(一) 路易士酸輔佐矽保護的2-(3-芳香基丙炔基甲苯磺醯胺基)甲基環己-2-烯-1-醇分子內環化反應—異喹啉衍生物的合成 (二) 布忍斯特酸輔佐1-(3-芳香基丙炔基)-2-甲醛吡咯啶炔醛置換反應—吡口巾衍生物的合成

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文 Department (Graduate institute) of Chemistry, National Taiwan Normal University. 指導教授：葉名倉. 博士. (一) 路易士酸輔佐矽保護的 2-(3-芳香基丙炔基甲苯磺醯胺基)甲基環己-2-烯-1-醇分子內環化反應—異喹啉衍生物的合成 Lewis Acid-Promoted Intramolecular Cyclization of SilylProtected 2-(3-Arylpropargyltosylamino)methylcyclohex2-en-1-ols : Synthesis of Isoquinoline Derivatives. (二) 布忍斯特酸輔佐 1-(3-芳香基丙炔基)-2-甲醛吡咯啶炔醛置換反應—吡. 衍生物的合成. Brønsted Acid-Assisted Alkyne-Aldehyde Metathesis of 1-(3-Arylprop-2-yn-1-yl)-2-formylpyrrolidine : Synthesis of Pyrrolizine Derivatives. 研究生：黃鈺雅. 中華民國一○三年七月.

(2) 謝誌本論文得以順利完成，首先感謝指導教授葉名倉博士這二年來的教導。葉教授不只在化學專業領域之學術指導外，亦常常教導我們待人處事的道理與做事情的方法，特別在 2013 年舉辦 ISOR-11 國際研討會中，學到如何舉辦大型會議、管理與統合能力，使自已更加充實，並更有自信地踏入職場。另外，感謝兩位口試委員國立台灣師範大學簡敦誠博士與淡江大學陳志欣博士，對於本論文的指導與建議，使本論文在修改潤飾後，更加完善。感謝行政院科技部經費的補助，亦感謝中央研究院貴儀中心林品佑小姐於質譜分析實驗的協助；國立臺灣師範大學貴儀中心何秋慧助教於核磁共振光譜實驗的協助和郭頂審助教於 X-ray 繞射分析實驗的協助。另外，感謝，化學系授課老師們的指導，使我在研究所過程中，汲取更多不同領域的化學研究，開拓新的研究觀點。在這兩年來的實驗室生活中，感謝博士班明楠學長、家榮學長、欣慧學姊和碩士班學長姊孟潔、筱茹、子霖、景舷及同儕們筱鳳、修甫、育碩、議緯，還有學弟妹們于婷、婷嘉、培杰等人…不管實驗上的切磋或生活上的協助，於苦悶的實驗環境，點綴上不同的色彩，為最後的求學生涯畫下完美的句點。另外，感謝文智在身旁的陪伴，一路走過許多風雨，透過互相學習，一同成長。最後感謝爺爺、奶奶、外公、外婆與父母從小到大對我的照顧與養育之恩，感謝您們總是作為我強大的後盾，永遠支持我的決定，使得我在求學過程中，可全心致力於完成學業。在完成這份論文的同時，想把這份榮耀與喜悅共享給我的家人們。特別是，在天之靈的爺爺與外公，也希望您們能感受到這份喜悅。真的很感謝您們！鈺雅謹誌. 2014/07.

(3) 目錄目錄. i. 表格列表. iv. 圖列表. v. 流程列表. vii. 縮寫列表. x. 中文摘要. xii. Abstract. xiii. 第一章緒論. 1. 第二章三氯化鐵輔佐合成含氯八氫異喹啉衍生物. 11. 2.1 前言. 11. 2.2 實驗設計與概念. 19. 2.3 實驗結果與討論. 24. 2.3.1 實驗流程與起始物的製備. 24. 2.3.2 環化條件最佳化. 29. 2.3.3 環化產物化學結構鑑定. 35. 2.3.4 化學反應機制探討. 45. 2.4 結論. 48. 第三章三氟化硼輔佐合成含醯胺八氫異喹啉衍生物. 49. 3.1 前言. 49. 3.2 實驗設計與概念. 53. i.

(4) 3.3 實驗結果與討論. 55. 3.3.1 環化條件最佳化. 55. 3.3.2 環化產物化學結構鑑定. 61. 3.3.3 化學反應機制探討. 72. 3.4 結論. 75. 第四章雙三氟甲基磺醯亞胺輔佐合成. 衍生物. 76. 4.1 前言. 76. 4.2 實驗設計與概念. 83. 4.3 結果與討論. 88. 4.3.1 實驗流程與起始物的製備. 88. 4.3.2 環化條件最佳化. 90. 4.3.3 環化產物化學結構鑑定. 93. 4.3.4 化學反應機制探討. 98. 4.4 結論. 99. 第五章實驗部分. 100. 5.1 分析儀器及基本實驗操作. 100. 5.2 Lewis Acid-Promoted Synthesis of Octahydroisoquinolines. 102. 5.2.1 Experimental. 102. 5.2.2 Synthesis. of. N-((6-(tert-Butyldimethylsilyloxy)cyclohex-1-enyl)methyl)-4-methyl-N -(3- arylprop-2-ynyl)benzenesulfonamide. 110. 5.2.3 FeCl3-Promoted to Synthesis of Octahydroisoquinolines. 124. 5.2.4 BF3-Promoted to Synthesis of Octahydroisoquinolines. 147. ii.

(5) 5.3 Brønsted Acids-Promoted Synthesis of Pyrrolizine 5.3.1 Experimental. 169 169. 5.3.2 Synthesis. of. (S)-(1-(3-Arylprop-2-yn-1-yl)pyrrolidin-2-yl)methanol. 173. 5.3.3 Synthesis of (S)-(1-(3-Arylprop-2-yn-1-yl) -2-formylpyrrolidin 177 5.3.4 NHTf2-Promoted to Synthesis of Pyrrolizine 參考文獻. 189. 附錄 1. 181. H 與 13C NMR 圖譜. X-ray ORTEP 解析圖譜與數據. iii.

(6) 表格列表表 2-1：製備末端炔基接上不同芳香環取代基化合物 II-61 ...................... 26 表 2-2：烯氯異喹啉化合物 II-80 環化條件最佳化 ..................................... 31 表 2-3：烯氯異喹啉衍生物 II-80 合成 ......................................................... 33 表 2-4：烯溴異喹啉化合物 II-84 環化條件最佳化 ..................................... 34 表 2-5：烯溴異喹啉衍生物 II-84 合成 ......................................................... 34 表 3-1：Yeh 合成烯氟化合物 III-19 化合物環化條件測試 ........................ 54 表 3-2：醯胺化合物 II-81 環化條件最佳化 ................................................. 56 表 3-3：醯胺異喹啉衍生物 II-81 合成 ......................................................... 58 表 4-1：製備末端炔基接上不同芳香環取代基 IV-62 ................................. 89 表 4-2：製備合環前起始物 IV-61 ................................................................. 89 表 4-3：四氫-1H表 4-4：製備四氫-1H-. IV-67 環化條件最佳化 ................................ 91 IV-67 ..................................................... 92. 表 4-5：製備芳香性二氫-1H-. IV-68 ......................................... 92. iv.

(7) 圖列表圖 1-1：含氮雜環天然物 ................................................................................. 1 圖 1-2：異喹啉之衍生物 ................................................................................. 2 圖 1-3：. ..................................................................................... 7. 圖 1-4：2,3-dihydro-1H-pyrrolizines ................................................................ 9 圖 1-5：. ............................................................. 9. 圖 2-1：含氮炔基支鏈環已-2-烯-1-醇化合物 II-61 的設計 ....................... 22 圖 2-2：化合物 II-61a 與 II-80a 的 1H NMR 圖譜 ...................................... 35 圖 2-3：化合物 II-61a 與 II-80a 的 13C NMR 圖譜 ..................................... 36 圖 2-4：化合物 II-80a 的 1H－1H COSY NMR 圖譜 ................................... 37 圖 2-5：化合物 II-80a 的 1H－13C HSQC NMR 圖譜 ................................. 38 圖 2-6：(Z)-II-84i 和(E)-II-84i 之 1H NMR 圖譜 ......................................... 39 圖 2-7：(Z)-II-84i 和(E)-II-84i 之 13C NMR 圖譜........................................ 39 圖 2-8：(Z)-II-80i 的 X-ray 結構圖 ............................................................... 40 圖 2-9：(E)-II-80i 的 X-ray 結構圖 ............................................................... 40 圖 2-10：化合物 II-61g、(E)-II-82 與(Z)-II-80f 的 1H NMR 圖譜 ............ 42 圖 2-11：化合物 II-61g 與(E)-II-82 的 13C NMR 圖譜 ............................... 43 圖 2-12：化合物(E)-II-82 的 NOESY 圖譜 .................................................. 44 圖 3-1：化合物 II-61a 與 II-81a 的 1H NMR 圖譜 ...................................... 61 圖 3-2：化合物 II-61a 與 II-81a 的 13C NMR 圖譜 ..................................... 62 圖 3-3：化合物 II-81a 的 1H－1H COSY NMR 圖譜 ................................... 63 圖 3-4：化合物 II-81a 的 1H－13C HSQC NMR 圖譜 ................................. 64 圖 3-5：化合物 II-81a 的 NOESY NMR 圖譜 ............................................. 65 圖 3-6：II-81a 的 X-ray 結構圖 .................................................................... 66 圖 3-7：化合物 II-61a 與 III-24 的 1H NMR 圖譜 ...................................... 67 v.

(8) 圖 3-8：化合物 II-61a 與 III-24 的 13C NMR 圖譜 ..................................... 67 圖 3-9：III-26 的 X-ray 結構圖 ..................................................................... 68 圖 3-10：化合物 II-61a 與 III-25 的 1H NMR 圖譜 .................................... 69 圖 3-11：化合物 II-61a 的 13C NMR 和 DEPT 135 圖譜............................. 70 圖 3-12：化合物 III-25 的 13C NMR 和 DEPT 135 圖譜 ............................. 70 圖 3-13：III-25 的 X-ray 結構圖 ................................................................... 71 圖 4-1：含氮炔醛化合物 IV-61 的設計 ........................................................ 86 圖 4-2：起始物 IV-61a 和產物 IV-67a 的 1H NMR 圖譜 ......................... 93 圖 4-3：起始物 IV-61a 的 13C NMR 圖譜 .................................................... 94 圖 4-4：產物 IV-67a 的 13C NMR 和 DEPT 135 圖譜 ................................. 94 圖 4-5：起始物 IV-67a 和產物 IV-68a 的 1H NMR 圖譜 ......................... 95 圖 4-6：IV-67a 的 13C NMR 和 IV-68a 的 13C NMR 和 DEPT 135 圖譜 ... 95 圖 4-7：化合物 IV-68a 的 1H－1H COSY NMR 圖譜 .................................. 96 圖 4-8：化合物 IV-68a 的 NOESY 圖譜 ..................................................... 97. vi.

