第一章、 緒論
第四節 嗜鉻細胞(chromaffin cells)的生理功能
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層中間為 transitional zone，在胎兒發育晚期時產生 cortisol
( Mesiano，1997; Coulter，2004)。當胎兒出生後六個月，面積較大 的 fetal zone 便會開始消失，與此同時，definitive zone 與 transitional zone 便會慢慢分化成完整的小球層與束狀層，至三歲後才完全分化 完成，故人類胎兒剛出生時，腎上腺分為腎上腺髓質與兩層腎上腺皮 質(小球層與束狀層)，而到四歲時才開始形成網狀層，且在十五歲後 才能分化完成，即腎上腺皮質分為三層(由外到內為小球層、束狀層 與網狀層) (Petra，2008)。此外，在靈長類胎兒中，腎上腺為體內血 管最為密集的部位之一，幾乎每個腎上腺皮質細胞都與血管內皮細胞 接鄰(Mesiano，1997)。
第四節 嗜鉻細胞(chromaffin cells)的生理功能 一、嗜鉻細胞的介紹
嗜鉻細胞在胚胎發育時期源自於神經脊(neural crest)，屬於神經 內分泌細胞，主要分布於腎上腺髓質與副神經節(paraganglia)如 腹主動脈（Zuckerkandl organ）、頸動脈體(carotid body) (Klaus，
2005)，之所以稱為 chromaffin 乃是因為 Kohn 在 1902 年發現此 種細胞與鉻鹽(chromium salts)具有親和性(以鉻鹽溶液染色後呈 棕色) ( Kohn，1902)。嗜鉻細胞在很久之前已經被證實在細胞體 中具有高濃度的兒茶酚胺(catecholamine) (Eranko，1963; Mary K.
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Dahme，1996)，以及儲存兒茶酚胺的顆粒(granules) (Matthews，
1969; H. Winkler，1993)，最後發現 chromaffin cells 本身即可製 造腎上腺素、正腎上腺素等兒茶酚胺(Ehrhart，1998)。而副神經 節這些除了腎上腺髓質外具有嗜鉻細胞(extra-adrenal chromaffin cells)的部位也通常位於血管的附近(Vincent，1910; Beatriz Galán-Rodríguez，2004)，顯示嗜鉻細胞釋放的腎上腺素等賀爾 蒙靠著血液運送的方式來影響身體其他部位。
二、腎上腺素與正腎上腺素的合成
兒茶酚胺在 chromaffin cells 中被合成出來，且皆是由酪胺
酸 (tyrosine)這個胺基酸合成而來，而 TH (tyrosine hydroxylase)為酪 胺酸合成兒茶酚胺的第一個酵素，同時也是合成正腎上腺素的速率限 制酵素(rate-limiting enzyme)( Levin，1960; Fangwen Rao，2007)，
TH 的功能為將酪胺酸轉變成多巴(dopa) (Ikeda，1966; Alison，1991)，
其活性受到兩種機制調控，分別為基因表現的調控(如轉錄、轉譯的 調控)與酵素活性的調控(如回饋抑制、磷酸化與否)(Kumer，1996)。
當細胞中的兒茶酚胺釋放出去後，TH 會在其絲胺酸(serine)殘基 8，
19，31 和 40 的位置會被磷酸化而變成有活性(Peter，2004)，TH 在 絲胺酸 40 被磷酸化比絲胺酸 31 被磷酸化能催化更多的酪胺酸，而 磷酸化 TH 上的絲胺酸 8 或 19 並不會直接增加 TH 的活性，而是透
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過間接的方式，如磷酸化絲胺酸 19 會增加絲胺酸 40 被磷酸化的速 率，因而達到增加 TH 活性的效果。此外，當兒茶酚胺被釋出時，組 織中兒茶酚胺的含量卻沒有降低，顯示合成兒茶酚胺的酵素活化有助 於組織中兒茶酚胺含量的恆定(Zigmond，1989)。而多巴經由多巴脫 羧酶(dopa decarboxylase)轉換成多巴胺(dopamine)( Blaschko，
1942; Peter，2001)，多巴胺再經由dopamineβ-hydroxylase(DBH) (Kirshner，1956; John，2001)轉換成正腎上腺素，而 Keller 與 Boisonnas 證實正腎上腺素合成腎上腺素的過程中需要
S-adenosylmethionine(SAM)轉移一個甲基至正腎上腺素胺基的氮 原子上，催化這個甲基化反應的酵素為
phenylethanolamine-N-methyl transferase(PNMT) (Edith，1949;
Yuan Ji，2008)。在腎上腺髓質中正腎上腺素的合成主要受到 TH 的 調控，而 TH 的活性又會受到正腎上腺素的抑制(Kvetnansky，2009);
