可拿糖膜衣錠 100 毫克 (Canaglu Tablets 100mg) 醫療科技評估報告

可拿糖膜衣錠 100 毫克 (Canaglu Tablets 100mg) 醫療科技評估報告

「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要

藥品名稱 可拿糖膜衣錠 100 毫克

（Canaglu Tablets 100mg）

成分 canagliflozin hydrate

建議者 台田藥品股份有限公司

藥品許可證持有商 台田藥品股份有限公司

含量規格劑型 每錠含有 canagliflozin hydrate 102 毫克（相當於 canagliflozin 100 毫克）；膜衣錠

主管機關許可適應症 第二型糖尿病 建議健保給付之適應

症內容

第二型糖尿病 建議健保給付條件 □無

■有，同現行健保藥品給付規定中對於糖尿病用藥之使用條件：

1. 原則上第二型糖尿病治療應優先使用 metformin，或考慮早期 開始使用胰島素。除有過敏、禁忌症、不能耐受或仍無法理 想控制血糖的情形下，可使用其他類口服降血糖藥物。

2. TZD 製劑、DPP-4 抑制劑、SGLT-2 抑制劑、以及含該 3 類成 分之複方製劑，限用於已接受過最大耐受劑量的 metformin 仍無法理想控制血糖之第二型糖尿病病人，且 SGLT-2 抑制 劑與 DPP-4 抑制劑及其複方製劑宜二種擇一種使用。

3. 第二型糖尿病病人倘於使用三種口服降血糖藥物治療仍無法 理想控制血糖者，宜考慮給予胰島素治療。

4. 特約醫療院所應加強衛教第二型糖尿病病人，鼓勵健康生活 型態的飲食和運動，如控制肥胖、限制熱量攝取等措施。

5. 第二型糖尿病病人使用之口服降血糖藥物成分，以最多四種

（含四種）為限。

建議療程 每日限處方 1 粒

建議者自評是否屬突 破創新新藥

■非突破創新新藥

□突破創新新藥 健保是否還有給付其

他同成分藥品

■無同成分（複方）健保給付藥品

□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付

醫療科技評估報告摘要

摘要說明：

一、 參考品：本案藥品 canagliflozin 之 ATC 分類碼為 A10BK02，ATC 分類碼前五碼同 屬「A10BK」（為 SGLT-2 抑制劑）之藥品成分另有 dapagliflozin 及 empagliflozin，

皆已於我國上市並取得健保給付，雖未有 SGLT-2 抑制劑之間的直接比較試驗，但 查有間接比較分析的研究；另考量 canagliflozin 100 毫克每日一次作為雙重藥品合 併治療時與 glimepiride 及 sitagliptin 具有直接比較試驗資料；因此，本報告認為 dapagliflozin、empagliflozin、glimepiride 及 sitagliptin 皆可為本案藥品 canagliflozin 之療效參考品。另外，綜合參考健保給付規定、國內外治療指引及間接比較分析 之研究結果，本報告認為其他 DPP-4 抑制劑及、thiazolidinediones 類藥品、GLP-1 受體促效劑等具有相似適應症並取得健保給付之藥品，亦可為本案藥品

canagliflozin 之次要療效參考品。

二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：請參見表二。

三、 相對療效與安全性（人體健康）：

1. 主要直接比較試驗

在 2 項 canagliflozin 用作雙重藥品合併治療的隨機分派對照試驗中，canagliflozin 有 分別與 glimepiride（CANTATA-SU 試驗；第 52 週及第 104 週分析）及 sitagliptin

（CANTATA-D 試驗；第 52 週分析）進行直接比較。CANTATA-SU 試驗的結果顯 示在主要雙盲期（第 52 週）時，canagliflozin 100 毫克下降 HbA1C 值的效果不劣於 glimepiride（LS mean difference= －0.01 % [95 % CI= －0.11 to 0.09]），而在延伸雙 盲期（第 104 週）時，canagliflozin 100 毫克持續具有下降 HbA1C 值的效果，且與 glimepiride 的差異值較第 52 週時增加（LS mean difference= －0.09 % [95 % CI= － 0.20 to 0.01]）。CANTATA-D 試驗的結果顯示在第 52 週時，canagliflozin 100 毫克下 降 HbA1C 值的效果不劣於 sitagliptin （LS mean difference= 0 % [95 % CI= －0.12 to 0.12]），下降空腹血糖值、體重及收縮壓的效果則顯著優於 sitagliptin（p< 0.001）。

2. 主要間接比較試驗

(1) 在 2 項 SGLT-2 抑制劑之間相比的系統性文獻回顧及網絡統合分析中，無論是將 SGLT-2 抑制劑用作單一治療或雙重藥品合併治療分別探討，或將 SGLT-2 抑制劑用 於各線治療的結果合併分析，其結果皆顯示 canagliflozin 100 毫克與 dapagliflozin（10 毫克）、empagliflozin（10、25 毫克）對血糖、血壓及體重的控制效果相當。