(9) 流程列表流程 1-1：Aube 合成異喹啉衍生物 I-11 ....................................................... 3 流程 1-2：Nelson 合成異喹啉衍生物 I-15 ..................................................... 4 流程 1-3：Yoon 合成異喹啉衍生物 I-19 ....................................................... 5 流程 1-4：Ong 合成異喹啉衍生物 I-22 ......................................................... 5 流程 1-5：Landais 合成異喹啉衍生物 I-24................................................... 6 流程 1-6：Fu 合成異喹啉衍生物 I-29 ........................................................... 6 流程 1-7：Yuhara 合成 Pyrrolam A（I-36） .................................................. 8 流程 1-8：Trost. I-39 ........................................................... 8. 流程 1-9：Yang. I-43 ............................................................ 9. 流程 1-10：Zhang 合成 7-Methoxymitosene I-46 ........................................ 10 流程 1-11：Zhang 合成 7-Methoxymitosene 反應機構推測 ....................... 10 流程 2-1：Yeh 鈀催化合成雙環庚烯化合物 II-3 ........................................ 11 流程 2-2：Yeh 鉑催化合成 azulenol 衍生物 II-5 ......................................... 11 流程 2-3：Yeh 金催化合成四環化合物 II-7 ................................................ 12 流程 2-4：Yeh 合成烯氯螺旋衍生物 II-9 .................................................... 12 流程 2-5：Zhou 合成二氫異喹啉和四氫異喹啉衍生物 .............................. 13 流程 2-6：Yu 合成烯氯之五員環化合物 ...................................................... 14 流程 2-7：Beau 合成瑞樂沙同系物 II-24..................................................... 14 流程 2-8：Jana 經炔-醛置換合成苯并哌喃衍生物 II-29 ............................ 15 流程 2-9：Wang 合成氧唑衍生物 II-33 ....................................................... 16 流程 2-10：Yuan 合成螺旋化合物 II-37....................................................... 17 流程 2-11：Li 合成吡咯啶衍生物 II-40 ....................................................... 17 流程 2-12：Doyle 合成三級胺官能基化的產物 II-44 ................................. 18 流程 2-13：Lee 合成生成四環骨架化合物 II-45 ......................................... 18 vii.

(10) 流程 2-14：Yeh 合成烯氯螺旋[4.5]癸烷衍生物 II-9 的反應機構 ............. 19 流程 2-15：Yeh 合成烯氯螺旋[4.4]壬烷衍生物 II-52 ................................ 20 流程 2-16：Yeh 合成帶有酮基之烯氯螺旋[4.5]癸烷衍生物 II-54 ............ 20 流程 2-17：Yeh 合成烯氯螺旋[4.6]十一烷衍生物 II-58 ............................ 21 流程 2-18：Yeh 合成烯氯雙環[5.1.0]辛烷衍生物 II-60 ............................. 21 流程 2-19：含氮炔基支鏈環已-2-烯-1-醇化合物 II-61 的逆合成分析 ..... 23 流程 2-20：製備環己烯酮醇化合物 II-68 .................................................... 24 流程 2-21：製備帶有酯基側鏈的環己烯酮化合物 II-67 ............................ 24 流程 2-22：製備帶有酯基側鏈的環己烯醚化合物 II-65 ............................ 24 流程 2-23：製備羥基側鏈之環己烯醚化合物 II-64 .................................... 25 流程 2-24：製備含氮末端炔基之化合物 II-62 ............................................ 25 流程 2-25：製備丙二炔基之對甲苯磺醯胺化合物 II-63 ............................ 26 流程 2-26：製備對甲苯磺醯基化合物 II-72 ................................................ 27 流程 2-27：製備鹽類粗產物 II-73 ................................................................ 27 流程 2-28：製備丁二炔基之對甲苯磺醯胺化合物 II-74 ............................ 27 流程 2-29：製備含氮炔基甲基側鏈之烯醇化合物 II-75 ............................ 28 流程 2-30：製備 5,5-二甲基環己-2-烯酮 II-78 ............................................ 28 流程 2-31：合成含烯氯之異喹啉衍生物(Z)-II-80 的反應機構 ................. 45 流程 2-32：合成化合物(Z)-II-80i 和(E)-II-80i 的反應機構 ....................... 46 流程 2-33：合成化合物(Z)-II-82 和(E)-II-82 的反應機構 ......................... 47 流程 3-1：Rath 醯胺基之萘衍生物 ............................................................... 50 流程 3-2：Lawrence 利用 SelectfluorTM 進行反應生成 III-9－III-10 ........ 51 流程 3-3：Lawrence 合成具官能化的 menthol 衍生物 III-14 及推測之機構 ........................................................................................................................... 51 流程 3-4：Gouverneur 將苯乙烯衍生物 III-15 與 SelectfluorTM 反應 ........ 52 流程 3-5：苯甲腈合成醯胺衍生物 III-22 .................................................... 59 viii.

(11) 流程 3-6：溴乙腈合成醯胺衍生物 III-23 和 III-24 .................................... 59 流程 3-7：氯戊腈合成去矽醚保護之烯醇化合物 III-21 ............................ 59 流程 3-8：羥丙腈合成烯醚化合物 III-25 .................................................... 60 流程 3-9：異丁腈合成醯胺化合物 III-26 .................................................... 60 流程 3-10：合成含醯胺之異喹啉衍生物 II-81 的反應機構 ....................... 73 流程 3-11：溴乙腈合成醯胺衍生物 III-24 的反應機構 ............................. 74 流程 4-1：Harding 合成共軛烯酮化合物 IV-5............................................. 77 流程 4-2：Krische 合成與 Wittig 試劑等價之安定化合物 IV-9 ................. 78 流程 4-3：Hsung 合成雜環烯衍生物 IV-13 ................................................. 78 流程 4-4：Yamamoto 合成三環烯酮化合物 IV-17 ...................................... 79 流程 4-5：Saa´合成環烯酮化合物 IV-19 和 IV-20 ...................................... 80 流程 4-6：Yamamoto 合成環烯酮化合物 IV-25 .......................................... 80 流程 4-7：Miura 合成 α,β-不飽合酮衍生物 IV-33 ...................................... 81 流程 4-8：Jana. （oxepines）衍生物 IV-37 .................................. 82. 流程 4-9：Yeh 合成帶有酮基之螺旋哌啶化合物 IV-43 ............................. 83 流程 4-10：Yeh 合成異喹啉衍生物 IV-51 ................................................... 84 流程 4-11：Yeh 合成吡咯衍生物 IV-58 ........................................................ 85 流程 4-12：Yeh 合成呋喃衍生物 IV-60 ....................................................... 86 流程 4-13：1-(3-芳香基丙炔基)-2-甲醛吡咯啶化合物 IV-61 的逆合成分析 ........................................................................................................................... 87 流程 4-14：製備氮上接有丙炔基的化合物 IV-64 ....................................... 88 流程 4-15：製備氮上接有丙炔基之羥基化合物 IV-63 ............................... 88 流程 4-16：. IV-67 和 IV-68 的反應機構 .......................... 98. ix.

(12) 縮寫列表 No. 縮寫. 名稱. 中文. 1. Ac2O. acetic anhydride. 醋酸酐. 2. Ac. acetyl. 乙醯基. 3. BF3•OEt2. boron trifluoride dimethyl etherate. 三氟化硼乙醚. 4. Bs. bromobenzenesulfonyl. 溴苯磺醯基. 5. t-Bu. tert-butyl. 第三丁基. 6. TBSCl. tert-butyldimethylsilyl chloride 第三丁基二甲基矽氯. 7. DBE. 1,2-dibromoethane. 8. DCC. N,N’-dicyclohexylcarbodiimide 二環己碳二亞胺. 9. DCE. 1,2-dichloroethane. 1,2-二氯乙烷. 10. DCM. dichloromethane. 二氯甲烷. 11. DIAD. diisopropyl azodicarboxylate. 偶氮二甲酸二異丙酯. 12. DMAP. 4-dimethylamiopryidine. 4-二甲氨基吡啶. 13. DMSO. dimethyl sulfoxide. 二甲亞碸. 14. EWG. electron withdrawing group. 拉電子基. 15. Et. ethyl. 乙基. 16. LAH. lithium aluminium hydride. 氫化鋁鋰. x. 1,2-二溴乙烷.

(13) 17. Me. methyl. 甲基. 18. NMP. 1-methylpyrrolidine. N-甲基吡咯啶. 19. Ph. phenyl. 苯基. 20. THF. tetrahydrofuran. 四氫呋喃. 21. TLC. thin layer chromatography. 薄膜層析法. 22. p-Ts. p-toluenesulfonyl. 對-甲苯磺醯基. 23. TFA. trifluoroacetic acid. 三氟醋酸. 24. Tf. trifluoromethane. 三氟甲烷. 25. TMS. trimethylsilyl. 三甲基矽烷. xi.

(14) 中文摘要本文分別探討路易士酸（Lewis Acids）輔佐含氮烯炔醇化合物及布忍斯特酸（Brønsted Acids）輔佐含氮炔醛化合物，進行分子內環化反應。本文主要分三部份進行探討：第一部份以三氯化鐵作為路易士酸和氯離子來源，輔佐第三丁基二甲基矽保護的 2-(3-芳香基丙炔基甲苯磺醯胺基)甲基環己-2-烯-1-醇化合物，在室溫，空氣下，進行分子內環化，合成含氯八氫異喹啉衍生物。第二部份則以三氟化硼為路易士酸、乙腈為溶劑，進行第三丁基二甲基矽保護之 2-(3-芳香基丙炔基甲苯磺醯胺基)甲基環己-2-烯-1醇化合物環化反應，在室溫，空氣下，合成八氫異喹啉為主架構之醯胺衍生物。第三部份以布忍斯特酸（雙三氟甲基磺醯亞胺）輔佐 1-(3-芳香基丙炔基 )-2- 甲醛 - 吡咯啶化合物，於高溫，氮氣下，經炔 - 醛置換反應（Alkyne-Aldehyde Metathesis），生成四氫-1H-. 衍生物。此四氫-1H-吡. 衍生物於空氣下，逐漸氧化成具芳香性的二氫-1H-. 衍生物。. 關鍵字：三氯化鐵、異喹啉、三氟化硼、雙三氟甲基磺醯亞胺、炔-醛置換反應、. 。. xii.