相對於正腎上腺素，腎上腺素的合成速率受到 PNMT 的調控，而 PNMT 的活性又可被腎上腺素所抑制(Connett，1970)。兒茶酚胺的 合成除了多巴胺合成正腎上腺素的過程是在嗜鉻顆粒中進行(因所需 酵素dopamineβ-hydroxylase 位在嗜鉻顆粒中)，其餘步驟均是在嗜 鉻細胞的細胞質中進行，而當正腎上腺素要合成腎上腺素時，正腎上
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腺素會從嗜鉻顆粒中移動到細胞質，經 PNMT 催化合成腎上腺素後，
腎上腺素便回到嗜鉻顆粒中儲存，以等待時機釋放。
三、腎上腺素與正腎上腺素的儲存
利用電子顯微鏡觀察腎上腺髓質細胞，會發現許多嗜鉻顆粒
(chromaffin granules)與細胞胞器(Coupland，1965)，而腎上腺髓質 當中的兒茶酚胺則儲存在這些 granules 中(Banks，1965)，而在嗜鉻 顆粒中也發現dopamineβ-hydroxylase 這個能將多巴胺轉換為正腎 上腺素的酵素。嗜鉻顆粒為圓形或橢圓形，直徑為 150 至 300 nm，
而 granules 外層的膜約為 75 nm(Coupland，1965)，且嗜鉻細胞內 大部分的體積皆由嗜鉻顆粒所填滿，利用戊二醛(glutaraldehyde) 固 定嗜鉻細胞後，可以利用嗜鉻顆粒外觀分辨腎上腺素細胞與正腎上腺 素細胞，儲存正腎上腺素的顆粒非常密集，但正腎上腺素皆不是分布 在顆粒中心，而儲存腎上腺素的顆粒中心並非特別密集，但腎上腺素 皆分布在中心位置，此外，儲存腎上腺素的細胞比起儲存正腎上腺素 的細胞擁有較大量的嗜鉻顆粒(Pohorecky，1968) 。
四、腎上腺素與正腎上腺素的釋放
腎上腺髓質與交感神經末梢釋放兒茶酚胺的過程類似，即交感神經 節前神經末梢(sympathetic preganglionic nerve terminals)釋放乙醯
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膽鹼(Acetylcholine)，而乙醯膽鹼會與尼古丁受體(nicotinic cholinergic receptors)結合並造成突觸後細胞的細胞膜去極化
(depolarization)，導致細胞膜對鈉離子的通透性增加，而細胞膜的去 極化，造成電壓依賴性鈣離子通道(Voltage-dependent calcium channels，VDCC) 打開，鈣離子進入細胞的數量上升，而鈣離子參 與刺激分泌耦合(stimulus-secretion coupling) (Douglas，1961;P. E.
MacDonald，2003)，便會促進嗜鉻顆粒與嗜鉻細胞或交感神經細胞 的細胞膜結合(Baker，1978)，進行胞吐作用(exocytosis)，將嗜鉻顆 粒中的腎上腺素或正腎上腺素以及其他物質(如 ATP、neuropeptides 與 DBH 等)釋放出來(Kvetnansky，2009)，在嗜鉻細胞中這些釋放出 來的物質會透過血液運送至其他部位作用，而在交感神經中，釋放出 的正腎上腺素還能當作神經傳導物質影響後續作用的部位。
五、壓力與腎上腺素、正腎上腺素的關係
當處在壓力下時，兒茶酚胺的生合成會增加(Kvetnansky，1971)，
而處在長期壓力的狀況下，合成兒茶酚胺的酵素活性(除了多巴脫羧 酶)皆會上升(Kvetnansky，1971)。主要是透過HPA axis路徑中，腎 上腺皮質產生的醣皮質素來調控腎上腺髓質中兒茶酚胺的合成，即醣 皮質素能調控多巴胺、腎上腺素與正腎上腺素的合成。透過腎上腺皮 質與腎上腺髓質間血管的連結，醣皮質素能進入腎上腺髓質中調控腎
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上腺素的合成，透過誘導PNMT的產生(Wurtman， 1965)。 而在 immobilization(IMO) stress 的實驗中發現，持續兩個小時的IMO stress 能夠減少15~20％腎上腺髓質中腎上腺素的存量，但卻不影響 正腎上腺素的存量(Kvetnansky，1970)，而重複的的IMO stress能夠 透過增加TH、DBH與PNMT的活性，增加腎上腺髓質合成兒茶酚胺 的能力(Sabban，2001)。在IMO stress中對TH活性的探討在一開始 TH的Km與Vmax皆沒有改變，但在重複的IMO stress中發現Km同樣 沒有改變，但Vmax增加，顯示因為TH蛋白質合成量增加而增加TH 的活性(Blazicek，1989)。在cold(4℃)stress實驗中也顯示TH的活性 上升乃因TH數量與合成TH的效率上升所造成(Chuang，1974)。而 IMO stress也被證實能夠增加腎上腺髓質中TH、DBH與PNMT的 mRNA表現量(Kubovcakova，2004) 。但長時間重複的壓力，TH、
DBH與PNMT的活性則不再因為壓力的關係而增加(Baruchin，1993)，
顯示個體對壓力的反應能夠適應。