(2) 在 5 項不同降血糖藥品用作雙重藥品合併治療、三藥合併治療或與基礎胰島素併用 相比的系統性文獻回顧及網絡統合分析中，其結果大致顯示所有納入評估的降血糖 藥品可程度不一地降低 HbA1C 值，但這些藥品對於體重、血壓的影響與造成低血 糖與其他不良事件的風險不一，臨床上需依個別病人的情形做治療選擇；其中本案 藥品 canagliflozin 具有降低血糖、血壓及體重的效果，發生低血糖的風險與安慰劑

相比為無差異或增加（各研究結果不盡相同），但可能增加生殖道感染的風險。

四、醫療倫理：無系統性的文獻資料可供參考。

五、成本效益：

建議者並未針對本次給付建議提出國內之藥物經濟學研究。

CADTH: 兩種規格廠商所送的價格相同且較 sitagliptin 低，其 ICUR 值為加幣

$35,150/QALY。

PBAC: 建議者提供最低成本分析(cost minimizationanalysis) 比較本品 300mg 與 sitagliptin 100mg。PBAC 認為，本品列為第三線治療將不會對澳洲健保醫療費用支 出造成影響。

NICE：建議者提供了本品和不同降血糖藥品併用(雙重或三合療法)下的成本 效益分析結果，委員會最後認為本品不論雙重療法、三合療法、或與 insulin 併用 皆符合成本效益。

六、財務衝擊：

預估本品將取代目前健保已給付的 SGLT-2 抑制劑及 DPP-4 抑制劑市場，並假 設糖尿病患者使用 SGLT-2 抑制劑治療比例趨勢與 DPP-4 抑制劑納入健保後呈相同 線性成長。因此以健保署分析 2012 年至 2016 年使用 DPP-4 抑制劑於治療第二型 糖尿病之人數，估算未來五年 (2018 年至 2022 年) SGLT-2 抑制劑治療人數。再依 據建議者假設的本品市占率，估算本品使用人數及本品年度藥費，約為 第一年的 1 億 5,373 萬元至第五年的 17 億 5,705 萬，扣除所取代的藥費(已給付的 SGLT-2 抑制劑及 DPP-4 抑制劑)，財務影響約為第一年節省 432 萬元至第五年節省 4,936 萬元之間。

表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料

本案藥品 參考品 1 參考品 2 參考品 3

商品名 Canaglu

^®

^®

Forxiga

^®

^®

主成分/

含量

Canagliflozin；

100 mg

Sitagliptin；

50 mg、100 mg

Dapagliflozin；

5 mg、10 mg

Empagliflozin；

10 mg、25 mg

劑型/包 裝

膜衣錠/鋁箔盒 裝

膜衣錠/鋁箔盒 裝

膜衣錠/鋁箔盒 裝

膜衣錠/鋁箔盒 裝

WHO/AT C 碼

A10BK02 A10BH01 A10BK01 A10BK03

主管機關 許可適應

症

第二型糖尿病 第二型糖尿病 第二型糖尿病 第二型糖尿病

健保給付 條件

擬訂中 第二型糖尿病 第二型糖尿病

（每日限處方 1 粒）

第二型糖尿病

（每日限處方 1 粒）

健保給付 價

擬訂中 50 mg：14.3 元；

100 mg：26.7 元

29.9 元 32.0 元

仿單建議 劑量與用

法

100 mg 每日一次 100 mg 每日一次 5 mg 每日一次；

可耐受且需額外 血糖控制時，可 提升至 10 mg 每 日一次

10 mg 每日一 次；當耐受良 好，可提升至 25 mg 每日一次

療程 100mg/每日 100mg/每日 5mg~10mg/每日 10mg~25mg/

每日 每療程

花費

擬訂中 26.7 元 29.9 元 32.0 元

參考品建議理由（請打勾””）

具直接比較試驗

（head-to-head comparison）  具間接比較

（indirect comparison）  

近年來，最多病人使用或使

用量最多的藥品 

目前臨床治療指引建議的首 選

其他考量因素，請說明：



（ATC code 前五 碼相同）



（ATC code 前五 碼相同）

註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。

表二 主要醫療科技評估組織之給付建議

來源 最新給付建議

^a

CADTH/pCODR

（加拿大）

於民國 104 年 1 月 15 日公告，建議收載 canagliflozin 用於治療 第二型糖尿病，與 metformin, sulfonylurea 合併作為三藥合併治 療，惟僅限用於原採取 metformin, sulfonylurea 合併治療仍未能 有 效 控 制 血 糖 且 insulin 非 其 治 療 選 項 的 病 人 ， 並 建 議 canagliflozin 的藥品計劃費用不應超過 DPP-4 抑制劑。

PBAC（澳洲） 於民國 102 年 7 月公告，建議收載 canagliflozin 用於治療第二型 糖尿病，與 metformin 或 sulfonylurea 合併作為雙重藥品合併治 療。

NICE（英國） 首先，於民國 103 年 6 月 25 日公告，建議收載 canagliflozin 以

「合併治療」用於第二型糖尿病，方式包括：

1. 與 metformin 合 併 作 為 雙 重 藥 品 合 併 治 療 ， 限 用 於 對 sulfonylurea 治療具禁忌症或無法耐受的病人，又或是對低 血糖或低血糖造成之後果具顯著風險的病人。