(15) Abstract This thesis focuses on acid-promoted intramolecular cyclization of N-containing O-silyl-protected enynols and N-containing ynals. Three major reactions are discussed. First, FeCl3-promoted cyclization of O-silyl-protected 2-(3-arylpropargyltosylamino)methylcyclohex-2-en-1-ols in the air at room temperature. produced. isoquinoline. derivatives. containing. an. aryl(chloro)methylene moiety. In this process, FeCl3 acts as both the activating group and the chloride source. Second, BF3-promoted intramolecular cyclization of O-silyl-protected 2-(3-arylpropargyltosylamino)methylcyclohex2-en-1-ols. in. CH3CN. at. room. temperature. in. the. air. provided. octahydroisoquinolines having an amide moiety. Third, NHTf2-assisted alkyne-aldehyde. metathesis. of. 1-(3-phenylprop-2-yn-1-yl)-2-formyl-. pyrrolidine afforded tetrahydropyrrolizines at 80 ℃ under an atmosphere of nitrogen. The 2,3,5,7a-tetrahydro-1H-pyrrolizines gradually aromatized to 2,3-dihydro-1H-pyrrolizines in the air at ambient temperature.. Keywords:. iron(III). chloride,. isoquinoline,. boron. trifluoride,. bis(trifluoromethanesulfonyl)imide, alkyne-aldehyde metathesis, pyrrolizine. xiii.

(16) 第一章緒論. 1. 過去科學家發現於生物體中，存在有藥理活性或生物活性之化合物。因此，科學家們致力於開發天然物的研究，使這類天然物可運用於日常生活中，以增進生活福祉。例如：於 19 世紀初歐洲科學家研究發現於柳樹皮當中，存在具醫療成分的化合物，隨後並成功地合成出得以醫治發燒、頭痛等症狀的藥物-阿斯匹靈（aspirin）。此外，西元 1938 年牛津大學 Heatley 研究團隊，從青黴菌中成功地提煉出具殺菌作用的抗生素-盤尼西林（penicillin）。除了上述二例外，更存在許多從天然物中，分離出具生物活性化合物的案例。然而，若直接地由天然物中提煉出化合物，其過程繁雜、提煉產率低，並不符合經濟效益。因此，有機化學家致力於天然物全合成之研究，以提高生產效益。自然界中，存在許多以含氮雜環（heterocycles）為骨架之天然物，這些含氮雜環如：哌啶（piperidine）（I-1）、異喹啉（isoquinoline）（I-2）、吲哚（indole）（I-3）與. （pyrrolizine）（I-4），如圖 1-1 所示。此類含. 氮骨架之天然物，常具有生物活性或醫藥活性之特質。因此，亦是有機化學家致力探討的重點研究項目。而本研究主要針對異喹啉（isoquinoline）（I-2）與. （pyrrolizine）（I-4）這兩類的天然物進行合成的探討。. 圖 1-1：含氮雜環天然物異喹啉（isoquinoline）（I-2）為一含氮雜環化合物，其外觀為無色、片狀且為低熔點的化合物。異喹啉化合物在歷史中，最早由 Hoogewerff 和 van Dorp 於 1885 年時，在煤焦油中分餾、結晶得到硫酸異喹啉。此外，. 1.

(17) 於同年 Gabriel 亦成功地合成出異喹啉產物；利用異喹啉與喹啉間的鹼性差異，Weissgerber 在 1914 年提出有效的分離異喹啉方法。1,2 世界上目前所發現到的異喹啉骨架天然物約有一千多種，是生物鹼中最多的一類，例如：嗎啡（morphine）（I-5）、manzamine A（I-6）與 buzonamine（I-7）等等…，如圖 1-2 所示。. 圖 1-2：異喹啉之衍生物嗎啡（I-5）為異喹啉衍生物之一，由於嗎啡對於人體痛覺有抑制的效用，目前主要運用於醫學治療上，作為鎮痛劑的應用。嗎啡最早在 19 世紀初，由罌粟植物中，所提煉出的生物鹼，並於西元 1952 年時，才經由 Gates 實驗室找到其有效之全合成方法。3 Manzamine A（I-6）為一海洋生物鹼，具有複雜的結構和潛在價值的生物活性。Manzamine A（I-6）從沖繩海域的水域中發現，由海洋海棉 Haliclona sp.、Xestopongia sp.與 Pellina sp.中所分離出。4,5,6 目前被發現 Manzamine A（I-6）具有眾多之醫療用途，包含有：顯著的抗白血病細胞的生長、抗愛滋病毒 (Anti-HIV)、抗胰腺癌細胞等生物之活性。7 此外，buzonamine（I-7）亦是含有異喹啉骨架的衍生物，其是由千足蟲身上所分泌出的防禦性分泌物。8 上述所提，皆是含有異喹啉骨架的例子。而實驗室中，亦進行許多化合物帶有異喹啉骨架之合成研究，以下將分別作介紹。 2.

(18) 2007 年，Aube 實驗室以帶有共軛雙烯胺基化合物 I-8 與順丁烯二酸酐（maleic anhydride）（I-9）進行 Diels - Alder 和醯化反應，得到八氫異喹啉產物 I-11。然而，因無法判定反應之先後順序，故推測之反應流程主要分為兩種途徑，如流程 1-1 所示。路徑 a 由共軛雙烯胺基化合物 I-8 與順丁烯二酸酐 I-9，經 Diels–Alder 反應得到 I-10a，再經由醯化反應得到產物 I-11；而路徑 b 為胺基進行醯化反應，得到中間體 I-10b，接著進行 Diels - Alder 反應，得最後產物 I-11。9. 流程 1-1：Aube 合成異喹啉衍生物 I-11. 3.

(19) 2008 年，Nelson 實驗室以[4 + 2]環化反應合成出異喹啉之骨架，接著再與親核試劑作加成反應，合成出異喹啉衍生物。其流程 1-2 如下所示：一開始 N-甲氧基甲基烯胺 I-12（N-methoxymethylenamine）經由路易士酸催化反應，脫去甲氧基形成亞胺離子 I-13（imminiumion），接著與環己烯進行[4 + 2]環化反應，形成中間體 I-14，最後加入吲哚作為親核性試劑進行加成反應，合成出異喹啉衍生物 I-15。10. 流程 1-2：Nelson 合成異喹啉衍生物 I-15. 2009 年，Yoon 實驗室以銅（II）金屬催化含氧氮環丙烷（oxaziridine） I-16，進行分子內環化反應，生成異喹啉衍生物 I-19 的化合物。其反應機構推測如流程 1-3 所示：銅先配位在氮上生成中間體 I-17，接著使三員環裂環，形成自由基中間體 I-18，最後進行分子內環化反應，生成異喹啉衍生物 I-19。11. 4.

(20) 流程 1-3：Yoon 合成異喹啉衍生物 I-19. 2010 年，Ong 實驗室所進行之實驗流程，如流程 1-4 所示。該實驗室以帶有二級胺化合物為起始物 I-20，於 DCC 及 DMAP 條件且溶劑為二氯甲烷，將起始物 I-20 與丙二酸甲酯進行醯化，形成化合物 I-21；然後，再利用三甲基胺化氧（Me3NO）脫去鐵錯合物生成烯醇醚化合物，接著用草酸來水解，形成烯酮化合物，再經由邁克爾加成反應（Michael addition），將得到異喹啉衍生物 I-22。12. 流程 1-4：Ong 合成異喹啉衍生物 I-22. 5.

(21) 2010 年，Landais 實驗室，先以苯基環己二烯 I-23 與乙醛酸乙酯進行縮合，生成亞胺中間體，接下來可經由不同的條件，在路易士酸當催化劑或於銅當介質下，進行環化加成反應，最後得到具有立體選擇性之異喹啉衍生物 I-24，如流程 1-5 所示。13. 流程 1-5：Landais 合成異喹啉衍生物 I-24 2011 年，Fu 實驗室利用銅催化將苯並咪唑（benzimidazole）的化合物 I-25 與腈乙酸乙酯進行反應，而得到異喹啉衍生物 I-29。其反應機構推測如流程 1-6 所示：首先銅與苯並咪唑的氮配位形成中間體 I-26，接著進行氧化加成形成中間體 I-27，再碳酸鉀下與腈乙酸乙酯反應，生成中間體 I-28，最後由苯并咪唑之氮原子進行親核加成至腈基上，生成異喹啉衍生物 I-29。 14. 流程 1-6：Fu 合成異喹啉衍生物 I-29 6.

(22) 本研究另外一個主要欲探討之含氮雜環天然物，則為目前在自然界中，亦存在許多以. 為主要架構之天然物。. （pyrrolizine）。可於植物. 和昆蟲被分離出來，像是從植物中被分離出的多羥基生物鹼。例如：alexine （I-30）、hyacinthacine B2（I-31）和 casuarine（I-32）(如圖 1-3 所示)，這三種天然物都可以作為糖苷酶和糖基轉移酶抑制劑。15. 圖 1-3：. 之天然物. 亦存在生物及藥理活性，故亦是實驗室欲進行合成的研究項目，以下將介紹過去前人所進行相關之研究結果： Pyrrolam A（I-36）是其中一種含有. 骨架之天然物，它是在 1990. 年由 R. Grote 團隊於 Streptomyces olivaceusi 分離出來，其內含有烯醯胺之骨架，於低濃度下，Pyrrolam A 可以損害受精卵。16 因此，Takeo Yuhara 團隊試以二碘化釤（SmI2）催化，進行分子內環化，全合成出 Pyrrolam A。其合成路徑簡單介紹於流程 1-7 當中：首先以脯胺酸 I-33（proline）作為起始物，用 LAH 進行還原反應，再與苯丙炔酸反應，然後用 NBS 進行溴化反應，得到帶有炔基之溴化產物 I-34，接著利用二碘化釤進行自由基環化反應，即生成. 骨架的產物 I-35，於臭氧下反應，得到雙酮產物，三. 氟甲烷磺酸酐下，接上三氟甲磺酸酯保護，最後脫去三氟甲磺酸酯保護，即生成 Pyrrolam A（I-36）。17. 7.

