82
2014 年，Jana 實驗室利用三氯化鐵催化，進行炔-醛置換反應，生成 呯（oxepines）衍生物 IV-37。其機構推測如流程 4-8 所示：三氯化鐵先 配位在醛基上，形成中間體 IV-35，然後進行[2 + 2]分子內環化，得到中間 體 IV-36，接著反[2 + 2]裂環，即得到 （oxepines）衍生物 IV-37。59
流程 4-8：Jana 合成 （oxepines）衍生物 IV-37
83
4.2 實驗設計與概念
於 2011 年，本實驗室利用 TfOH 催化帶有含氮炔基支鏈環氧基之環己 醇化合物，串聯 Semi-Pinacol Rearrangement/Alkyne-Aldehyde Metathesis Reaction 進行環化反應，得到螺旋哌啶化合物。其反應機構推導如流程 4-9：
首先 TfOH 對環氧基質子化生成 IV-39，然後進行 semi-pinacol 重排反應，
生成帶有含氮炔基和醛基支鏈的環戊醇中間體 IV-40，而後再對醛基質子 化 IV-41，接著進行炔-醛置換反應，即可得帶有酮基之螺旋哌啶化合物 IV-43。60
流程 4-9：Yeh 合成帶有酮基之螺旋哌啶化合物 IV-43
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於 2012 年，本實驗室利用雙三氟甲基磺醯亞胺（NHTf2）催化帶有含
氮炔基支鏈環氧基之環己酮化合物，生成帶有異喹啉衍生物。其機構推導 如流程 4-10：NHTf2先對環氧基質子化，進行 semi-pinacol 重排反應生成 中間體 IV-46，再次質子化，並經由炔-酮置換反應得到化合物 IV-50，最
後經過烯醇-酮互變異構化，即得異喹啉衍生物 IV-51。61
流程 4-10：Yeh 合成異喹啉衍生物 IV-51
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接著，於 2013 年本實驗室經由路易士酸輔佐，進行 Semi-Pinacol Rearrangement/Alkyne-Ketone Metathesis Reaction ， 得 到 雙 取 代 之 吡 咯
（pyrroles）和呋喃（furans）化合物。其機構推導如流程 4-11 所示：首先 TMSOTf 對環氧基活化，進行 semi-pinacol 重排反應，生成含氮炔酮基支 鏈 環 戊 酮 的 中 間 體 ， 然 後 經 由 炔 - 酮 置 換 反 應 ， 生 成 二 氫 吡 咯
（dihydropyrroles）衍生物，再經由氧化，將可得到較安定之吡咯衍生物。
此外，在實驗過程中，若將含氮炔基支鏈起始物，換成含氧炔基支起始物，
在三氟化硼輔佐下即得呋喃衍生物，如流程 4-12 所示。61
流程 4-11：Yeh 合成吡咯衍生物 IV-58
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流程 4-12：Yeh 合成呋喃衍生物 IV-60
藉由上述探討的文獻，60, 61 發現若一化合物同時具有羰基和炔基，可
能進行炔基-羰基置換反應，進而行分子內環化反應，並得到環化產物。故
本研究設計出含氮炔醛化合物 IV-61 作為合環前起始物（如圖 4-1），是以
吡咯啶（pyrrolidine）為主體，在 2 號位接有醛基，並於氮上接有炔基支鏈，
設計出含氮炔合環前起始物。希望於不同的路易士酸或布忍斯特酸催化下，
進行分子內合環，得到含氮雜環化合物。
圖 4-1：含氮炔醛化合物 IV-61 的設計
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經由逆合成分析合環前起始物，1-(3-芳香基丙炔基)-2-甲醛吡咯啶 IV-61，可由 1-(3-芳香基丙炔基)吡咯啶-2-甲醇 IV-62 進行 Swern 氧化得到；
1-(3-芳香基丙炔基)吡咯啶-2-甲醇 IV-62 可參照 Sonogashira 耦合反應，在 末端炔化合物 IV-63 接上芳香環；IV-63 可經由 LAH 還原氮上接有丙炔基 的化合物 IV-64 而得到；氮上接有丙炔基的化合物 IV-64，可經由酯基側 鏈的四氫吡咯 IV-65 於鹼性條件下，加入溴丙炔而生成；帶有酯基側鏈的 四氫吡咯 IV-65 的製備是以 L-脯胺酸為起始物 IV-66，在甲醇中與氯化亞
