流程 1-7：Yuhara 合成 Pyrrolam A（I-36）
的合成方法有很多種，其中可利用金屬催化，進行分子內環化反
應，來合出成 的骨架，以下將介紹這類研究之合成方式。
1986 年，Trost 實驗室，利用鈀（II）催化，進行環化反應，而生成共
軛雙烯之 衍生物 I-39。其實驗步驟如流程 1-8 所示：首先將帶有酯基
之起始物 I-37 進行 Wittig 反應，生成烯炔化合物 I-38，經由鈀的催化下，
進行分子內環化，最後得到帶有共軛雙烯之 衍生物 I-39。18
流程 1-8：Trost 合成 衍生物 I-39
2013 年，Yang 實驗室利用鈀和銅金屬催化共軛雙烯酮化合物 I-40，進
行分子內環化，合成出 衍生物。其反應機構的推導如流程 1-9 所示：
共軛雙烯酮化合物 I-40，同時與銅（II）和鈀（II）進行配位，形成中間體 I-41，接著醯胺基的氮攻擊到雙烯，進行分子內環化生成五員環，原本鈀
（II）配位的部份將轉變成更具有親電性之丙烯基中間體 I-42，然後由烯
醇基進行第二次親核加成，環化得到 衍生物 I-43，並脫去零價的鈀金
屬，鈀金屬可利用氧氣氧化生成鈀（II），回到催化系統中繼續反應。19
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流程 1-9：Yang 合成 衍生物 I-43
此外，2,3-dihydro-1H-pyrrolizines I-44 如圖 1-4 所示，其中它的架構 含有共軛雙烯的結構，故它具有芳香性。其中，ketorolac I-45 是一非麻醉 性鎮痛劑，相較於 morphine（I-5）（麻醉性鎮痛劑）較無副作用；與具有 抗腫瘤活性的 7-methoxyaziridinomitosene I-46 都具有此架構，如圖 1-5 所 示。20
圖 1-4：2,3-dihydro-1H-pyrrolizines
圖 1-5：具芳香性之 天然物
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於 2012 年，Zhang 實驗室利用金催化末端接有疊氮的炔基支鏈之環已
烯酮化合物 I-47，進行 5-exo-dig 環化反應，脫去氮氣，即生成 骨架
之衍生物 I-48，再經過多步反應即可進一步合成出 7-methoxymitosene I-46，
如流程 1-10 所示。其主要環化反應之機構推測如流程 1-11 所示：首先，
金配位在炔基起始物 I-49 上形成中間體 I-50，接著疊氮當成親核試劑進行 5-exo-dig 環化反應，生成五員環的產物 I-51，然後脫去氮氣形成 gold carbene 的中間體 I-52，再進行一次環化反應形成中間體 I-53，最後脫去金
和氫離子即生成 骨架之衍生物 I-54。21
流程 1-10：Zhang 合成 7-Methoxymitosene I-46
流程 1-11：Zhang 合成 7-Methoxymitosene 反應機構推測
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2 第二章 三氯化鐵輔佐合成含氯八氫異喹啉衍生物
2.1 前言
過去，本實驗室曾以鈀、鉑、金與銀等貴重金屬進行一系列催化、環 化加成反應之研究。例如：本實驗室於 2007 年，利用鈀金屬催化雙烯酮 化合物 II-1 和苯乙烯溴化物 II-2，進行耦合-環化（Coupling-Cyclization）
反應，生成雙環庚烯化合物 II-3（流程 2-1）。22
流程 2-1：Yeh 鈀催化合成雙環庚烯化合物 II-3
在 2008 年，以二氯化鉑催化雙烯炔化合物 II-4，進行分子內環化反應，
生成 azulenol 衍生物 II-5（ 流程 2-2）。23
流程 2-2：Yeh 鉑催化合成 azulenol 衍生物 II-5
於同年，亦利用金（I）離子催化雙烯炔化合物 II-6，行分子內環化反 應，合成四環化合物 II-7（流程 2-3）。24
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流程 2-3：Yeh 金催化合成四環化合物 II-7
