1. 其他醫療科技評估組織
（1） SMC（蘇格蘭）
於 SMC 之公開網頁查獲一份與本品成分相同惟商品名不同之藥品評估報告
（canagliflozin, Invokana
®
），公告日期為 2014 年 6 月 9 日；Invokana®
於蘇格蘭 境內亦上市有 100 毫克及 300 毫克等兩種含量規格，供臨床醫師依病人情形選用m
。A. 給付建議
SMC 建議收載 canagliflozin 用於治療 18 歲以上之第二型糖尿病成年病人；
當飲食及運動合併其他降血糖藥品（包含 insulin）仍未能有效控制血糖時，加 入 canagliflozin 作為合併療法，惟僅限於下列情況：
a. 與 metformin 合併用作雙重治療、
b. 與 metformin 及標準治療（standard of care）合併用作三藥合併治療、
c. 與 insulin 及標準治療合併使用。
B. 給付理由
當 canagliflozin 與 不 同 降 血 糖 藥 品 （ metformin 、 合 併 metformin, sulfonylurea、合併 metformin, pioglitazone、insulin 併用/未併用其他降血糖藥品）
合併使用時，相較於安慰劑，canagliflozin 顯著更為有效地下降 HbA1C 值。當 與 metformin 合併使用時，canagliflozin 不劣效於 sulfonylurea 及 DPP-4 抑制劑；
當與 metformin, sulfonylurea 合併使用時，canagliflozin 不劣效於 DPP-4 抑制劑；
且 canagliflozin 有降低體重及收縮壓的效果。
C. 相對療效證據摘要
a. 與 metformin 合併用作雙重治療
m Invokana®於 EMA 仿單刊載之建議起始劑量為 100 毫克每日一次，如病人可耐受此劑量而需較 嚴格的血糖控制，且其 eGFR≧ 60 mL/min/1.73 m2或 CrCl≧ 60 mL/min，可考慮將劑量調升為 300 毫克每日一次。對於年齡 75 歲以上的病人、已知患有心血管疾病的病人、或對 canagliflozin 初始治療所導致的利尿作用具有風險的病人，在調升其劑量時應小心；對於有證據顯示其體液缺 乏的病人，在開始使用 Invokana®前建議先予矯正之。
此部分納入 2 項多中心、雙盲、第三期隨機對照詴驗—CANTATA-SU 詴驗
（3006 詴驗）及 CANTATA-D（3009 詴驗）；由於此兩項詴驗之相關資料已在本 報告中摘要 PBAC 及 NICE 評估報告時加以說明，在此不多贅述。
b. 與 metformin 及標準治療（standard of care）合併用作三藥合併治療
此部分納入 3 項多中心、雙盲、第三期隨機對照詴驗—CANTATA-D2 詴驗
（3015 詴驗）、CANTATA-MSU（3002 詴驗）及 CANTATA-MP 詴驗（3012 詴 驗），前兩項詴驗之背景治療藥品為 metformin, sulfonylurea，第三項詴驗之背景 治療藥品為 metformin, pioglitazone；此 3 項詴驗之相關資料已在本報告中摘要 CADTH、PBAC 及 NICE 評估報告時略以說明，因 CANTATA-D2 詴驗之詴驗劑 量為 canagliflozin 300 毫克每日一次，不同於本案評估劑量（100 毫克每日一次）， 而 CANTATA-MSU 詴驗及 CANTATA-MP 詴驗則為安慰劑對照詴驗，故本報告 基於此 3 項詴驗對於本案評估 canagliflozin 使用劑量為 100 毫克每日一次之相對 療效助益有限，並未摘要其詴驗結果。
c. 與 insulin 及標準治療合併使用
此部分納入之詴驗為進行中 CANVAS 詴驗之 insulin 次詴驗（3008 詴驗）；
此項詴驗之相關資料已在本報告中摘要 NICE 評估報告時略以說明，因屬安慰劑 對照詴驗，故本報告基於此項詴驗對於本案評估 canagliflozin 使用劑量為 100 毫 克每日一次之相對療效助益有限，並未摘要其詴驗結果。
d. 網絡統合分析
依據英國治療指引及 SMC 現有給付建議，在廠商尋求給付的適應症下有許 多降血糖藥品被認為是重要的比較品，其中 canagliflozin 僅與 sulfonylurea 或 DPP-4 抑制劑有作直接比較詴驗；為進行經濟評估，嬌生公司提供 4 項網絡網 絡統合分析，依市佔率及/或 SMC 給付狀態自各治療種類中擇一藥品進行分析，
分別為 gliclazide、pioglitazone、sitagliptin、exenatide 及 dapagliflozin；結果如下：
I. 與 metformin 合併用作雙重治療—共納入 17 項詴驗，比較品包含 gliclazide、
pioglitazone、sitagliptin、exenatide 及 dapagliflozin，於第 52 週進行分析：
（i） 在 HbA1C 方面，各治療藥品之間未見差異。
