含 Colchicine 高分子薄膜的降解(體外控制釋放)

含有秋水仙素的高分子薄膜體外控制釋放實驗的方式是將製備好的高 分子薄膜加入 PBS 緩衝液 (pH=7.4) 1.7 ml 依預定時間浸泡，之後取出含 藥高分子薄膜並取 20 μl注入 HPLC 測量秋水仙素的釋放量 (利用秋水 仙素迴歸分析所得之面積對質量之校正曲線)。而首次 10 分鐘的藥物釋放 視為殘留在高分子薄膜表面秋水仙素含量，不列入後續控制釋放計算。之

後依時間持續控制釋放至 53 天。

以 下將 Sigma PLGA 75:25 簡稱 ”S7525”;Sigma PLGA 50:50 簡 稱 ”S5050”;Bio-InVigor PLGA 75:25 簡稱 ”B7525”; Bio-InVigor PLGA 50:50 IV.=0.492 簡 稱 ”B492”; Bio-InVigor PLGA 50:50 IV.=0.739 簡 PLGA 50:50，(▲) Bio-InVigor PLGA 75:25，(▼) Bio-InVigor PLGA 50:50 IV. 0.492 dl/g，

(◆) Bio-InVigor PLGA 50:50 IV. 0.739 dl/g，()Bio-InVigor PLGA 50:50 IV. 0.902 dl/g。

圖 4-1 為 53 天內，測得含秋水仙素高分子薄膜於體外控制釋放實驗 75:25，(●) Bio-InVigor PLGA 75:25。

圖 4-2 為 53 天內，測得含秋水仙素且共聚比 75:25 高分子薄膜於體 外控制釋放實驗所得秋水仙素之平均釋放速率的變化圖。PLGA 75:25 在一 開始有較高的釋放速率後，於 24 小時後就趨於緩和，之後就持續加速釋

放，在第 9 ~ 10天出現稍大的加速釋放現象，然後在第 17 天至第 21 天 會有最高的釋放速率，之後再慢慢趨於緩和，但還是有持續釋放的跡象。

根據實驗結果推測，一開始可能是高分子薄膜表面附著的藥物釋放現象，

之後水浸入高分子薄膜，形成擴散通道 (Water channels)，高分子薄膜內的 藥物溶於水後，藉由擴散方式釋放出來。同時，高分子薄膜也因為水解造 50:50，(●) Bio-InVigor PLGA 50:50 IV. 0.492 dl/g，(▲) Bio-InVigor PLGA 50:50 IV. 0.739 dl/g，(▼) Bio-InVigor PLGA 50:50 IV. 0.902 dl/g。

圖 4-3 為 53 天內，測得含秋水仙素且共聚比 50:50 高分子薄膜於體 外控制釋放實驗所得秋水仙素之平均釋放速率的變化圖。PLGA 50:50 在 24 小時前也是同樣的情況，高分子表面的藥物脫附後，藥物釋放速率就趨 於緩和，Sigma 的 PLGA 50:50 在第 6 天有突然稍高的釋放，而興技的 PLGA 50:50 則是在第 4 天至第 6 天有明顯較高的釋放速率，推測可能是 高分子薄膜內的孔洞充滿了水，同時高分子開始降解，致使藥物大量的釋 放出來。而在第 17 ~ 25 天也有如共聚比 75:25 一樣有較快的釋放速率出 現，應該也是高分子內部又有一次新的降解促使藥物快速的脫離高分子，

加速釋放出來。

比較 PLGA 在 PLA 與 PGA 不同共聚比的情況下，最明顯的分別是 在浸泡 3 至 5 天所出現一個較大的藥物釋放，因 PLGA 50:50 的親水性 PGA 含量較高，所以在浸泡初期所釋放的藥量都大於 PLGA 75:25。初期 降解發生於 PLGA 薄膜內與水接觸的表面分子，此時影響藥物釋放速率的 因素可能單純為高分子的降解使得其所含的藥物被釋出，因而 PGA 含量 多的 PLGA 50:50 之藥物釋放速率較 PLGA 75:25 大；且分子量越小的 PLGA 50:50 也會有越大的釋放速率，如圖 4-3 所示，證明分子量越小的 高分子越容易降解。

0 10 20 30 40 50 60 75:25，(●) Sigma PLGA 50:50，(▲) Bio-InVigor PLGA 75:25，(▼) Bio-InVigor PLGA 50:50 IV. 0.492 dl/g，(◆) Bio-InVigor PLGA 50:50 IV. 0.739 dl/g，()Bio-InVigor PLGA 50:50 IV.