(23) 流程 1-7：Yuhara 合成 Pyrrolam A（I-36）. 的合成方法有很多種，其中可利用金屬催化，進行分子內環化反應，來合出成. 的骨架，以下將介紹這類研究之合成方式。. 1986 年，Trost 實驗室，利用鈀（II）催化，進行環化反應，而生成共軛雙烯之. 衍生物 I-39。其實驗步驟如流程 1-8 所示：首先將帶有酯基. 之起始物 I-37 進行 Wittig 反應，生成烯炔化合物 I-38，經由鈀的催化下，進行分子內環化，最後得到帶有共軛雙烯之. 流程 1-8：Trost 合成. 衍生物 I-39。18. 衍生物 I-39. 2013 年，Yang 實驗室利用鈀和銅金屬催化共軛雙烯酮化合物 I-40，進行分子內環化，合成出. 衍生物。其反應機構的推導如流程 1-9 所示：. 共軛雙烯酮化合物 I-40，同時與銅（II）和鈀（II）進行配位，形成中間體 I-41，接著醯胺基的氮攻擊到雙烯，進行分子內環化生成五員環，原本鈀（II）配位的部份將轉變成更具有親電性之丙烯基中間體 I-42，然後由烯醇基進行第二次親核加成，環化得到. 衍生物 I-43，並脫去零價的鈀金. 屬，鈀金屬可利用氧氣氧化生成鈀（II），回到催化系統中繼續反應。19. 8.

(24) 流程 1-9：Yang 合成. 衍生物 I-43. 此外，2,3-dihydro-1H-pyrrolizines I-44 如圖 1-4 所示，其中它的架構含有共軛雙烯的結構，故它具有芳香性。其中，ketorolac I-45 是一非麻醉性鎮痛劑，相較於 morphine（I-5）（麻醉性鎮痛劑）較無副作用；與具有抗腫瘤活性的 7-methoxyaziridinomitosene I-46 都具有此架構，如圖 1-5 所示。20. 圖 1-4：2,3-dihydro-1H-pyrrolizines. 圖 1-5：具芳香性之 9. 天然物.

(25) 於 2012 年，Zhang 實驗室利用金催化末端接有疊氮的炔基支鏈之環已烯酮化合物 I-47，進行 5-exo-dig 環化反應，脫去氮氣，即生成. 骨架. 之衍生物 I-48，再經過多步反應即可進一步合成出 7-methoxymitosene I-46，如流程 1-10 所示。其主要環化反應之機構推測如流程 1-11 所示：首先，金配位在炔基起始物 I-49 上形成中間體 I-50，接著疊氮當成親核試劑進行 5-exo-dig 環化反應，生成五員環的產物 I-51，然後脫去氮氣形成 gold carbene 的中間體 I-52，再進行一次環化反應形成中間體 I-53，最後脫去金和氫離子即生成. 骨架之衍生物 I-54。21. 流程 1-10：Zhang 合成 7-Methoxymitosene I-46. 流程 1-11：Zhang 合成 7-Methoxymitosene 反應機構推測 10.

(26) 2. 第二章三氯化鐵輔佐合成含氯八氫異喹啉衍生物. 2.1 前言過去，本實驗室曾以鈀、鉑、金與銀等貴重金屬進行一系列催化、環化加成反應之研究。例如：本實驗室於 2007 年，利用鈀金屬催化雙烯酮化合物 II-1 和苯乙烯溴化物 II-2，進行耦合-環化（Coupling-Cyclization）反應，生成雙環庚烯化合物 II-3（流程 2-1）。22. 流程 2-1：Yeh 鈀催化合成雙環庚烯化合物 II-3. 在 2008 年，以二氯化鉑催化雙烯炔化合物 II-4，進行分子內環化反應，生成 azulenol 衍生物 II-5（流程 2-2）。23. 流程 2-2：Yeh 鉑催化合成 azulenol 衍生物 II-5 於同年，亦利用金（I）離子催化雙烯炔化合物 II-6，行分子內環化反應，合成四環化合物 II-7（流程 2-3）。24. 11.

(27) 流程 2-3：Yeh 金催化合成四環化合物 II-7. 雖藉由上述研究中，可得知以鈀、金與銀金屬可進行有機金屬相關研究；然而，金、銀此二類金屬，是屬於價格較於昂貴之催化劑，若要進行大量實驗時，較不符合經濟效益。因此，本實驗室近年試以價格較為低廉之路易士酸取代鈀、金與銀金屬作為催化劑，來進行有機實驗。本實驗室進行路易士酸輔佐烯炔醇化合物進行環化反應的相關研究如流程 2-4：於 2012 年時，本實驗室利用三氯化鐵輔佐帶有炔基支鏈之環己烯醇化合物 II-8，進行環化反應，得到烯氯螺旋衍生物 II-9。25. 流程 2-4：Yeh 合成烯氯螺旋衍生物 II-9. 因此，本研究於第二與第三章部分，欲接續本實驗室之先前研究，同樣使用路易士酸輔佐進行環化反應。其中，三氯化鐵可作為路易士酸之一種，亦是本研究主要作為路易士酸來源。三氯化鐵（FeCl3）為一深棕色之粉末狀固體，其特性為易潮解且易溶解於有機溶劑中。在有機化學中，可作為有機合成之催化劑，是一種很強的路易士酸。除本實驗室外，在過去亦有許多曾以三氯化鐵輔佐反應進行之相關研究，例如： 12.

(28) 2008 年，Zhou 實驗室利用六水合三氯化鐵催化帶炔醇基之芳香環衍生物 II-10，進行分子內的環化加成反應，得到二氫異喹啉 II-14 和四氫異喹啉衍生物 II-15。其機構推測如流程 2-5 所示：首先六水合三氯化鐵與羥基反應並脫去，生成三級碳陽離子中間體 II-11，中間體 II-11 可經共振，形成丙二烯基陽離子的狀態 II-12，此狀態之立體構型較安定，再由分子內的 Friedel-Crafts 反應 II-13，環化生成二氫異喹啉 II-14 和四氫異喹啉衍生物 II-15。26. 流程 2-5：Zhou 合成二氫異喹啉和四氫異喹啉衍生物. 於 2009 年，Yu 實驗室則以三氯化鐵輔佐帶有炔基和縮醛基之長鏈化合物 II-16，進行分子內環化和鹵化反應，生成五員環化合物 II-19。反應機構的推導如流程 2-6 所示：三氯化鐵先與一乙氧基反應，並脫去 FeCl2(OEt)，生成氧陽離子中間體 II-17，接著進行 Prins-type 環化反應形成中間體 II-18，最後氯離子作親核加成，即可得到帶有烯氯之五員環化合物 II-19。27. 13.

(29) 流程 2-6：Yu 合成烯氯之五員環化合物 2010 年，Beau 實驗室利用六水合三氯化鐵輔佐帶有醯胺基之起始物 II-20，並提供一個較短的路徑，成功地合成出瑞樂沙（Relenza）同系物 II-24。28 其機構推測如流程 2-7 所示：三氯化鐵先配位在甲氧基上，形成中間體 II-21，醯胺基上的氮之孤對電子回推，進行分子內環化，形成. 唑. 啉陽離子中間體 II-22，羥基上進行親核加成到烯基上，接著打開五員環生成哌喃中間體 II-23，最後由水親核加成到烯基上，即可成功地生成出瑞樂沙同系物 II-24。29. 流程 2-7：Beau 合成瑞樂沙同系物 II-24 14.

(30) 2011 年，Jana 實驗室試以三氯化鐵催化帶有炔醛基支鏈芳香環 II-25，進行分子內炔-醛置換反應，合成出苯并哌喃（benzopyran）衍生物 II-29。反應機構的推導如流程 2-8 所示：首先，三氯化鐵會配位在醛基的氧上，形成陽氧離子中間體 II-26，接著炔基親核加成至羰基，生成乙烯基陽離子中間體 II-27，然後分子內環化脫去三氯化鐵，得到氧環丁烯中間體 II-28，最後進行[2 + 2]開環，生成帶有酮基之苯并哌喃衍生物 II-29。30. 流程 2-8：Jana 經炔-醛置換合成苯并哌喃衍生物 II-29 2012 年，Wang 實驗室利用三氯化鐵催化帶炔醯胺側鏈之芳香環衍生物 II-30，在 1,2-二氯乙烷加熱下進行環化反應，生成. 唑（oxazole）衍生. 物 II-33。其機構推測如流程 2-9 所示：起初三氯化鐵會先配位在醯胺基的氮上，並形成錯合物 II-31，之後以 5-exo-dig 型式進行環化加成，得到中間體 II-32，最後經由質子轉移，便可成功得到具有芳香性之 II-33。31. 15. 唑衍生物.

(31) 流程 2-9：Wang 合成氧唑衍生物 II-33. 同樣於 2012 年時，Yuan 實驗室則試以三氯化鐵催化內醯胺 II-34，進行分子內環化，合成吲哚酮和異喹啉之螺旋化合物 II-37。推測其反應機構如流程 2-10 所示：首先，三氯化鐵會活化羰基，配位於氧上形成中間體 II-35，接著經過 1,5-氫轉移，生成中間體 II-36，之後進行分子內環化反應，合成螺旋化合物 II-37。32. 16.

(32) 流程 2-10：Yuan 合成螺旋化合物 II-37. Li 實驗室亦在 2012 年，利用三氯化鐵輔佐接有雙酯基取代之環丙烷化合物 II-38，進行[3 + 2]環化反應，合成吡咯啶（pyrrolidine）衍生物 II-40。推測其反應機構如流程 2-11 所示：首先，三氯化鐵配位於酯基的氧上，促使環丙環開環，生成 1,3-偶極的中間體 II-39，乙烯基和苯基之共軛 π 系統，可以穩定 1,3-偶極的正電荷，輔助其進行[3 + 2]環化加成反應，生成吡咯啶衍生物 II-40。33. 流程 2-11：Li 合成吡咯啶衍生物 II-40. 17.

(33) 2013 年，Doyle 實驗室則用三級胺 II-41 進行氧化 Mannich reaction，在氧氣下，利用催化量之三氯化鐵，生成自由基陽離子中間體，再加入親核試劑可將三級胺官能基化 II-44，合成不同衍生物。反應機構推測如流程 2-12 所示：首先三氯化鐵與三級胺進行反應，經過電子轉移後，生成自由基陽離子 II-42，接著斷掉碳氫鍵，形成亞胺陽離子中間體 II-43，最後親核試劑即可作親核加成反應，得到三級胺官能基化的產物 II-44。此外，若試著改變不同的親核試劑進行實驗，將會得到不同產物。34. 流程 2-12：Doyle 合成三級胺官能基化的產物 II-44. 2014 年，Lee 實驗室利用三氯化鐵輔佐苯并哌喃衍生物 II-45，進行[2 + 2]環化加成反應，生成四環骨架化合物 II-47，此類化合物可經由官能化，進而合成多種具有生物活性或藥理性質的天然物。其機構推測如流程 2-13 所示：三氯化鐵先與羥基配位形成中間體 II-46，哌喃上的氧電子回推，促使進行[2 + 2]環化反應，即可生成多環化合物 II-47。35. 流程 2-13：Lee 合成生成四環骨架化合物 II-45. 18.