碸（SOCl2）中迴流一小時，羧酸先生成醯氯，接著甲醇再當親核試劑加
成，即得帶有酯基側鏈的四氫吡咯 IV-65，如流程 4-13 所示。
流程 4-13：1-(3-芳香基丙炔基)-2-甲醛吡咯啶化合物 IV-61 的逆合成分析
88
4.3 結果與討論
4.3.1 實驗流程與起始物的製備
在進行含氮炔醛基起始物製備時，本研究以 L-脯胺酸為起始物 IV-66，
在甲醇中與氯化亞碸（SOCl2）中經迴流一小時，羧酸先形成醯氯，接著
甲醇再作為親核試劑加成，即可得到帶有酯基側鏈的四氫吡咯 IV-65。然 後，於鹼性條件下，加入溴丙炔並加熱至 60 ℃，得到氮上接有丙炔基的 化合物 IV-64，兩步驟的產率有 52%，如流程 4-14 所示。62
流程 4-14：製備氮上接有丙炔基的化合物 IV-64
將側鏈酯基化合物 IV-64 用 LAH 還原成羥基化合物 IV-63，如流程 4-15 所示。
流程 4-15：製備氮上接有丙炔基之羥基化合物 IV-63
接著利用 Sonogashira 耦合，主要以碘化亞銅（CuI）與零價之鈀金屬
錯合物（Pd(PPh3)4）作為催化劑，在三乙基胺之鹼性條件下，將芳香基碘
化物與末端炔基進行耦合反應，可在末端炔基接上不同芳香環取代基 IV-62，得到一系列化合物，如表 4-1。41
89
表 4-1：製備末端炔基接上不同芳香環取代基 IV-62
最後參照 Swern Oxidation 反應條件，利用二甲基亞碸（DMSO）作氧 化劑和草醯氯及三乙基胺在低溫下反應，將羥基氧化成醛基，即得合環前 起始物，如表 4-2 所示。63
表 4-2：製備合環前起始物 IV-61
90
91
因此在換溶劑時，直接用較大當量的 NHTf2，在氮氣下迴流，進行合
環測試，先把溶劑換成 1,2-二氯乙烷，發現反應時間縮短至 2-30 分鐘，產 率有 49% （1 當量, entry 9）、58% （2 當量, entry 10）與 25% （3 當量, entry
11）；再來換成 1,2-二溴乙烷，在氮氣下迴流，反應一分鐘即結束，但其圖
譜結果雜亂（entry 12）；最後換成甲苯作為溶劑狀況時，在氮氣下迴流，
可得到 32%產物。由表 4-3 之實驗結果，可發現於 entry 10 有最佳之產率，
故本研究選用 entry 10 為最佳化條件。
表 4-3：四氫-1H- 衍生物 IV-67 環化條件最佳化
用最佳化條件去進行其它取代基之合環反應，如表 4-4 所示。先嘗試 把苯環換成萘環時，發現其產率降至 33%，推測其因萘環基團立體障礙較
大，影響環化反應進行（entry 2）；接著去試較小基團的取代基，如苯環接
92
有間位和對位甲基，發現其產率也只有 31%和 43%，其結果都沒有單獨苯 環取代來得佳（entries 3, 4）。
表 4-4：製備四氫-1H- 衍生物 IV-67
而環化產物 IV-67，經過純化後在空氣下靜置，會逐漸地氧化，轉變
成具芳香性的二氫-1H- 衍生物 IV-68，經由核磁共振光譜監測，當全
部轉變成具香性的化合物 IV-68，需要一至二週的時間，再經過管柱色層 分析純化，除去微量雜質，如表 4-5。
表 4-5：製備芳香性二氫-1H- 衍生物 IV-68
93
4.3.3 環化產物化學結構鑑定
此章節對於環化產物結構進行深入探討，本研究由起始物 IV-61a 和 產物 IV-67a 的1H NMR 和13C NMR 光譜進行圖譜分析。首先來看到氫 圖比對的部份，如圖 4-2 所示，在產物 IV-67a 的圖譜上，可以明顯的看
出醛基的特徵峰 Ha消失，反而在 6－7 ppm 處多了一雙鍵的氫訊號；另外
原本起始物 IV-61a 的 H-6 上二個氫訊號原本的化學位移相同，在產物的圖 譜上都為單一個氫訊號。
圖 4-2：起始物 IV-61a 和產物 IV-67a 的 1H NMR 圖譜