2. 與 metformin, sulfonylurea 或 metformin, thiazolidinedione 合 併作為三藥合併治療。

3. 與 insulin（無論有無使用其他降血糖藥品）合併使用。

而後，於民國 105 年 5 月 25 日公告，建議收載 canagliflozin 以

「單一治療」用於第二型糖尿病，限用於對 metformin 治療具禁 忌症或無法耐受，且不適用 sulfonylurea 或 thiazolidinedione 的 病人，供其作為 DPP-4 抑制劑的另一治療選擇。

註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；

pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；

PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；

NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。

a 有關 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 公告之醫療科技評估報告，其評估之藥品皆為 Invokana^®

（canagliflozin）且具 100 毫克及 300 毫克等兩種含量規格，而本品之商品名為 Canaglu^®，且本 品之可用情形略有不同（上市規格僅有 100 毫克，仿單核准用量及本案建議者之建議療程皆僅限 每日 1 錠）。

【可拿糖膜衣錠 100 毫克】醫療科技評估報告

報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期：民國 106 年 8 月 25 日

前言：

近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。

本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，

讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。

一、 疾病治療現況

第二型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）為具有高血糖特徵的代謝異 常疾病，約佔糖尿病人總數的 90 至 95 %[1]，屬於多重病因的複雜性疾病，一般 認為基因遺傳與外在環境皆扮演重要角色，其核心病理生理學缺陷為胰島素分泌 缺失及胰島素阻抗（insulin resistance）[2]。糖尿病的診斷可依據病人的糖化血色 素（glycated hemoglobin, HbA1C）或血漿葡萄糖濃度（診斷標準如下表所示）；

除非具有明確的臨床表現，如病人出現典型高血糖症狀（多尿、頻渴和體重減輕）

或高血糖危象（hyperglycemic crisis）且隨機血漿葡萄糖≧ 200 mg/dL，否則頇 重複檢測以確診為糖尿病[1, 2]。

糖化血色素^＊≧ 6.5% 或

空腹^¶血漿葡萄糖≧ 126 mg/dL（7.0 mmol/L） 或 口服葡萄糖耐受詴驗^§

第 2 小時血漿葡萄糖≧ 200 mg/dL（11.1 mmol/L）

或 出現典型高血糖症狀（多尿、頻渴和體重減輕）或高血糖危象

且隨機血漿葡萄糖≧ 200 mg/dL（11.1 mmol/L）

*糖化血色素的檢測方法宜有 National Glycohemoglobin Standarization Program（NGSP）的認 證或符合 Diabetes Control and Complications Trial（DCCT）assay。

¶空腹的定義為至少 8 小時未攝取熱量。

§口服葡萄糖耐受詴驗需要依照世界衛生組織的規定，口服溶於 300 mL 水的 75 g 無水葡萄糖。

隨著全球肥胖、缺乏運動的生活型態及老年人口的增加，在 1980 年至 2004 年間 T2DM 的發生率及盛行率成長了 4 倍，在 2015 年糖尿病成為全球第六大造 成失能的原因，而心血管疾病為造成 T2DM 相關病症及致死的主因，需要加強 控制血糖、血脂肪及血壓以將發生併發症及疾病進展的風險降至最低[3]；在美 國糖尿病協會（The American Diabetes Association, ADA）於 2017 年發布的治療 指引中，建議理想的血糖控制目標為 HbA1C 值降至< 7.0 %、空腹（餐前）血糖 介於 80 至 130 mg/dL 之間、餐後 1 至 2 小時血糖低於 180 mg/dL，但目標值的設 定需依病人情形

^b

ADA 於 2017 年發布的治療指引針對 T2DM 的初始藥品治療建議[5]如下：

（一） 若病人對 metformin 無禁忌症且可耐受，以 metformin 單一治療為首選

^c

（二） 若病人 HbA1C 值≧ 9.0 %，則考慮採取雙重治療（dual therapy）。

（三） 若病人具有症狀及/或 HbA1C 值≧ 10.0 %及/或血中葡萄糖濃度≧ 300 mg/dL，則考慮開始 insulin 治療（可併用或不併用其他藥品）。

若治療 3 個月後仍未能達到 HbA1C 值治療目標，則考慮加入第二個藥品與 metformin 合併使用，可選用的藥品包括 sulfonylureas 類藥品、thiazolidinediones 類藥品、二肽基酶－4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 [DPP-4] inhibitors）、鈉－葡 萄糖共同運輸器－2 抑制劑（sodium-glucose cotransporter-2 [SGLT-2] inhibitors）、

類升糖素肽－1 受體促效劑（glucagon-like peptide-1 [GLP-1] receptor agonists）及 基礎胰島素（basal insulin）；若採取雙重治療 3 個月後仍未能達到 HbA1C 值治 療目標，則採取三藥合併治療（triple therapy）；若採取三藥合併治療 3 個月後仍 未能達到 HbA1C 值治療目標，則合併 insulin 治療。藥品治療的選擇應以病人為 中心，綜合考量療效、低血糖風險、對於體重的影響、可能的副作用、花費及病 人意願等面向；另外，指引亦強調可促進健康的生活型態調整應與藥品治療並重 而行。