雖藉由上述研究中，可得知以鈀、金與銀金屬可進行有機金屬相關研 究；然而，金、銀此二類金屬，是屬於價格較於昂貴之催化劑，若要進行 大量實驗時，較不符合經濟效益。因此，本實驗室近年試以價格較為低廉 之路易士酸取代鈀、金與銀金屬作為催化劑，來進行有機實驗。
本實驗室進行路易士酸輔佐烯炔醇化合物進行環化反應的相關研究如 流程 2-4：於 2012 年時，本實驗室利用三氯化鐵輔佐帶有炔基支鏈之環己 烯醇化合物 II-8，進行環化反應，得到烯氯螺旋衍生物 II-9。25
流程 2-4：Yeh 合成烯氯螺旋衍生物 II-9
因此，本研究於第二與第三章部分，欲接續本實驗室之先前研究，同 樣使用路易士酸輔佐進行環化反應。其中，三氯化鐵可作為路易士酸之一 種，亦是本研究主要作為路易士酸來源。
三氯化鐵（FeCl3）為一深棕色之粉末狀固體，其特性為易潮解且易溶
解於有機溶劑中。在有機化學中，可作為有機合成之催化劑，是一種很強 的路易士酸。除本實驗室外，在過去亦有許多曾以三氯化鐵輔佐反應進行 之相關研究，例如：
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2008 年，Zhou 實驗室利用六水合三氯化鐵催化帶炔醇基之芳香環衍 生物 II-10，進行分子內的環化加成反應，得到二氫異喹啉 II-14 和四氫異 喹啉衍生物 II-15。其機構推測如流程 2-5 所示：首先六水合三氯化鐵與 羥基反應並脫去，生成三級碳陽離子中間體 II-11，中間體 II-11 可經共振，
形成丙二烯基陽離子的狀態 II-12，此狀態之立體構型較安定，再由分子內 的 Friedel-Crafts 反應 II-13，環化生成二氫異喹啉 II-14 和四氫異喹啉衍生 物 II-15。26
流程 2-5：Zhou 合成二氫異喹啉和四氫異喹啉衍生物
於 2009 年，Yu 實驗室則以三氯化鐵輔佐帶有炔基和縮醛基之長鏈化 合物 II-16，進行分子內環化和鹵化反應，生成五員環化合物 II-19。反應 機構的 推導 如流 程 2-6 所 示：三氯化鐵先與一乙氧基反應，並脫去 FeCl2(OEt)，生成氧陽離子中間體 II-17，接著進行 Prins-type 環化反應形 成中間體 II-18，最後氯離子作親核加成，即可得到帶有烯氯之五員環化合 物 II-19。27
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流程 2-6：Yu 合成烯氯之五員環化合物
2010 年，Beau 實驗室利用六水合三氯化鐵輔佐帶有醯胺基之起始物 II-20，並提供一個較短的路徑，成功地合成出瑞樂沙（Relenza）同系物
II-24。28其機構推測如流程 2-7 所示：三氯化鐵先配位在甲氧基上，形成
中間體 II-21，醯胺基上的氮之孤對電子回推，進行分子內環化，形成 唑 啉陽離子中間體 II-22，羥基上進行親核加成到烯基上，接著打開五員環生 成哌喃中間體 II-23，最後由水親核加成到烯基上，即可成功地生成出瑞樂 沙同系物 II-24。29
流程 2-7：Beau 合成瑞樂沙同系物 II-24
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2011 年，Jana 實驗室試以三氯化鐵催化帶有炔醛基支鏈芳香環 II-25，
進行分子內炔-醛置換反應，合成出苯并哌喃（benzopyran）衍生物 II-29。
反應機構的推導如流程 2-8 所示：首先，三氯化鐵會配位在醛基的氧上，
形成陽氧離子中間體 II-26，接著炔基親核加成至羰基，生成乙烯基陽離子 中間體 II-27，然後分子內環化脫去三氯化鐵，得到氧環丁烯中間體 II-28，
最後進行[2 + 2]開環，生成帶有酮基之苯并哌喃衍生物 II-29。30
流程 2-8：Jana 經炔-醛置換合成苯并哌喃衍生物 II-29
2012 年，Wang 實驗室利用三氯化鐵催化帶炔醯胺側鏈之芳香環衍生 物 II-30，在 1,2-二氯乙烷加熱下進行環化反應，生成 唑（oxazole）衍生 物 II-33。其機構推測如流程 2-9 所示：起初三氯化鐵會先配位在醯胺基 的氮上，並形成錯合物 II-31，之後以 5-exo-dig 型式進行環化加成，得到 中間體 II-32，最後經由質子轉移，便可成功得到具有芳香性之 唑衍生物 II-33。31
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流程 2-9：Wang 合成氧唑衍生物 II-33