(34) 2.2 實驗設計與概念於 2012 年時，本實驗室曾利用三氯化鐵輔佐帶有炔基支鏈之環己烯醇化合物 II-8，在開放系統下進行環化反應，得到烯氯螺旋[4.5]癸烷衍生物 II-9。推測的反應機構如流程 2-14，可能有二種路徑：路徑 a 為協同反應（concerted），三氯化鐵先配位在羥基上形成中間體 II-48，接著氯離子與烯醇進行炔基反向加成得 Z 構型的烯氯螺旋化合物 II-9；路徑 b 為逐步反應（stepwise），三氯化鐵先與羥基反應並脫去 FeCl2OH，形成烯丙基碳陽離子 II-49。接著炔基進行親核加成，得到帶有乙烯基碳陽離子之螺旋骨架中間體 II-50，最後氯離子由立體障礙較小的位置進行加成，得到 Z 構型的烯氯螺旋 II-9。25. 流程 2-14：Yeh 合成烯氯螺旋[4.5]癸烷衍生物 II-9 的反應機構若進行相同反應機構狀況下，將炔基支鏈之環己烯醇化合物主體換成環戊烯醇時 II-51，將會得到烯氯螺旋[4.4]壬烷衍生物 II-52，其結果如流程 2-15。同樣在相同反應機構狀況下，試將主體換成環己酮化合物時 II-53，則可得到帶有酮基的烯氯螺旋[4.5]癸烷衍生物 II-54，其結果如流程 2-16。 19.

(35) 流程 2-15：Yeh 合成烯氯螺旋[4.4]壬烷衍生物 II-52. 流程 2-16：Yeh 合成帶有酮基之烯氯螺旋[4.5]癸烷衍生物 II-54. 此外，本實驗室亦利用三氯化鐵輔佐含炔基支鏈環丙基之環己醇化合物 II-55，在開放系統低溫下進行環化反應，得到烯氯螺旋[4.6]十一烷衍生物 II-58。反應機構推測亦可能有二種路徑如流程 2-17 所示：首先路徑 a 三氯化鐵與羥基反應並脫去 FeCl2OH，形成碳陽離子中間體 II-56，接著氯離子與環丙基進行炔基反向加成，並擴環得到 Z 構型的烯氯螺旋化合物 II-58。除上述步驟外，路徑 b 則藉由環丙烷擴環，生成七員環中間體 II-57，再由氯離子進行親核加成，來得到 Z 構型的烯氯螺旋[4.6]十一烷衍生物 II-58。36. 20.

(36) 流程 2-17：Yeh 合成烯氯螺旋[4.6]十一烷衍生物 II-58 除了以六員環為主體作為起始物之外，本實驗室亦開發單獨以環丙烷為主體，並帶有含氮炔基支鏈之起始物 II-59，也同樣在三氯化鐵輔佐下，進行環化反應，生成烯氯雙環[5.1.0]辛烷衍生物 II-60，如流程 2-18 所示。 37. 流程 2-18：Yeh 合成烯氯雙環[5.1.0]辛烷衍生物 II-60. 根據上述之文獻探討可知道以六員環為主體時，有較好的產率（可超過八十%），25,36,37 故本研究設計仍以六員環為架構，並且試著將含氮炔基支鏈轉移至二號位，並把羥基換成矽醚保護，結構 II-61，如圖 2-1 所示。期望藉以路易士酸輔佐，進行環化反應，來得到含氮雜環化合物。. 21.

(37) 圖 2-1：含氮炔基支鏈環已-2-烯-1-醇化合物 II-61 的設計. 接下來對新設計的起始物－含氮炔基支鏈環已-2-烯-1-醇化合物 II-61 進行逆合成分析，如流程 2-19：合環前起始物 II-61 可參照 Sonogashiral 耦合反應，在末端炔接上芳香環；含氮末端炔基之化合物 II-62 依照光延反應（Mitsunobu reaction）的反應條件，將矽保護的烯醇化合物 II-64 接上對甲苯磺醯胺化合物 II-63；有矽保護的烯醇化合物 II-64 可利用水解反應，將帶有酯基側鏈之環已烯矽醚化合物 II-65 轉變成羥基的化合物 II-64；帶有酯基側鏈之環已烯矽醚化合物 II-65，可由烯醇化合物 II-66 接上第三丁基二甲基矽保護；烯醇化合物 II-66 可由烯酮化合物 II-67 進行還原反應得到；帶有酯基側鏈的環已烯酮化合物 II-67，是將環己烯酮醇 II-68 上乙醯基保護生成；環己烯酮醇 II-68 可利用環已烯酮 II-69 作為起始物，進行貝里斯-希爾曼反應（Baylis-Hillman）得到。. 22.

(38) 流程 2-19：含氮炔基支鏈環已-2-烯-1-醇化合物 II-61 的逆合成分析. 23.

(39) 2.3 實驗結果與討論 2.3.1 實驗流程與起始物的製備本研究以環己烯酮 II-69 作為起始物，進行貝里斯 - 希爾曼反應（Baylis-Hillman reaction）得到環己烯酮醇化合物 II-68，如流程 2-20 所示，其產率為 50%。38. 流程 2-20：製備環己烯酮醇化合物 II-68 於 0 ℃下，將醋酸酐和三乙胺慢慢加入至環己烯酮醇 II-68，藉此步驟，醇基被乙醯化，得到帶有酯基側鏈的環己烯酮化合物 II-67，產率為 88%，步驟如流程 2-21 所示。. 流程 2-21：製備帶有酯基側鏈的環己烯酮化合物 II-67 利用硼氫化鈉和七水合三氯化鈰在甲醇溶液中，將帶有酯基側鏈的環己烯酮化合物 II-67，進行還原反應，得到烯醇化合物 II-66。接著在 4-二甲氨基吡啶（DMAP，4-dimethylaminopyridine）的催化和鹼性條件下，將羥基接上第三丁基二甲基矽保護，得到帶有酯基側鏈的環己烯醚化合物 II-65，此兩步驟產率為 73%，如流程 2-22 所示。39. 流程 2-22：製備帶有酯基側鏈的環己烯醚化合物 II-65 24.

(40) 使用碳酸鉀在甲醇溶液中進行水解反應，將帶有酯基側鏈的環己烯醚化合物 II-65 水解，形成羥基側鏈的環己烯醚化合物 II-64，產率 81%，如流程 2-23 所示。. 流程 2-23：製備羥基側鏈之環己烯醚化合物 II-64. 依照光延反應（Mitsunobu reaction）的反應條件，使水解產物 II-64 經過 SN2 反應，接上對甲苯磺醯胺化合物 II-63，生成含氮末端炔基之化合物 II-62，產率為 75%，如流程 2-24 所示。40. 流程 2-24：製備含氮末端炔基之化合物 II-62. 最後，進行 Sonogashira 耦合反應。此反應以碘化亞銅（CuI）與零價之鈀金屬錯合物（Pd(PPh3)4）作為催化劑，在三乙基胺鹼性條件下，將芳香基碘化物與含氮末端炔基化合物 II-62 進行耦合反應，可在末端炔基接上不同芳香環取代基 II-61，得到一系列合環前起始物，產率 49－96%，其結果如表 2-1 所示。41. 25.

(41) 表 2-1：製備末端炔基接上不同芳香環取代基化合物 II-61. 另外，含氮炔基的片段製備則依下列方式：首先，N-對甲苯磺醯-2-丙炔胺化合物 II-63 的製備，於三乙基胺鹼性條件下，將 2-炔基丙胺 II-70 接上對甲苯醯基保護，得到 N-甲苯磺醯-2-丙炔胺化合物 II-63，如流程 2-25 所示。42. 流程 2-25：製備丙二炔基之對甲苯磺醯胺化合物 II-63 26.

(42) N-對甲苯磺醯胺-2-丁炔胺化合物 II-74 的合成，則是在氫氧化鉀鹼性條件下，將丁-2-炔-1-醇 II-71 與對甲苯醯氯進行取代反應，生成對甲苯磺醯基化合物 II-72，如流程 2-26 所示。. 流程 2-26：製備對甲苯磺醯基化合物 II-72. 對甲苯磺醯基化合物 II-72 與六亞甲基四胺（hexamethylene tetramine）溶於氯仿並在室溫下反應六小時後，迴旋濃縮抽去氯仿，且在乙醇和過量濃鹽酸中迴流三小時，可得鹽類粗產物 II-73，如流程 2-27 所示。. 流程 2-27：製備鹽類粗產物 II-73. 將鹽類化合物 II-73 於鹼性條件下，加入對甲苯磺醯氯進行反應，得到 N-對甲苯磺醯胺-2-丁炔胺化合物 II-74，如流程 2-28 所示。43. 流程 2-28：製備丁二炔基之對甲苯磺醯胺化合物 II-74. 經由光延反應條件，將羥基側鏈之環己烯醚化合物 II-64 與 N-對甲苯磺醯胺-2-丁炔胺化合物 II-74，進行 SN2 反應，得到帶有含氮炔基甲基側鏈之烯醇化合物 II-75，產率為 17%，如流程 2-29 所示。. 27.

(43) 流程 2-29：製備含氮炔基甲基側鏈之烯醇化合物 II-75. 流程 2-30 則敘述五號位二個甲基的例子，起始物的製備是以甲醇作為溶劑，由碘催化 5,5-雙甲基取代的 1,3-環己二酮 II-76，反應會先行碘置換後甲醇親核加成，得到帶有甲氧基的環己-2-烯-1-酮 II-77。然後，再與 LAH 反應得到 5,5-二甲基環己-2-烯酮 II-78，兩步驟的產率有 90%。最後，可與環己烯酮化合物 II-69 一樣利用相同的步驟得到合環前起始物。44. 流程 2-30：製備 5,5-二甲基環己-2-烯酮 II-78. 28.