碳譜的部份，先看到起始物 IV-61a 碳譜，如圖 4-3 所示，醛基特徵峰 位於 202.5 ppm，還有 85.2 ppm 和 84.4 ppm 為炔基之訊號。而產物 IV-67a 的13C NMR 和 DEPT 135 圖譜，如圖 4-4 所示，在化學位移 192.5 ppm 處 有一羰基訊號，於雙鍵區多了二個碳，比對 DEPT 135，其中一個碳為四 級碳，另一個碳為次甲基。
94
圖 4-3：起始物 IV-61a 的 13C NMR 圖譜
圖 4-4：產物 IV-67a 的13C NMR 和 DEPT 135 圖譜
由圖譜分析資訊可推測炔基參與反應並生成一雙鍵，根據實驗室文獻，
60,61因此本文推測其經過炔-醛置換反應，而得到產物 IV-67a。
而環化產物 IV-67，經過管柱色層分析純化後靜置在空氣下，會逐漸 地氧化，轉變成具芳香性的化合物 IV-68，經由核磁共振光譜分析，兩者
的圖譜有很大的差異。同樣先由1H NMR 圖譜進行比較，如圖 4-5 所示，
經過氧化後的產物 IV-68 之氫譜，在雙鍵區有二個氫分別為 Hb和 Hc，因
Hb靠近氮，所以化學位移較靠近低場；而於高場區只剩下三個訊號，且各
含有二個氫數。比對碳譜的部份，如圖 4-6 所示，在 101.5 和 121.8 ppm 處多二個雙鍵的碳 C-5 和 C-7b，因 C-5 靠近氮原子，會往低磁場移動；而 在高磁場區的碳都為二級碳。綜合以上資訊，推測其可能因在空氣中氧化，
生成較穩定具芳香性的產物 IV-68。
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圖 4-5：起始物 IV-67a 和產物 IV-68a 的 1H NMR 圖譜
圖 4-6：IV-67a 的13C NMR 和 IV-68a 的13C NMR 和 DEPT 135 圖譜
96
為確切標記碳氫之間化學位移和產物空間結構，本研究進行 2D NMR 實驗，結果如圖 4-7 和圖 4-8 所示。首先於1H－1H COSY NMR 的圖譜（圖 4-7），從圖譜中可得知 H-2 與 H-1 和 H-3 有耦合；H-1 與 H-2 有耦合；H-3
與 H-2 有耦合，因此定出 骨架上不具芳香性的環上之相對氫的位置。
另外，於 NOESY 的圖譜中（圖 4-8）若有耦合訊號，代表在空間中距離 小於 5 Å ，從圖譜上可以看到 H-5 與 H-3 有耦合，而 H-7 與 H-1 有耦合，
所以得知與 H-5 及與 H-7 的絕對位置。
圖 4-7：化合物 IV-68a 的1H－1H COSY NMR 圖譜
97
圖 4-8：化合物 IV-68a 的 NOESY 圖譜
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4.3.4 化學反應機制探討
合成 其反應機制推測如流程 4-16 所示，雙三氟甲基磺酸亞胺會先
質子化醛基，接著進行炔-醛置換反應，先行[2 + 2]環化加成，再行反[2 + 2]
開環，即得到四氫-1H- 化合物 IV-67。而化合物 IV-67 在空氣中，易自
行氧化，進而得到二氫-1H-芳香化產物 IV-68。
流程 4-16：合成 衍生物 IV-67 和 IV-68 的反應機構
99
4.4 結論
以 2.0 當量 NHTf2輔佐 1-(3-芳香基丙炔基)吡咯啶-2-甲醛化合物，進 行炔-醛置換反應，在高溫，氮氣下，以
1,2-二氯乙烷為溶劑，得到四氫-1H-衍生物。反應時間 1-5 分，產率有 31-58%。四氫-1H- 衍生物於空
氣下，逐漸地氧化形成具芳香性二氫-1H- 衍生物。
100
2. 薄層色層分析（Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC）：使用 Merck Silica gel 60 F254 0.2 mm 厚度的鋁箔薄片，鋁箔薄片展開後，以紫外燈
4. 管柱色層分析（Column Chromatography）：使用友和 Silica gel 230–400 mesh ATSM 作為相吸附劑，依 Still 的操作方法用加壓快速層析（flash column chromatography）來分離。64沖堤液（eluent）若是兩種溶劑系 統，是以體積比值而配製，記錄方法為兩種溶劑之體積比值。