依據中華民國糖尿病學會於 2015 年發布之「糖尿病臨床照護指引」[2]，對 於 T2DM 病人高血糖的處理流程，建議除採取健康生活型態的飲食和運動外，

對於初診斷或已治療而 HbA1C 值＜ 9.0 %的病人，建議使用胰島素或 1 至 2 種

b 血糖控制目標的設定應綜合考量低血糖或其他藥品相關不良事件的風險（低 vs.高）、糖尿病罹 病時間（短 vs.長）、預期壽命（長 vs.短）、認知功能（佳 vs.差）、糖尿病大小血管併發症（無 vs.

嚴重）、其他重大疾病（無 vs.嚴重）、病人態度與配合度（積極 vs.消極）、醫療資源與支持系統

（佳 vs.有限）等因素，從而為病人制定較為嚴格（如 HbA1C 值< 6.5 %）或較為寬鬆（如 HbA1C 值< 8 %）的個人化血糖控制目標。

c 若對 metformin 具禁忌症或無法耐受，可供選擇的替代藥品如同考量雙重治療時的治療選擇。

口服抗糖尿病藥品（oral antidiabetic drugs, OADs），而對於已治療但 HbA1C 值 仍≧ 9.0 %的病人，建議使用胰島素或 2 至多種 OADs；可選用的 OADs 包括雙 胍類（biguanides，如 metformin）（建議首選）、促胰島素分泌劑（sulfonylureas 類藥品及 meglitinide 類藥品）、thiazolidinediones 類藥品、阿爾發葡萄糖苷酶抑 制劑（alpha-glucosidase inhibitors）、DPP-4 抑制劑、SGLT-2 抑制劑。當使用 OADs 後仍未達控制目標時，建議增加不同種類的 OADs、使用胰島素或 GLP-1 受體促 效劑；當使用胰島素後仍未達控制目標時，則建議增加不同種類的 OADs 及/或 使用強化胰島素治療；抗糖尿病藥品的選擇需依照病人個別情況而定，並避免發 生低血糖；建議適時調整抗糖尿病藥品和胰島素，希望能使 HbA1C 值在 3 至 12 個月內達到治療目標。

本案藥品有效成分為 canagliflozin，於美國[6]、歐盟[7]、加拿大[8, 9]、澳洲 [10]等先進國家上市之商品名皆為 Invokana

^®

^®

係藉由抑制腎臟近端小管中的葡萄糖轉運蛋白 SGLT-2，進而減少腎臟對葡萄糖 的再吸收，促使葡萄糖自尿液中排出，達到降低血糖的效果，並連帶導致滲透性 利尿（osmotic diuresis）及整體卡路里自尿液中流失[13, 14]。

二、 疾病治療藥品於我國之收載現況

以「糖尿病」作為適應症關鍵字於行政院衛生福利部食品藥物管理署《西藥、

醫療器材、含藥化粧品許可證查詢》網頁[11]查詢，並限制許可證種類為「藥品」、 註銷狀態為「未註銷」，查詢筆數超過 500 筆，故需設法縮小查詢範圍。

Canagliflozin 之 ATC 分類碼[15]為 A10BK02，ATC 分類碼前五碼同屬

「A10BK」（sodium-glucose co-transporter 2 [SGLT2] inhibitors/ blood glucose lowering drugs, excl. insulins/ drugs used in diabetes/ alimentary tract and metabolism）之藥品成分尚有 dapagliflozin 及 empagliflozin，皆已於我國上市並 取得健保給付[11, 16]。

承上，ATC 分類碼前四碼同屬「A10B」（blood glucose lowering drugs, excl.

insulins/ drugs used in diabetes/ alimentary tract and metabolism）之藥品共計有 10 大類；在初步排除異環 sulfonamide 類藥品（A10BC，我國現無未註銷許可證）

及口服降血糖複方藥品（A10BD）後，尚餘 8 大類藥品（如下表第 1 欄）。

進一步查詢健保署所公告「全民健康保險藥品給付規定」[17]內容，糖尿病 用藥共列有 10 大類，針對第二型糖尿病之治療建議應優先使用 metformin，或考

慮早期開始使用胰島素；在初步排除 metformin（治療首選）、胰島素及複方製劑 後，尚餘 7 大類藥品（如下表第二欄）。

再者，考量與 canagliflozin 具直接比較詴驗（metformin、glimepiride 及 sitagliptin）及間接比較分析之藥品（如上表第三、四欄），最終本報告認為與本 案 藥 品 canagliflozin 具 有 相 近 治 療 地 位 之 藥 品 包 含 sulfonylurea 類 藥 品 、 thiazolidinedione 類藥品、DPP-4 抑制劑、GLP-1 受體促效劑及同屬 SGLT-2 抑制 劑之 dapagliflozin 及 empagliflozin，並彙整現於我國具未註銷許可證之單方藥品 相關資料如表三。