(44) 2.3.2 環化條件最佳化由於三溴化鐵與三氯化鐵的性質類似，因此本研究除了針對三氯化鐵進行試驗，亦利用三溴化鐵幾個例子作為延伸。故於此小節，將分為“以三氯化鐵作為路易士酸”與“以三溴化鐵作為路易士酸”兩部份，分別作介紹。 (1) 以三氯化鐵作為路易士酸參照 2012 年本實驗室利用三氯化鐵輔佐帶有炔基支鏈之環己烯醇化合物，在開放系統下進行環化反應，得到烯氯螺旋[4.5]癸烷衍生物之最佳化條件。25 本研究欲利用含氮炔基支鏈環已-2-烯-1-醇化合物 II-61 進行環化測試，其實驗步驟簡述如下：首先秤取化合物 II-61（0.100 g，0.20 mmol）置於 10 mL 之圓底瓶，加入 2.0 mL 二氯甲烷，攪拌至全溶後，在室溫且開放系統下加入三氯化鐵（59 mg，0.24 mmol），以 TLC 片（薄膜層析法）追蹤反應，一分鐘後起始物消失，加入蒸餾水（20 mL）來終止反應。經由乙醚（20 mL × 3）萃取，有機層再以飽合食鹽水（50 mL × 3）萃取，接著將無水硫酸鎂（5 g）加入有機層用來除水，過濾後以迴旋濃縮抽掉溶劑，得粗產物為一淡黃色液體，最後以管柱色層層析分離純化（沖提液：乙酸乙酯/正已烷 = 1/10）得到產物 II-80（0.059 g，0.14 mmol，產率 73%， Rf = 0.425 乙酸乙酯/正已烷 = 1/3，表 2-2 之 entry 1）。本研究以含氮炔基支鏈環已-2-烯-1-醇化合物 II-61 進行環化測試過程中，亦試著改變反應溶劑與溫度狀態，觀察其結果。若依上述相同之實驗步驟，於室溫下，改變不同的溶劑進行環化測試，則有不同產率與反應時間之結果，其整理結果如表 2-2 之 entries 2-4 所示。在 1,2-二氯乙烷中反應僅需一分鐘，產率為 72%（entry 2）；在甲苯中反應，產率可提高至 84%，但反應時間則得延長至二個小時（enrtry 3）；若嘗試於乙腈中反應，一個小時後，起始物完全消失，特別的是，產物是以異喹啉為骨架之醯胺化合物 II-81，產率有 44%（entry 4）（將於本文第三章詳細討論）。. 29.

(45) 若於 0 ℃下，改變不同的溶劑進行環化測試，於甲苯溶液中，反應仍需較長時間，且產率有稍微下降，如表 2-2 之 entries 5-7 所示。於 entry 8 進行降低反應濃度之試驗，結果發現反應需三小時，產率為 71%，其結果與 entry 1 相當。在 entries 9-10 當中，替換不同的路易士酸進行實驗，使用 0.1 當量之氯化錫（IV），反應時間為一小時，產率 30%（entry 9）；使用 1.2 當量之六水合三氯化鐵，反應時間則為八小時，產率 37% （entry 10）。由表 2-2 之實驗結果顯示，於 entry 1 與 entry 3 之反應環境簡便且反應產率較高。然而在 entry 3 雖有較高的產率，但其反應時間過長，故本研究最後選用 entry 1 作為最佳化條件。. 30.

(46) 表 2-2：烯氯異喹啉化合物 II-80 環化條件最佳化. 31.

(47) 以最佳化條件進行其它取代基之合環反應，如表 2-3 所示。首先，將芳香環上取代基換成硝基，對位硝基和間位硝基反應時間皆為二分鐘，產率分別為 84%和 89%（entries 2, 3）。鄰位硝基時，雖反應亦是二分鐘，但由核磁共振儀分析，發現其圖譜雜亂，且無主要產物生成，推測其原因為基團立體障礙大且靠近炔基，進而影響環化反應進行（entry 4）。接著換成酯基，對位酯基和間位酯基，反應時間仍為一至二分鐘，產率最高達 93% （entries 5,6）。鄰位酯基時，得到一組內酯化合物(Z)-II-82 和(E)-II-82，其中(Z)與(E)比例為二比一，產率有 61%（entry 7）。若將取代基換成萘環，反應時間拉長到 16 分鐘，純化後利用核磁共振儀分析，可發現到其為一組阻轉異構物（atropisomer），推測原因可能為接有萘環為單鍵、可旋轉，而萘環立體障礙大，萘環在旋轉時，恐與異喹啉骨架相碰，而形成一組構型異構，產率有 83%（entry 8）。45 當芳香環上為推電子基的部份，將得到含有 Z 與 E 的兩種異構物，於甲氧基例子上，(Z)-II-80i 和(E)-II-80i 比例接近 3:2，主要產物仍以(Z)構型為主（entries 9-12）。在末端炔接有甲基取代的結果，與推電子基的部份相同，都有(Z)與(E)的兩種異構物，產率也較低 52%（entry 13）。而以末端炔基為起始物，得到的產物為去矽醚保護之烯醇化合物 II-82（entry 14）。若於環己烷五號位接有兩個甲基取代時，亦得(Z)-II-80m 與(E)-II-80m 的兩種異構物，產率 63%（entry 15）。. 32.

(48) 表 2-3：烯氯異喹啉衍生物 II-80 合成. (2) 以三溴化鐵作為路易士酸若利用三氯化鐵的最佳化條件，試以三溴化鐵作為路易士酸，發現會經由相同的反應途徑，將得到帶有烯溴之異喹啉衍生物，反應時間七分鐘，產率只有 52%（表 2-4 之 entry 1）。相較於三氯化鐵的例子，如表 2-4 之 entry 1，反應時間只需一分鐘，推測三溴化鐵為較弱路易士酸，脫去矽醚保護需較長的時間所致。若試著降低溶劑濃度，將發現反應時間縮短至一分鐘，且產率可提高至 80－81%（表 2-4 之 entries 2, 3）。因此，本研究最 33.

(49) 後選以使用較少溶劑之狀況下，亦可得到良好產率之 entry 2 為最佳化條件。. 表 2-4：烯溴異喹啉化合物 II-84 環化條件最佳化. 用最佳化條件去進行其它取代基之合環反應，如表 2-5 所示，選用硝基、酯基、甲氧基，發現都存在有(Z)與(E)的兩種異構物，於甲氧基例子上，(Z)-II-84i 和(E)-II-84i 比例接近 2：3。表 2-5：烯溴異喹啉衍生物 II-84 合成. 34.

(50) 2.3.3 環化產物化學結構鑑定 (1)環化產物化學結構鑑定此章節對於環化產物結構進行深入探討，本研究由起始物 II-61a 和產物 II-80a 的 1H NMR 和 13C NMR 光譜進行圖譜分析。首先比對 II-61a 和 II-80a 的氫譜（如圖 2-2 所示），於 II-61a 氫譜中，發現有明顯的第三丁基二甲基矽醚特徵峰，分別在化學位移 0.12 ppm、0.15 ppm 和 0.89 ppm 處各有一單峰，另外在 5.83 ppm 處有三重峰，此訊號為雙鍵上的氫- Ha。而對照 II-80a 的氫譜發現第三丁基二甲基矽醚特徵峰消失，且雙鍵上氫Ha 也有明顯的化學位移變化。. 圖 2-2：化合物 II-61a 與 II-80a 的 1H NMR 圖譜碳譜比較的部份則呈現於圖 2-3 中，可發現炔基的訊號為 87.9 ppm 和 83.9 ppm，另外在 65.5 ppm 為接上第三丁基二甲基矽醚保護之碳，和第三丁基二甲基矽醚特徵峰(−4.4、−4.6、18.1 和 26.0 ppm)，皆消失於產物的圖譜中。 35.

(51) 圖 2-3：化合物 II-61a 與 II-80a 的 13C NMR 圖譜. 由圖 2-2 與圖 2-3 之圖譜分析資訊，可推測炔基參與反應並脫去第三丁基二甲基矽醚保護，並根據本實驗室過往之研究結果，25,36 本研究推測其環化結果為帶有烯氯之八氫異喹啉合環產物。為確切標記碳氫之間化學位移和產物空間結構，進行 2D NMR 實驗，結果如圖 2-4 和圖 2-5 所示。首先於 1H－1H COSY NMR 的圖譜，由雙鍵特徵峰 H-8 開始，它與 H-1 和 H-7 有耦合；H-4a 與 H-5、H-6 和 H-7 有耦合，利用耦合強度大小來推測 H-4a 與 H-5－H-7 間的距離，因此定出異喹啉骨架上相對氫的位置。另外，於 1H－13C HSQC NMR 的圖譜中，得知 H-1 與 H-1’及 H-3 與 H-3’分別為同一碳上的氫，進一步發現耦合常數的部份，H-1 ( J = 12.3 Hz)與 H-1’( J = 12.1 Hz)；H-3 ( J = 14.1 Hz)與 36.

(52) H-3’( J = 14.2 Hz)，亦符合 HSQC 實驗結果。因此，本研究可確定其環化結果之主架構為八氫異喹啉，而且亦判斷出氮周圍四個氫的位置。. 圖 2-4：化合物 II-80a 的 1H－1H COSY NMR 圖譜. 37.

(53) 圖 2-5：化合物 II-80a 的 1H－13C HSQC NMR 圖譜 (2)環化產物(Z)-(E)異構物化學結構比較與鑑定根據上述表 2-3 與表 2-5 中得知，當 FeCl3 輔佐進行分子內環化反應時，在推電子基的例子與 FeBr3 換取代基的例子中，都會產生 Z-E 形式之異構產物。因此，本研究利用溴化產物 II-84i 圖譜進行 Z-E 異構物比較與探討。圖 2-6 為(Z)-II-84i 和(E)-II-84i 之 1H NMR 圖譜，藉由兩圖之比對，可發現氮旁邊的四個氫（H-1、H-1’、H-3 和 H-3’）及芳香環上的氫訊號有顯著的化學位移變化（6.80 ppm－7.90 ppm 間）。在(Z)-II-84i 的架構上，雙鍵的芳香環在異喹啉內側，H-4a 會受芳香環的環電流影響，去遮蔽效應，使化學位移往高磁場移動。(E)-II-84i 的芳香環在異喹啉外側，主要可以從 H-3’判定，原因亦為環電流影響，使化學位移往高磁場移動。 38.

(54) 圖 2-6：(Z)-II-84i 和(E)-II-84i 之 1H NMR 圖譜. 圖 2-7：(Z)-II-84i 和(E)-II-84i 之 13C NMR 圖譜 39.

(55) 由於在碳譜部份上，其二者差異不大，並無法正確區別(Z)-II-84i 與 (E)-II-84i 二者，如圖 2-7 所示。因此，本研究進一步利用 X-ray 繞射分析來輔佐鑑定，將產物(Z)-II-80i 和(E)-II-80i 分別在二氯甲烷和正已烷中進行再結晶，經過 X-ray 繞射分析後得到下面結果，如圖 2-8 和圖 2-9 所示，因此可以確定環化結果為(Z )–(E) 形式之異構產物。. 圖 2-8：(Z)-II-80i 的 X-ray 結構圖. 圖 2-9：(E)-II-80i 的 X-ray 結構圖. 40.