（ii） 在體重方面，canagliflozin 兩個治療劑量與 exenatide 及 dapagliflozin 的效 果相似，但較 gliclazide、pioglitazone 及 sitagliptin 下降的多。
（iii） 在 BMI 方面，各治療藥品之間未見差異。
（iv） 在收縮壓方面，canagliflozin 較 pioglitazone 及 sitagliptin 下降的多，而與 pioglitazone 的差異為劑量相關。
II. 與 metformin, sulfonylurea 合併用作三藥合併治療—共納入 9 項詴驗，比較品 包含 sitagliptin 及 exenatide，於第 26 週進行分析：
（i） 在 HbA1C 及體重方面，canagliflozin 的效果與 sitagliptin 及 exenatide 相 似。
（ii） 在 BMI 及收縮壓方面，僅 sitagliptin 可進行比較，結果顯示 canagliflozin 的效果優於 sitagliptin。
III. 與 metformin, pioglitazone 合併用作三藥合併治療—共納入 2 項詴驗，比較品 包含 sitagliptin，於第 26 週進行分析：
（i） 僅 HbA1C 及體重可進行比較，結果顯示兩者之間未見差異。
IV. 與 insulin 合併使用—共納入 14 項詴驗，比較品包含 pioglitazone、sitagliptin、
exenatide 及 dapagliflozin，於第 26 週進行分析：
（i） 在 HbA1C 方面，各治療藥品之間未見差異。
（ii） 在體重方面，各治療藥品之間有不同的結果。
（iii） 在收縮壓方面，僅 exenatide 及 dapagliflozin 可進行比較，結果顯示未見 差異。
D. 相對安全性證據摘要
a. Canagliflozin 治療組發生不良事件的病人比例在前述 6 項詴驗中是相似的
（300 毫克為 63 至 77 %；100 毫克為 59 至 72 %），因不良事件導致退出詴 驗的病人比例是低的（2 至 8 %）。
b. 除了 canagliflozin 在加入含有 sulfonylurea 或 insulin 為基礎的背景治療時，
canagliflozin 治療組經歷低血糖事件的病人比例是低的。
c. 可由 canagliflozin 作用機轉預測的不良事件，在 canagliflozin 治療組較常見於 對照組，包括生殖道黴菌感染、泌尿道感染及與滲透性利尿相關之不良事件。
d. 在查驗登記過程中，對於 canagliflozin 的心血管事件風險，曾以其第二期及 第三期臨床詴驗資料進行統合分析（meta-analysis），納入病人達 9,632 位，
共計 10,383 病人－年（patient-year）（其中 6,888 年為 canagliflozin 治療組，
3,495 年為對照組），結果顯示 canagliflozin 治療組相較於對照組，未增加重 大心血管不良事件風險（HR [hazard ratio]= 0.95, 95 % CI= 0.70 to 1.37）。
2. 電子資料庫相關文獻
（1） 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：第二型糖尿病成年病人
排除條件：無
Intervention canagliflozin 100 mg 每日一次
Comparator 我國現有降血糖藥品
Outcome 主要療效指標為血糖控制，次要療效指標包含體
重及血壓控制等
Study design 第三期隨機對照詴驗、統合分析及系統性文獻回
顧
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2017 年 7 月 28 日，以（canagliflozin）做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄。
（2） 搜尋結果
在 Cochrane Library 網頁，鍵入關鍵字「canagliflozin」後，僅查獲 1 篇 Cochrane Review[23]，此項研究是針對具有進展為第二型糖尿病風險的病人（葡萄糖耐受 不良[impaired glucose tolerance]、空腹血糖異常[impaired fasting glucose]及/或 HbA1C 中度升高），探討 SGLT-2 抑制劑用以預防或延遲其進展為第二型糖尿 病及相關併發症的效果，而非針對第二型糖尿病的治療，且此項研究最終因缺乏 隨機對照詴驗資料而未有結論，故本報告不在此摘要說明。
在 Pubmed 及 Embase 網頁，鍵入關鍵字「canagliflozin」並將研究設計限縮 為「隨機對照詴驗」、「統合分析」或「系統性文獻回顧」後，共分別查獲 116 及 212 筆資料；合併兩個資料庫所查獲的資料並去除重複後，剩餘 244 筆資料；