表三 與本案藥品具有相近治療地位之藥品[11, 16, 17]

ATC 分類碼 成分名

我國許可適應

症 劑型 單位含量 健保現行給付條件

Sulfonylureas 類藥品 A10BB01

glibenclamide 糖尿病 錠劑 5 mg/tab

已收載，詳參藥品給付規 定第 5 節激素及影響內分 泌機轉藥物 ，其中 對 於 sulfonylureas 類藥品無另 行規範之給付條件。

A10BB02

chlorpropamide 糖尿病 錠劑 250 mg/tab A10BB03

tolbutamide 糖尿病 錠劑 250 mg/tab;

500 mg/tab A10BB05

tolazamide 成人型糖尿病 錠劑 100 mg/tab A10BB07

glipizide 糖尿病

錠劑 5 mg/tab 持 續

性 藥 效錠

5 mg/tab;

10 mg/tab

ATC 分類碼前四碼同屬「A10B」 我 國 給

付規定

直 接 比 較詴驗

間 接 比 較分析 biguanides 類藥品（A10BA，如 metformin） 首選 ○

sulfonylureas 類藥品（A10BB，如 glimepiride） ○ ○ ○ alpha-glucosidase 抑制劑（A10BF，如 acarbose） ○ △

^*

GLP-1 類似物（A10BJ，如 exenatide） ○ ○

SGLT-2 抑制劑（A10BK，如 canagliflozin） ○ ○ 其他降血糖藥品（A10BX，我國現有未註銷許可證

者為 guar gum 及 meglitinide 類藥品） ○ △

^*

*考量並非所有間接比較分析皆有納入 alpha-glucosidase 抑制劑及 meglitinide 類藥品，且間接比 較分析之結果顯示此兩類藥品對於 HbA1C 值的控制效果較為不佳，故本報告未將此兩類降血糖 藥品視為與本案藥品具有相近治療地位之藥品。

ATC 分類碼 成分名

我國許可適應

症 劑型 單位含量 健保現行給付條件

A10BB08 gliquidone

中年與老年人

糖尿病 錠劑 30 mg/tab A10BB09

gliclazide 成人型糖尿病

錠劑 80 mg/tab 持 續

性 藥 效錠

30 mg/tab;

60 mg/tab A10BB12

glimepiride

非胰島素依賴 型（第二型）

糖尿病

錠劑

1 mg/tab;

2 mg/tab;

4 mg/tab Thiazolidinediones 類藥品

A10BG02

rosiglitazone 第二型糖尿病 膜 衣

錠 4 mg/tab

已收載，詳參藥品給付規 定第 5 節激素及影響內分 泌機轉藥物 ，其中 對 於 thiazolidinediones 類藥品 無另行規範之給付條件。

A10BG03

pioglitazone 第二型糖尿病 錠劑 15 mg/tab;

30 mg/tab DPP-4 抑制劑

A10BH01

sitagliptin 第二型糖尿病 膜 衣 錠

50 mg/tab;

100 mg/tab

已收載，詳參藥品給付規 定第 5 節激素及影響內分 泌機轉藥物，另規定若與 sulphonylurea 合 併 使 用 時，vildagliptin 每日建議 劑量為 50mg。

A10BH02 vildagliptin

第二型糖尿病

d

saxagliptin 第二型糖尿病 膜 衣 錠

2.5 mg/tab;

5 mg/tab A10BH04

alogliptin 第二型糖尿病 膜 衣 錠

6.25 mg/tab;

12.5 mg/tab 25 mg/tab A10BH05

linagliptin 第二型糖尿病 膜 衣

錠 5 mg/tab GLP-1 受體促效劑

A10BJ01

exenatide 第二型糖尿病 注 射 劑

0.25 mg/ml;

2 mg/vial

已收載，詳參藥品給付規 定第 5 節激素及影響內 分泌機轉藥物，另規定：

1. 限用於已接受過最大 耐受劑量的 metformin 及/或 sulfonylurea 類藥 物仍無法理想控制血 糖之第二型糖尿病患 者。

d 作為單一治療：針對僅經由運動與飲食無法良好控制的患者，以及因不耐受或是禁忌症而認定 為不適合使用 metformin 的患者。作為合併治療：宜用於已使用 metformin 或 sulphonylurea 或 thiazolidinedione 且血糖控制不佳者。作為三合一治療：當飲食及運動加上 sulphonylurea 及 metformin 雙重療法無法提供適當的血糖控制時，vildagliptin 可與 sulphonylurea 及 metformin 併 用作為三合一口服療法。當飲時及運動加上穩定劑量的胰島素無法提供適當的血糖控制時，

