., 2001)。在抗壓基因 p52/p46 的 splice variant，p66 突變的 小鼠上，不僅表現出能抵抗氧化壓力的效果，跟一般小鼠相比還可增加 30%的 壽命(Migliaccio et al., 1999)。另外，在垂體特異轉錄因子(pituitary specific transcription factor)基因 Prop1 有缺失的 Ames dwarf 基因轉殖小鼠中，其生長激 素和類胰島素生長因子發生缺陷，使得與一般小鼠相比表現出更好的抗氧化能 力和更長的壽命(Brown-Borg et al., 1996)。
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活性氧分子(reactive oxygen dpecies, ROS)是生物體內的一個重要物質，在能 量代謝、細胞凋亡的調控、細胞間信號的傳遞還有控制血管通透性都扮演著重 要角色。然而，在嚙齒類動物、靈長類及人類的研究中發現，活性氧分子除了 在正常能量代謝時做為副產物產生外，在發炎反應或因為環境因素，如吸菸或 暴露在二手菸當中也會出現，這些都和癌症與老化相關疾病的病理反應有關 (Ames et al., 1993)。
而卡路里節制可藉由降低活性氧分子的產生而表現出抗腫瘤、抗老化以及抗 氧化壓力的效果。卡路里節制還能降低 DNA 氧化的速率及減少老化中所伴隨 的蛋白質斑塊沉積(Youngman et al., 1992)。此外，當細胞內的抗氧化防禦系統，
包含超氧化物歧化脢(superoxide dismutase, SOD)、過氧化氫脢(catalase)和榖胱 甘肽還原脢(glutathione reductase, GSR)因年紀增長而衰退時，卡路里節制可具 有保護細胞使之減緩衰退的效果。因此，可以看出卡路里節制能藉由降低氧化 物的生成來降低氧化壓力以及增進抗氧化能力進而達到抗老化的效果(Brown-Borg et al., 2002)。