5. 熔點（melting point，簡稱 mp）:係由 Mel-Temp 熔點測定儀器所測定。
此儀器並未作校正。
6. 核磁共振光譜（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy，簡稱 NMR）： 本研究以 Bruker AV III HD-400 型、AV-400 型和 AV-500 型三種核磁共 振光譜儀來測定樣品。所使用溶劑為含氘-氯仿（chloroform-d1，CDCl3）， 化學位移（, chemical shift）以 ppm 為單位；1H NMR（400 MHz）光 譜化學位移以四甲基矽烷（tetramethylsilane，簡稱 TMS）為內基準，
定義其化學位移為 0 ppm。分裂形式（splitting pattern）定義如下：s，
101
7. 紅外線光譜儀（Infrared Spectroscopy，簡稱 IR）：使用 Perkin Elmer Spectrum 500 和 Perkin Elmer Spectrum RX 型光譜儀作為測定儀器。 www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.。於附錄中附上 check cif 的 pdf 檔。
102
5.2 Lewis Acid-Promoted Synthesis of Octahydroisoquinolines 5.2.1 Experimental stirred at 29 °C for 4 h. The reaction mixture was extracted with CH2Cl2 (100 mL × 3). The combined extracts were washed with water (300 mL × 3) and brine (300 mL × 3), dried over anhydrous MgSO4 (20 g), and concentrated to give a crude oil. The crude mixture was purified by flash column chromatography (silica gel, ethyl acetate/hexanes = 1/3) to afford 2-(hydroxymethyl)cyclohex-2-enol II-68 (4.33 g, 34.32 mmol, 43% , Rf = 0.15 in ethyl acetate/hexanes = 1/5).
Synthesis of (6-Oxocyclohex-1-en-1-yl)methyl acetate (II-67).
To the solution of 2-(hydroxymethyl)cyclohex-2-enol II-68 (4.33 g, 34.32 mmol) in CH2Cl2 (171.6 mL) were added triethylamine (4.55 g, 44.61 mmol) and acetic anhydride (4.20 g, 41.18 mmol). The reaction mixture was stirred at 30 °C for 6 h before quenching with 100 mL of saturated ammonium chloride
To the solution of 2-(hydroxymethyl)cyclohex-2-enol II-68 (4.33 g, 34.32 mmol) in CH2Cl2 (171.6 mL) were added triethylamine (4.55 g, 44.61 mmol) and acetic anhydride (4.20 g, 41.18 mmol). The reaction mixture was stirred at 30 °C for 6 h before quenching with 100 mL of saturated ammonium chloride