vildagliptin 亦適合與胰島素合併使用（併用或不併用 metformin）。

ATC 分類碼 成分名

我國許可適應

症 劑型 單位含量 健保現行給付條件

2. 本 藥 品 不 得 與 insulin 、 DPP-4 抑 制 劑、SGLT-2 抑制劑等 藥物併用。

A10BJ02 liraglutide

第 二 型 糖 尿 病。當患者已 接受口服降血 糖藥物，及/或 基礎胰島素治 療仍未達理想 血糖控制時，

與口服降血糖 藥物及/或基礎 胰島素併用。

注 射

劑 6 mg/ml

已收載，詳參藥品給付規 定第 5 節激素及影響內 分泌機轉藥物，另規定：

1. 限用於已接受過最大 耐受劑量的 metformin 及/或 sulfonylurea 類藥 物仍無法理想控制血 糖之第二型糖尿病患 者。

2. 當患者已接受口服降 血糖藥物，及/或基礎 胰島素治療仍未達理 想血糖控制時，與口服 降血糖藥物及/或基礎 胰島素併用。

3. 本藥品不 得與 DPP-4 抑制劑、SGLT-2 抑制 劑併用。

A10BJ03

lixisenatide 第二型糖尿病 注 射 劑

10mcg/0.2ml;

20mcg/0.2ml 建議收載中

A10BJ05

dulaglutide 第二型糖尿病 注 射 劑

1.5mg/0.5ml;

0.75mg/0.5ml

已收載，詳參藥品給付規 定第 5 節激素及影響內分 泌機轉藥物 ，其 中對 於 dulaglutide 無另行規範之 給付條件。

SGLT-2 抑制劑 A10BK01

dapagliflozin 第二型糖尿病 膜 衣 錠

5 mg/tab;

10 mg/tab

已收載，詳參藥品給付規 定第 5 節激素及影響內分 泌 機 轉 藥 物 ， 另 規 定 SGLT-2 抑制劑每日限處 方 1 粒

A10BK03

empagliflozin 第二型糖尿病 膜 衣 錠

10 mg/tab;

25 mg/tab

三、 療效評估報告（含文獻回顧摘要）

本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。

來源 報告日期 CADTH/pCODR

（加拿大） 於 2015 年 1 月 15 日公告。

PBAC（澳洲） 於 2013 年 7 月公告。

NICE（英國） 於 2014 年 6 月 25 日及 2016 年 5 月 25 日分別公告 canagliflozin 用於合併療法及單一療法之評估報告。

其他實證資料 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告。

Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。

建議者提供之資料

註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥品委員會的縮寫。

（一） CADTH/pCODR（加拿大）

^®

1. 當對 metformin 具禁忌症或無法耐受時，用作單一治療。

2. 當飲食及運動合併 metformin 或 sulfonylurea 仍未能有效控制血糖時，與 metformin 或 sulfonylurea 合併使用。

3. 當 飲 食 及 運 動 合 併 雙 重 治 療 （ metformin,sulfonylurea 或 metformin, pioglitazone）仍未能有效控制血糖時，與 metformin, sulfonylurea 或 metformin, pioglitazone 合併使用。

4. 當飲食及運動合併雙重治療（metformin, sitagliptin）仍未能有效控制血糖時，

與 metformin, sitagliptin 合併使用。

5. 當飲食及運動合併 insulin（無論有無使用 metformin）仍未能有效控制血糖 時，與 insulin 合併使用（無論有無使用 metformin）。

於 CADTH 之公開網頁查獲一份與本品成分相同惟商品名不同之藥品評估 報告（canagliflozin, Invokana

^®

^®

^e

^®

e Invokana^®於加拿大仿單刊載之建議起始劑量為 100 毫克每日一次，如病人可耐受此劑量而需較 嚴格的血糖控制，且其腎絲球過濾率估計值（estimated glomerular filtration rate, eGFR）≧ 60 mL/min/1.73 m²，並對血管內體積降低相關不良事件具低風險時，可考慮將劑量調升為 300 毫克 每日一次。

1. 給付建議

加拿大藥品專家委員會（Canadian Drug Expert Committee, CDEC）建議收載 canagliflozin 用於治療第二型糖尿病，如符合下列臨床情境及條件

^f

【臨床情境（clinical criterion）】

當合併 metformin, sulfonylurea 治療仍未能有效控制血糖，且 insulin 非其治療選 項時，加入 canagliflozin 與 metformin, sulfonylurea 共同治療。

【條件（condition）】

Canagliflozin 的藥品計劃費用不應超過 DPP-4 抑制劑。

2. 建議理由

（1） DIA3015 詴驗（CANTATA-D2）及 DIA3002 詴驗（CANTATA-MSU）等 2 項隨機對照詴驗證實 canagliflozin 對於改善血糖控制、降低體重、降低 收縮壓（systolic blood pressure, SBP）的效果優於安慰劑及 sitagliptin。

（2） CADTH 經共同藥品審查（Common Drug Review, CDR），依據加拿大嬌 生公司的申請價格（100 毫克或 300 毫克皆為 2.62 美元）估算，canagliflozin 相對於 sitagliptin 的遞增成本效用比值（incremental cost-utility ratio, ICUR）為絕對優勢（dominant）到每一個經健康生活品質校正生命年