0.902 dl/g。

圖 4-5 為 53 天內，測得六種高分子基材體外控制釋放之秋水仙素累 積釋放率的變化圖。高分子薄膜之秋水仙素累積釋放率 (%) 是依下列公式 計算：

累積釋放率 (%) ＝ [ Wcumulative col/ (W_last+ W_{total col})] × 100%

Wcumulative col：自高分子薄膜釋放之秋水仙素累積質量。

W_{last col}：剩餘高分子薄膜所含的秋水仙素質量。 PLGA 50:50，(▲) Bio-InVigor PLGA 75:25，(▼) Bio-InVigor PLGA 50:50 IV. 0.492 dl/g，

(◆) Bio-InVigor PLGA 50:50 IV. 0.739 dl/g，()Bio-InVigor PLGA 50:50 IV. 0.902 dl/g。

從 53 天累積釋放率來看，所有 PLGA 50:50 的高分子薄膜中，B492

有最高的釋放率，可以達到 52.36%，B902 次之，有 40.37%，B739 則有 32.52% 的釋放率，Sigma PLGA 50:50 釋放量則最低，僅有 26.28% 的釋 放率。而 PLGA 75:25 的高分子薄膜，興技產品可以達到 43.46%，Sigma 只 有 27.69% 的釋放率。

不論是那一家公司的產品或分子量的不同，共聚比 PLGA 50:50 的高 分子薄膜都會在第 3 ~ 5 天有快速釋放的特性，之後直到第 17 ~ 21 天又 有一較高的釋放量，整個累積釋放率的圖形趨勢都很相似。而共聚比 75:25 兩家不同公司的產品也有相當大的相似性。據此，我們認為，共聚比在研 發藥物控制釋放系統中是一相當重要的設計參數，其影響性在其他變數干 擾下如分子量、製程不同等，仍具有相當明顯的效應。

0 10 20 30 40 50 60 PLGA 50:50，(▲) Bio-InVigor PLGA 75:25，(▼) Bio-InVigor PLGA 50:50 IV. 0.492 dl/g，

(◆) Bio-InVigor PLGA 50:50 IV. 0.739 dl/g，()Bio-InVigor PLGA 50:50 IV. 0.902 dl/g

圖 4-6 是 53 天內，測得六種高分子基材體外控制釋放之秋水仙素累 積釋放量的變化圖。與累積釋放率相比，整個釋放趨勢蠻類似的，比較有 趣的是，B739 與 B902 的曲線交換了，從 53 天的累積釋放量來觀察，

B739 總共釋放了 156088 ng，B902 釋放了 129614 ng，但因為 B739 剩 餘的藥量相當高，是 B902 的 1.69 倍，所以才會造成 B739 累積釋放率 降低。也因為這情形，我們可以推測，高分子薄膜所包含的藥物不會因藥 物含量的高低，而影響他的釋放總量，最主要的原因還是因為高分子分子 量的高低而有所影響。在相同製程下，不同共聚比的 PLGA 之藥物包覆率

並不一致，與共聚比沒有明顯的相關性，因此包覆率對於藥物釋放量並沒 有明顯的影響。

但是不同廠牌的高分子，以 PLGA 75:25 來看，興技的高分子分子量 雖稍大於 Sigma，但其藥物釋放量明顯高於 Sigma；以 PLGA 50:50 而言，

雖然 Sigma 的高分子分子量只有 6 萬左右，與興技的 B492 高分子接近，

但 是 藥 物 釋 放 量 差 異 相 當 大 ， 甚 至 釋 放 量 比 B902 高 分 子 ( 分 子 量 : 130000240000) 還低。雖說整體的釋放曲線是由共聚比來決定，釋放速率 取決於高分子分子量的大小，然而不同的公司配製產品對於藥物釋放量仍 有很大的影響。

最後，雖然共聚比 50:50 的 PLGA 高分子薄膜比起 PLGA 75:25 有 較高的藥物釋放速率，但在經過 30 天的體外釋放後，PLGA 75:25 比起 PLGA 50:50 似乎有比較明顯的持續釋放趨勢。