(56) (3)內酯化合物化學結構比較與鑑定由表 2-3 之 entry 7 得知，當芳香環上的取代基換成鄰位酯基時，環化結果並非得到烯氯異喹啉的產物，而是得到內酯化合物 II-82。因此，本研究除了起始物 II-61g 和產物(E)-II-82 的氫譜，進一步對照間位酯基產物 (Z)-II-80f 的氫譜，來推測其化學結構。由氫譜結果（圖 2-10）發現(E)-II-82 的氫譜中除第三丁基二甲基矽醚特徵峰（0.12、0.16 及 0.90 ppm）消失之外，酯基的特微峰亦消失，在起始物 II-61g 和間位酯基產物(Z)-II-80f 的氫譜上，都有酯基的訊號（Ha, Hb, Hc and Hd），唯獨(E)-II-82 的氫譜沒有。在碳譜的部份，發現到炔基消失，而羰基有些許化學位移變化，從 165.5 ppm 移至 166.4 ppm。綜合以上結果，本研究可進一步推測炔基和酯基皆參與反應，且產物仍含有羰基，並參考本實驗室文獻，25 推測得到內酯化合物。. 41.

(57) 圖 2-10：化合物 II-61g、(E)-II-82 與(Z)-II-80f 的 1H NMR 圖譜. 42.

(58) 圖 2-11：化合物 II-61g 與(E)-II-82 的 13C NMR 圖譜為更確切瞭解產物空間的結構，本研究進一步進行 2D NMR 實驗。由於產物的骨架主要為異喹啉，與先前 2.3.3.1 節討論的 1H－1H COSY NMR （圖 2-4），1H－13C HSQC NMR（圖 2-5）相似，本文於此不再重複贅述異喹啉骨架的判斷方法，直接從空間的部份討論。圖 2-11 為內酯化合物 NOESY 圖譜，由 NOESY 圖譜來判定內酯官能基相對於異喹啉架構之位向，因在 NOESY 的圖譜上若有耦合，代表空間距離小於 5 Å ，由圖 2-11 可發現異喹啉骨架上的 H-3，與苯環區（Ha 與 Hb）有耦合，因此本研究判定 H-3 與 Ha 和 Hb 較靠近，推測結構為 E-構型之內酯化合物(E)-II-82。. 43.

(59) 圖 2-12：化合物(E)-II-82 的 NOESY 圖譜. 44.

(60) 2.3.4 化學反應機制探討由上述之表 2-3 結果得知，由於環化結果在推電子基的部份有(Z)與( E) 二種異構物，然而拉電子基的部份僅有單一構型，故本研究在此節之反應機構探討時，分為二個部份進行說明。拉電子基的推測機制如流程 2-31，可能經由二種路徑，路徑 a 為協同反應，其反應為同時發生鍵的生成與斷裂之化學反應。首先三氯化鐵會先與 II-61 的氧配位，脫去一氯離子生成中間體 II-85，接著氯離子與烯醇進行炔基反向加成，同時脫去 FeCl2OTBS，即得到 II-80。路徑 b 為逐步反應，三氯化鐵亦先與氧配化生成中間體 II-85，接著脫去 FeCl2OTBS，形成烯丙基陽離子中間體 II-86，然後炔基進行親核加成，生成 II-87，最後氯離子才由立體障礙較小的外側進行加成，生成化合物 II-80。芳香環上有拉電子基的部份都有相當高的產率，推測因拉電子基使炔基更易進行親核加成，所以反應機制會傾向路徑 a，經過協同反應，一步得到化合物 II-80。. 流程 2-31：合成含烯氯之異喹啉衍生物(Z)-II-80 的反應機構. 45.

(61) 芳香環上帶有推電子基的部份，推測反應機制如流程 2-32，以芳香環上對位接有甲氧基為例(Z)-II-80i 和(E)-II-80i，一開始三氯化鐵配位在氧上，脫去一氯離子，接著甲氧基上電子回推到炔基，進而行分子內環化脫去 FeCl2OTBS，形成二烯的中間體 II-88，帶有甲氧基的六環會垂直於異喹啉骨架，此時氯離子要親核加成時，有二個位向分別為路徑 a 和路徑 b，因此得到(Z)-II-80i 和(E)-II-80i。而路徑 a 的立體障礙比較大，所以得到 (E)-II-80i 會比較少，與實驗結果表 2-3 相符（entries 10-14）。. 流程 2-32：合成化合物(Z)-II-80i 和(E)-II-80i 的反應機構. 46.

(62) 內酯化合物的反應機制探討則如流程 2-33 所示，三氯化鐵配位在氧上，脫去氯離子，因芳香環上間位帶有酯基，羰基直接親核加成至炔基進而脫去 FeCl2OTBS，得到內酯化合物，因接芳香環的部位為單鍵，可以旋轉，若酯基朝內，即生成內酯朝內的產物(如流程 2-33 之 path a)；若酯基朝外，則生成內酯朝外的產物(如流程 2-33 之 path b)，所以會得到二個構型的 (Z)-II-82 和(E)-II-82 產物。. 流程 2-33：合成化合物(Z)-II-82 和(E)-II-82 的反應機構. 47.

(63) 2.4 結論以 1.2 當量三氯化鐵作為路易士酸輔佐第三丁基二甲基矽保護的 2-(3芳香基丙炔基甲苯磺醯胺基)甲基環己-2-烯-1-醇化合物的分子內環化反應，於室溫、空氣下，在二氯甲烷中，反應時間僅需 1 分鐘，可得到高產率的烯氯異喹啉衍生物。當芳香環為中性或拉電子基時，只得到單一構型的產物。若芳香環帶有推電子基時，得到 Z-E 構型的二種異構物之產物。. 48.

(64) 第三章三氟化硼輔佐合成含醯胺八氫異喹啉衍生物. 3. 3.1 前言本實驗室於 2013 年曾利用三氟化硼輔佐含氮炔基支鏈之環己烯醇化合物，進行環化反應時，意外發現以乙腈作為溶劑時，可得到帶有醯胺基之異喹啉衍生物。46,47 此外，於本論文之 2.3.2 節在乙腈作為溶劑狀況下，以三氯化鐵輔佐帶有含氮炔基支鏈之環己烯醇化合物，進行環化反應時，亦得到帶有醯胺基之異喹啉衍生物。因此，本研究於第三章主要乙腈為溶劑，嘗試以不同的酸輔佐環化反應。在過去，亦有學者以溶劑作為親核試劑進行研究，以下將進行初步介紹： 2002 年，Rath 實驗室於乙腈溶劑下，利用 CAN 誘導 Styrenes 行分子內環化，接著進行 Ritter reaction，得到醯胺基之萘衍生物。其機構推測如流程 3-1：Styrene 在 CAN 的催化下，進行氧化電子轉移，生成自由基陽離子的 III-1；再與一分子的 Styrene 反應，形成分離式（distonic）自由基陽離子的中間體 III-2；然後進行 1,6 位置的分子內環化，得到萘骨架中間體 III-3；接著去質子，即得到自由基的中間體 III-4，再經一次 CAN 的氧化，生成陽離子中間體 III-5，最後與乙腈溶劑經過類似 Ritter reaction，得到醯胺基之萘衍生物 III-6。48. 49.

(65) 流程 3-1：Rath 醯胺基之萘衍生物於 1994 年，Lawrence 實驗室原本想嘗試用 SelectfluorTM 當成親電氟化試劑合成氟化物（流程 3-2，eqn. 1），卻意外發現到，若反應結束後再加入二甲胺（dimethylamine）或是甲醇，會得到非氟化產物 III-10 和 III-11 如（流程 3-2，eqn. 2, 3）所示。49 在 1996 年，亦利用類似的條件，將 (－)-menthol III-12 與 SelectfluorTM 在乙腈下反應會生成鹽類中間體 III-13，然後在鹼性條件下水解，即可生成具官能化的 menthol 衍生物 III-14。其反應機構推測如流程 3-3：(－)-menthol III-12 會與 SelectfluorTM 經過單電子轉移反應生成三級碳陽離子，接著進行類似 Ritter reaction，乙腈溶劑親核加成，然後分子內的羥基再進行加成，即生成鹽類中間體 III-13。50. 50.

(66) 流程 3-2：Lawrence 利用 SelectfluorTM 進行反應生成 III-9－III-10. 流程 3-3：Lawrence 合成具官能化的 menthol 衍生物 III-14 及推測之機構. 51.

(67) 2001 年，Gouverneur 實驗室利用將苯乙烯接有三甲基矽烷的化合物 III-15 在乙腈溶劑下與 SelectfluorTM 反應，發現到於 1 當量的 SelectfluorTM 時會得到氟化產物 III-16（流程 3-4，eqn. 1）；當使用 2.5 當量的 SelectfluorTM 會得到氟化醯胺產物 III-17（流程 3-4，eqn. 2）；同樣用 2.5 當量的 SelectfluorTM，而溶劑換成甲醇和乙腈比例為 1：1 的混合溶劑，進行溶劑親核性的比較，結果是得到氟化羥基化合物 III-18（流程 3-4，eqn. 3）。51. 流程 3-4：Gouverneur 將苯乙烯衍生物 III-15 與 SelectfluorTM 反應. 52.

(68) 3.2 實驗設計與概念於本文第二章，三氯化鐵輔佐帶有含氮炔基支鏈之環己烯醇化合物 II-61，進行環化反應，得到帶有烯氯之異喹啉衍生物 II-80。於最佳化篩選時，研究發現到當溶劑為乙腈時（表 2-2 之 entry 4），得到帶有醯胺基之異喹啉衍生物 II-81。而在 2013 年時，本實驗室利用三氟化硼輔佐含氮炔基支鏈的環己烯醇化合物 II-61，進行環化反應，初始目標產物為烯氟異喹啉衍生物 III-19。於最佳化篩選時，亦發現乙腈作為溶劑時，得到帶有醯胺基之異喹衍生物 II-81（表 3-1，entry 12）。46,47 根據上述二個例子，推測路易士酸輔佐化合物 II-61，乙腈作為親核試劑，進行親核加成，使產物帶有醯胺基 II-81。在合成烯氯和烯氟之異喹啉衍生物時，都有相當好的產率（產率分別為 40－80%和 50－90%），因此本研究想在乙腈溶劑下，嘗試改變不同的路易士酸或布忍斯特酸，進行環化反應，實驗是否可從中找到良好的產率條件，合成出帶有醯胺基之異喹啉衍生物 II-81。. 53.

(69) 表 3-1：Yeh 合成烯氟化合物 III-19 化合物環化條件測試. 54.