（quality-adjusted life year, QALY）需花費 35,150 美元之間。

3. CDEC 考量摘要

CDEC 納入決策考量的資料包括針對 canagliflozin 與 metformin, sulfonylurea 合併治療相關隨機對照詴驗所進行之系統性文獻回顧（systematic review）、針對 加拿大嬌生公司提供的藥品經濟評估所進行之評析（critique）、以及病友團體提 出的意見；以下僅摘要病友團體意見及療效相關評估內容：

（1） 病友團體意見（僅有一個病友團體回復）

A. 第二型糖尿病控制不良可能導致嚴重的長期併發症，如失明、心臟疾病、腎 臟問題、神經損傷及勃起功能障礙等。

B. 血糖波動可能對病人的工作、社會及家庭參與能力造成負面影響，且可能中 斷其日常生活的正常活動。

f 背景說明：CADTH 於 2013 年公告之「Optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients with Type 2 Diabetes」報告中指出，對於合併 metformin, sulfonylurea 治療仍 未能有效控制血糖的病人，建議選用 NPH（neutral protamine Hagedorn）insulin 加入治療；若病 人無法使用 insulin 作為第三線治療選擇，CDEC 推薦加入 DPP-4 抑制劑與 metformin, sulfonylurea 共同治療。

C. 糖尿病及其相關的負面標籤與病人的心理及情緒負擔有關。

D. 許多現有治療可能造成顯著的體重增加及低血糖。

（2） 臨床詴驗

共納入 2 項第三期、雙盲、隨機對照詴驗－DIA3015 詴驗（CANTATA-D2）

及 DIA3002 詴驗（CANTATA-MSU），針對合併 metformin, sulfonylurea 治療仍未 能有效控制血糖的第二型糖尿病病人，探討加入 canagliflozin 的療效及安全性；

詴驗資訊如下：

詴驗名稱 DIA3015（CANTATA-D2） DIA3002（CANTATA-MSU）

總收納人數 755 人 469 人

詴驗期間 52 週 前 26 週為主要詴驗期，後 26

週為延伸詴驗期 背景治療藥品 metformin, sulfonylurea metformin, sulfonylurea 詴驗藥品  canagliflozin 300 mg QD  canagliflozin 300 mg QD

 canagliflozin 100 mg QD 對照藥品  sitagliptin 100 mg QD

（活性藥品對照）

 placebo

（安慰劑對照）

納入標準 已使用 metformin 達最大耐受劑量（≧ 1500 mg/day）及 sulfonylurea （ ≧ 50 % 最 大 建 議 劑 量 ） 仍 血 糖 控 制 不 良

（HbA1C≧ 7 %）之第二型糖尿病病人

DIA3015 詴驗（CANTATA-D2）雖為活性藥品對照詴驗，惟 canagliflozin 之詴驗劑量為 300 毫克每日一次，不同於本案評估劑量（100 毫克每日一次），

而 DIA3002 詴驗（CANTATA-MSU）則為安慰劑對照詴驗；本報告基於 CADTH 此次納入評估之 2 項隨機對照詴驗，對於本案評估 canagliflozin 使用劑量為 100 毫克每日一次之相對療效助益有限，在此僅摘要安全相關數據（詳如下表）。 有關低血糖事件，在 DIA3015 詴驗中，canagliflozin 300 毫克與 sitagliptin 100 毫克的發生率相似（43.2 %對比 40.7 %），而在 DIA3002 詴驗中，canagliflozin 組的發生率則高於安慰劑組（27.4 至 30.1 %對比 15.4 %）；有關女性及男性生殖 感染事件，在 DIA3015 詴驗及 DIA3002 詴驗中，皆觀察到 canagliflozin 組的發 生率高於對照組（sitagliptin 或安慰劑）。

詴驗名稱 DIA3015（CANTATA-D2） DIA3002（CANTATA-MSU）

canagliflozin 300 mg,

（377 位）

sitagliptin 100 mg

（378 位）

canagliflozin 300 mg

（156 位）

canagliflozin 100 mg

（157 位）

placebo

（156 位）

Any AE 76.7 % 77.5 % 62.2 % 57.3 % 63.5 %

SAE 6.4 % 5.6 % 3.8 % 3.2 % 5.8 %

WDAE 5.3 % 2.9 % 5.8 % 5.7 % 3.2 %

低 血 糖

Any 43.2 % 40.7 % 30.1 % 27.4 % 15.4 % 嚴重 4.0 % 3.4 % 0.0 % 0.6 % 0.6 % 生 殖

感染

女性 15.3 % 4.3 % 17.4 % 14.8 % 5.0 % 男性 9.2 % 0.5 % 3.4 % 6.6 % 1.3 %

AE = adverse event; SAE = serious adverse event; WDAE = withdrawal due to adverse event