同樣於 2012 年時，Yuan 實驗室則試以三氯化鐵催化內醯胺 II-34，進 行分子內環化，合成吲哚酮和異喹啉之螺旋化合物 II-37。推測其反應機構 如流程 2-10 所示：首先，三氯化鐵會活化羰基，配位於氧上形成中間體 II-35，接著經過 1,5-氫轉移，生成中間體 II-36，之後進行分子內環化反應，
合成螺旋化合物 II-37。32
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流程 2-10：Yuan 合成螺旋化合物 II-37
Li 實驗室亦在 2012 年，利用三氯化鐵輔佐接有雙酯基取代之環丙烷 化合物 II-38，進行[3 + 2]環化反應，合成吡咯啶（pyrrolidine）衍生物 II-40。
推測其反應機構如流程 2-11 所示：首先，三氯化鐵配位於酯基的氧上，
促使環丙環開環，生成 1,3-偶極的中間體 II-39，乙烯基和苯基之共軛 π 系 統，可以穩定 1,3-偶極的正電荷，輔助其進行[3 + 2]環化加成反應，生成 吡咯啶衍生物 II-40。33
流程 2-11：Li 合成吡咯啶衍生物 II-40
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2013 年，Doyle 實驗室則用三級胺 II-41 進行氧化 Mannich reaction，
在氧氣下，利用催化量之三氯化鐵，生成自由基陽離子中間體，再加入親 核試劑可將三級胺官能基化 II-44，合成不同衍生物。反應機構推測如流程 2-12 所示：首先三氯化鐵與三級胺進行反應，經過電子轉移後，生成自由 基陽離子 II-42，接著斷掉碳氫鍵，形成亞胺陽離子中間體 II-43，最後親 核試劑即可作親核加成反應，得到三級胺官能基化的產物 II-44。此外，若
試著改變不同的親核試劑進行實驗，將會得到不同產物。34
流程 2-12：Doyle 合成三級胺官能基化的產物 II-44
2014 年，Lee 實驗室利用三氯化鐵輔佐苯并哌喃衍生物 II-45，進行[2 + 2]環化加成反應，生成四環骨架化合物 II-47，此類化合物可經由官能化，
進而合成多種具有生物活性或藥理性質的天然物。其機構推測如流程 2-13 所示：三氯化鐵先與羥基配位形成中間體 II-46，哌喃上的氧電子回推，促 使進行[2 + 2]環化反應，即可生成多環化合物 II-47。35
流程 2-13：Lee 合成生成四環骨架化合物 II-45
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2.2 實驗設計與概念
於 2012 年時，本實驗室曾利用三氯化鐵輔佐帶有炔基支鏈之環己烯醇 化合物 II-8，在開放系統下進行環化反應，得到烯氯螺旋[4.5]癸烷衍生物 II-9。推測的反應機構如流程 2-14，可能有二種路徑：路徑 a 為協同反應
（concerted），三氯化鐵先配位在羥基上形成中間體 II-48，接著氯離子與 烯醇進行炔基反向加成得 Z 構型的烯氯螺旋化合物 II-9；路徑 b 為逐步反 應（stepwise），三氯化鐵先與羥基反應並脫去 FeCl2OH，形成烯丙基碳陽 離子 II-49。接著炔基進行親核加成，得到帶有乙烯基碳陽離子之螺旋骨架 中間體 II-50，最後氯離子由立體障礙較小的位置進行加成，得到 Z 構型的 烯氯螺旋 II-9。25
流程 2-14：Yeh 合成烯氯螺旋[4.5]癸烷衍生物 II-9 的反應機構 若進行相同反應機構狀況下，將炔基支鏈之環己烯醇化合物主體換成 環戊烯醇時 II-51，將會得到烯氯螺旋[4.4]壬烷衍生物 II-52，其結果如流 程 2-15。同樣在相同反應機構狀況下，試將主體換成環己酮化合物時 II-53，
則可得 到帶有 酮基 的烯氯 螺旋[4.5]癸烷衍生物 II-54，其結果如流 程 2-16。
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流程 2-15：Yeh 合成烯氯螺旋[4.4]壬烷衍生物 II-52
流程 2-16：Yeh 合成帶有酮基之烯氯螺旋[4.5]癸烷衍生物 II-54
此外，本實驗室亦利用三氯化鐵輔佐含炔基支鏈環丙基之環己醇化合
此外，本實驗室亦利用三氯化鐵輔佐含炔基支鏈環丙基之環己醇化合