經過逐筆閱讀標題與摘要，並去除文獻發表型態僅為研討會摘要（conference abstract）的資料後，針對本報告訂定的 PICOS—「canagliflozin 100mg 與我國現 有降血糖藥品之相對療效比較」，共納入 4 篇隨機分派詴驗文獻
n
[36-39]及 8 篇 統合分析與系統性文獻回顧[40-47]做進一步摘要說明。
n 在文獻篩選過程中，另有發現研究組包含「canagliflozin 100 毫克每日一次」的其他隨機對照 詴驗，惟因皆為安慰劑對照詴驗，故未做摘要說明，謹在此羅列詴驗資訊供參：canagliflozin 作 為單一治療（26 週及 52 週結果）[24, 25]、canagliflozin 與 sulphonylurea 合併治療[26]、canagliflozin
另外，在文獻篩選過程中發現有針對亞洲人（日本人）所進行的隨機分派詴 驗（惟皆為安慰劑對照詴驗）[48-50]，亦有探討 canagliflozin 的療效及安全性是 否具種族差異的研究[51-53]；惟綜覽其研究結果，未察見 canagliflozin 具有種族 特異性的議題，故未在此摘要說明相關文獻。
再者，鑑於本報告所摘要之國外主要醫療科技評估組織之評估報告中，皆提 及 canagliflozin 的長期安全性資料尚屬不足之情事，故在文獻搜尋過程中，有另 行搜尋 CANVAS 詴驗資訊，並查獲其詴驗結果已於 2017 年 6 月由 Bruce Neal 等人發表於 The New England journal of medicine [54]，本報告將一併摘要說明。
綜上所述，有關電子資料庫相關文獻搜尋結果，在此共納入 13 篇文獻，將 分為「有關 canagliflozin 與我國現有降血糖藥品之相對療效比較」及「有關 canagliflozin 之長期安全性資料」等兩部分做摘要說明：
A. 有關 canagliflozin 與我國現有降血糖藥品之相對療效比較 a. 隨機對照詴驗
【Canagliflozin 作為單一治療】—比較品為 metformin
I. Julio Rosenstock 等人於 2016 年發表於 Diabetes Care 關於 canagliflozin 與 metformin 長效製劑（metformin extended-release, MET XR）合併使用作為第 二型糖尿病初始治療的研究[36]，其主要研究假說為合併治療對於 HbA1C 值 的下降效果顯著優於各個藥品之單一治療，而重要的次要研究假說包含 canagliflozin 100 毫克及 300 毫克作為單一治療時對於 HbA1C 值的下降效果 不劣於 MET XR（預設的不劣性臨界值為 0.35 %）且對於體重的下降效果較 MET XR 大。
此為 26 週、雙盲、第三期的隨機對照詴驗，納入條件為 18 至 75 歲、以飲食及 運動仍未能有效控制血糖（7.5 % ≦ HbA1C 值≦ 12.0 %）且未接受降血糖藥品 治療（從未接受治療或篩選前已停藥≧ 12 週）的第二型糖尿病病人；以篩選時 測得之 HbA1C 值作分層（＜ 9.0 %或≧ 9.0 %），將 1,186 位受詴者以 1：1：1：
1：1 的比例隨機分派至使用合併 canagliflozin 100mg, MET XR（237 位）、合併 canagliflozin 300mg, MET XR（237 位）、canagliflozin 100mg（237 位）、canagliflozin
與 metformin, sulphonylurea 合併治療[27]、canagliflozin 與 metformin, pioglitazone 合併治療[28]、
canagliflozin 與 metformin, sitagliptin 合併治療（canagliflozin 之初使劑量為 100 毫克，可於 6 週 後調升為 300 毫克）[29] 、canagliflozin 與 insulin 合併治療（併用或未併用其他降血糖藥品）[30]、
canagliflozin 與腸泌素擬似物（incretin mimetic, 即 DPP-4 抑制劑或 GLP-1 受體促效劑）合併治 療（併用或未併用其他降血糖藥品）[31]、canagliflozin 用於年邁（55 至 80 歲）之第二型糖尿病 病人（26 週及 104 週結果）[32, 33]、canagliflozin 用於第三期慢性腎臟病（eGFR≧30 且＜50 ml/min/1.73 m2）之第二型糖尿病病人（26 週及 52 週結果）[34, 35]。
300mg（238 位）、MET XR（237 位）；主要療效指標為第 26 週時 HbA1C 值相 較於基期的變化，次要療效指標包含第 26 週時空腹血糖值（fasting plasma glucose, FPG）、體重、空腹血脂肪及收縮壓相較於基期的變化、HbA1C 值下降至＜ 7 % 的病人比例及安全性資料。
部分詴驗結果摘要如下表，其中 canagliflozin 100 毫克對於 HbA1C 值的下降效果
部分詴驗結果摘要如下表，其中 canagliflozin 100 毫克對於 HbA1C 值的下降效果