(70) 3.3 實驗結果與討論 3.3.1 環化條件最佳化本章節欲以溶劑作為親核試劑狀況下，進行環化試驗。在溶劑選用上，本研究除了針對乙腈作為溶劑進行實驗外，亦利用帶有不同取代的腈基作為溶劑狀況下，進行延伸。故於此小節，將分為”以乙腈作為溶劑條件”與” 以帶有不同取代的腈基作為溶劑條件“兩部份，分別作介紹。 (1) 以乙腈作為溶劑條件本研究將用化合物 II-61a，進行環化條件測試。實驗過程中，試以改變路易士酸、溫度和當量數，並觀察其結果如表 3-2。實驗步驟簡述如下：首先秤取化合物 II-61a（0.1 g，0.2 mmol）置於 10 mL 圓底瓶，接著加入 2.0 mL 乙腈，攪拌至全溶後，在室溫且開放系統下加入三氟化硼乙醚（0.024 mL，0.2 mmol），以 TLC 片（薄膜層析法）追蹤反應，十分鐘後起始物消失，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）來終止反應。經由二氯甲烷（20 mL × 3）萃取，有機層再以飽合食鹽水（50 mL × 3）萃取，接著將無水硫酸鎂（5 g）加入有機層用來除水，過濾後以迴旋濃縮抽掉溶劑，得粗產物為一淡黃色液體，最後用管柱色層層析分離純化（沖提液：乙酸乙酯/正已烷 = 1/5）得到產物 II-81（0.061 g，0.14 mmol，產率 72%，Rf = 0.3 乙酸乙酯/正已烷 = 1/1，entry 1）。依同樣實驗步驟換不同的路易士酸、布忍斯特酸進行環化測試。使用 1.2 當量三氯化鐵，反應時間為一小時，產率 44%（entry 1）；用催化量之雙三氟甲基磺醯亞胺（NHTf2）、三甲基矽基三氟甲磺酸（TMSOTf）和三氟甲磺酸（TfOH），反應時間分別為 12 分鐘、2 小時與 2 天，而產率分別為 70%、57%與 43%（entries 2-4）。因 entry 4 的反應時間較為長（反應時間為 2 天），故本研究試著提高 TfOH 當量數，並進一步發現到，反應時間可大幅縮短，其反應時間由 2 天縮至 9 分鐘，此外產率部分亦提高至 61% （entry 5）。接下來，本研究試著使用不同當量數的三氟化硼乙醚，由催化 55.

(71) 量（0.1 與 0.5 當量）、等當量（1 當量）到過當量（3 當量），結果顯示產率隨著路易士酸的當量提高而提升，其產率由 36%（0.1 當量）提升至 79% （3 當量）（entries 6-9）。若反應溫度從室溫調整至 0 ℃狀態時，產率有稍微下降之趨勢，在 3 當量狀況下，其產率由 79%小幅度降至 72%，而在 1 當量狀況下，其產率由 72%亦小幅度降至 63%（entries 10, 11）。最後，將反應溫度由室溫相反地提高至 50 ℃，發現反應拉長至 45 分鐘，且產率稍許下降至 63%（entry 12）。表 3-2：醯胺化合物 II-81 環化條件最佳化. 56.

(72) 由表 3-2 之實驗結果可發現，entry 8 與 entry 9 反應條件簡便（在室溫開放系統下）且產率較其他條件高。但相對於 entry 9 而言，在 entry 8 時，並不需要耗費過多之路易士酸，僅需要一當量的三氟化硼乙醚，即可獲得良好的產率，因此本研究最後選用 entry 8 作為最佳化條件。用最佳化條件進行其它取代基之合環反應，如表 3-3。若將芳香環上取代基換成間位與鄰位硝基，反應時間為 7 與 11 分鐘，產率有 79%和 74% （entries 2, 3）；鄰位硝基時，雖其反應時間僅 1 分鐘，但由核磁共振儀分析，發現其圖譜過於雜亂，並無主要產物生成，本研究推測因基團立體障礙大且靠近炔基，進而影響環化反應的進行（entry 4）。當芳香環上的取代基換成酯基時，對位酯基和間位酯基，反應時間仍為 2 至 6 分鐘，產率最高達 93%（entries 5, 6）；若為鄰位酯基時，得到一組內酯化合物(Z)-II-82 和(E)-II-82，其(Z) / (E)比例將近 1：1，產率有 66%（entry 7）。試將取代基換成萘環時，純化後，利用核磁共振儀分析，可發現到其為一組阻轉異構物（atropisomer），推測原因可能為接有萘環為單鍵、可旋轉，而萘環立體障礙大，萘環在旋轉時，恐與異喹啉骨架相碰，而形成一組構型異構（atropisomer），其產率有 81%（entry 8）。45 當芳香環上取代基為甲氧基、甲基時，產率則明顯地降低至 31-57%（entries 9-11）。於對位溴的例子中，發現時間拉長至 45 分鐘，並得到含有(Z)與(E)構型的兩種異構物，產率有 71%（entry 12）；在合成醯胺化合物時，從未發現(Z)與(E)構型產物，推測其因反應時間拉長才使生成較穩定的(E)構型產物，因此加大三氟化硼乙醚的當量，發現反應時間縮短至 1 分鐘，而且得到單一(Z)構型產物，產率 63%（entry 13）。在末端炔接有甲基取代，產率有 66%（entry 14）。而以末端炔基為起始物，在 TLC 偵測上，並無獲得主要產物（entry 15）。若於環己烷五號位接有兩個甲基取代時，亦得(Z)與(E)的二種異構產物產率 63%（entry 16）。. 57.

(73) 表 3-3：醯胺異喹啉衍生物 II-81 合成. (2) 以帶有不同取代的腈基作為溶劑狀況乙腈雖然為溶劑，但本研究初步推測乙腈會參與環化反應，進行親核加成，因此本研究利用上述最佳化條件，嘗試帶有不同取代的腈基（−C≡N）作為溶劑，進行合環測試。. 58.

(74) 首先，選用苯甲腈（benzonitrile）作為溶劑，在室溫下，其反應時間為 5 分鐘，且產物亦是異喹啉為骨架的衍生物 III-22，並含有(Z)與(E)構型的兩種異構物，(Z)-III-22 與(E)-III-22 如流程 3-5 所示，只是醯胺基接有苯環。. 流程 3-5：苯甲腈合成醯胺衍生物 III-22. 若以溴乙腈（2-bromoacetonitrile）當成溶劑，會得三個產物，分別為異喹啉衍生物 III-23、去矽醚保護之烯醇化合物 III-21 與經過溶劑親核取代的醯胺化合物 III-24，如流程 3-6 所示。. 流程 3-6：溴乙腈合成醯胺衍生物 III-23 和 III-24. 若將溶劑換成氯戊腈（5-chloropentanenitrile）時，可得到單一的去矽醚保護之烯醇化合物 III-21，產率高達 90%，如流程 3-7 所示。. 流程 3-7：氯戊腈合成去矽醚保護之烯醇化合物 III-21. 59.

(75) 試以 3-羥基丙腈（3-hydroxypropanenitrile）進行反應時，因有羥基和腈基二個親核基團競爭，結果得到以羥基進行親核取代的烯醚化合物 III-25，如流程 3-8 所示。. 流程 3-8：羥丙腈合成烯醚化合物 III-25. 最後試以異丁腈（isobutyronitrile）進行反應時，在加熱迴流下反應 23 小時，結果得到得到單一的腈基進行親核取代的醯胺化合物 III-26，且產率有 74%，如流程 3-9 所示。. 流程 3-9：異丁腈合成醯胺化合物 III-26. 60.

(76) 3.3.2 環化產物化學結構鑑定本章節主要針對環化結構鑑定進行探討，探討過程中，同樣分”以乙腈作為溶劑狀況”與”以帶有不同取代的腈基作為溶劑狀況“兩部份，分別作介紹。 (1) 以乙腈作為溶劑狀況本研究由起始物 II-61a 和產物 II-81a 的 1H NMR 和 13C NMR 光譜進行圖譜分析，結果如圖 3-1 所示。首先比對 II-61a 和 II-81a 的氫譜，在 II-61a 氫譜上有明顯的第三丁基二甲基矽醚特徵峰，分別在化學位移 0.12 ppm、0.15 ppm 和 0.89 ppm 處各有一單峰，另外在 5.85 ppm 處有三重峰，此訊號為雙鍵上的氫-Ha。而對照 II-81a 的氫譜發現第三丁基二甲基矽醚特徵峰消失，化學位移 6−7 ppm 之間增加一個單峰；於 2.10 ppm 處多一單峰，此訊號含有三個氫；雙鍵上氫-Ha 也有明顯的化學位移變化，從 5.85 ppm 移至 5.58 ppm。. 圖 3-1：化合物 II-61a 與 II-81a 的 1H NMR 圖譜. 61.

(77) 碳譜結果如圖 3-2 所示，結果發現到炔基的訊號 87.9 ppm 和 83.9 ppm，還有在 65.5 ppm 為接上第三丁基二甲基矽醚保護之碳，和第三丁基二甲基矽醚特徵峰（−4.4、−4.6、18.1 和 26.0 ppm），皆消失於產物的圖譜中。較為特別的地方是在產物碳譜 168.3 ppm 處多一特徵峰，此訊號代表產物含有醯基或酯基的碳氧雙鍵。. 圖 3-2：化合物 II-61a 與 II-81a 的 13C NMR 圖譜由圖 3-1 與圖 3-2 之圖譜分析資訊可推測炔基參與反應且脫去第三丁基二甲基矽醚保護，並生成羰基，並根據過往實驗室的研究結果與參考文獻，46,47,51 本研究推測乙腈亦參與反應，得到八氫異喹啉為骨架並帶有醯胺基的合環產物 II-81a。為了確切標記碳氫之間化學位移和產物空間結構，本研究進行 2D NMR 實驗。首先在醯胺化合物 II-81a 1H－1H COSY NMR 的圖譜中，如圖 3-3 所示，由雙鍵特徵峰 H-8 開始，它與 H-1、H-4a 和 H-7 有耦合； H-4a 與 H-5、H-6 和 H-7 有耦合，利用耦合強度大小推測，H-4a 與 H-5－ H-7 間的距離，因此可定出異喹啉骨架上相對氫的位置。 62.

(78) 圖 3-3：化合物 II-81a 的 1H－1H COSY NMR 圖譜接著，於圖 3-4 的 II-81a 1H－13C HSQC NMR 的圖譜中，H-1 與 H-1’ 及 H-3 與 H-3’分別為同一碳上的氫；H-5 和 H-6 的氫訊號化學位移相近， H-5’與 H-6’化學位移相近。最後，在 NOESY 的部份圖 3-5，H-20 與 H-3’ 和 H-23 有耦合，因此判定醯胺基與異喹啉上的氮同邊。. 63.

(79) 圖 3-4：化合物 II-81a 的 1H－13C HSQC NMR 圖譜. 64.