（二） PBAC（澳洲）

Canagliflozin（Invokana

^®

1. 單一療法：當飲食及運動仍未能有效控制血糖，且對 metformin 具禁忌症或 無法耐受時。

2. 合併療法：當飲食及運動合併其他降血糖藥品（包含 insulin）仍未能有效控 制血糖時。

於 PBAC 之公開網頁查獲一份與本品成分相同惟商品名不同之藥品評估報 告（canagliflozin, Invokana

^®

^®

^g

PBAC 建議收載 canagliflozin 用於治療第二型糖尿病，與 metformin 或 sulfonylurea 合併作為雙重治療（dual therapy），且係用於第三線治療－意即當病 人的血糖無法藉由合併 metformin, sulfonylurea 治療有效控制時， SGLT-2 抑制

g Invokana^®於澳洲仿單刊載之建議劑量為 100 毫克或 300 毫克每日一次，300 毫克的劑量可考慮 給予需要較嚴格的血糖控制且對血管內體積降低相關不良事件具低風險的第 1 期或第 2 期慢性腎 臟病病人【eGFR≧ 60 mL/min/1.73 m²或肌酸酐清除率（creatinine clearance, CrCl）≧ 60 mL/min】。對於使用環利尿劑（loop diuretics）的病人及年齡 75 歲以上的病人應以 100 毫克作為 起始劑量；對於有證據顯示其血管內體積降低的病人，在開始使用 Invokana^®前建議先予矯正之；

對於可耐受 Invokana^® 100 毫克而需較嚴格血糖控制的病人，可將劑量調升為 300 毫克。

劑可與 DPP-4 抑制劑、thiazolidinedione、GLP-1 受體促效劑共同作為與 metformin 或 sulfonylurea 合併使用的治療選擇。

PBAC 是基於與 sitagliptin 比較之最小成本（cost-minimization）原則建議收 載 canagliflozin，兩者的等效劑量（equi-effective dose）為 canagliflozin 300 毫克 對比 sitagliptin 100 毫克。

2. 相對療效及相對安全性

此次評估以「sitagliptin」為比較品，亦納入與 canagliflozin 具相似藥理作用 的「dapagliflozin」進行補充性比較。澳洲嬌生公司提供的證據資料整理如下表，

canagliflozin 與 sitagliptin 具直接比較詴驗及間接比較分析，與 dapagliflozin 之間 則僅有間接比較分析；PBAC 認為其中以 3006 詴驗（CANTATA-D）具有最高 的證據品質，並認為澳洲嬌生公司若能提供 canagliflozin 100 毫克與 sitagliptin 50 毫克的比較將是有用的資訊，惟澳洲嬌生公司說明現無臨床詴驗資料可供比較。

與 SITA 之直接比較 與 SITA 之間接比較

3006 詴驗（CANTATA-D）（52 週）

 CANA 300 mg, MET（N= 367）

 CANA 100 mg, MET（N= 368）

 SITA 100 mg, MET （N= 366）

共 同參考品 （ common reference ）：

placebo, SU

 CANA 300 mg, SU（N= 72）

 SITA 100 mg, SU（N= 106）

與 SITA 之補充性直接比較 與 DAPA 之補充性間接比較 3015 詴驗（CANTATA-D2）（52 週）

 CANA 300 mg, MET, SU（N= 377）

 SITA 100 mg, MET, SU（N= 378）

共同參考品：placebo, MET

 CANA 300 mg, MET（N= 367）

 DAPA 10 mg, MET（N= 135）

共同參考品：SU, MET

 CANA 300 mg, MET（N= 485）

 DAPA 10 mg, MET（N= 406）

共同參考品：placebo, SU

 CANA 300 mg, SU

 DAPA 10 mg, SU

CANA= canagliflozin; DAPA= dapagliflozin; MET= metformin; SITA= sitagliptin; SU=

sulfonylurea

本報告基於 3015 詴驗（CANTATA-D2）及澳洲嬌生公司的間接比較分析所 選用之 canagliflozin 劑量皆為 300 毫克，不同於本案評估劑量（100 毫克每日一 次），故在此僅摘要 3006 詴驗（CANTATA-D）之詴驗結果（詳如下表）及 PBAC 對於 canagliflozin 與 sitagliptin 的相對安全性觀點。

【相對療效（comparative effectiveness）】

3006 詴驗

（CANTATA-D）

（52 週，mITT）

canagliflozin 300 mg, metformin

（N= 360）

canagliflozin 100 mg, metformin

（N= 365）

sitagliptin 100 mg, metformin

（N= 354）

相較於基期的 HbA1C 值變化

LSM change（SE）

-0.88（0.05） -0.73（0.05） -0.73（0.05）

Difference in LSM change (95 % CI) vs. sitagliptin

-0.15

0.00

(-0.12 to 0.12) － 治療反應者（HbA1C 值下降至小於 7 %）

病人比例（%） 54.7 41.1 50.6

OR (95 % CI) vs. sitagliptin

1.28 (0.92 to 1.76)

0.66

(0.48 to 0.91)

mITT= modified intent to treat（修正後治療意向族群，即隨機分派後至少接受一劑詴驗藥品的受 詴族群）; LSM= least squares mean（最小帄方均值）; SE= standard error（標準誤）; CI= confidence interval（信賴區間）; OR= odds ratio

註：粗斜體代表達統計上顯著差異（p< 0.05）。

3006 詴驗（CANTATA-D）預設的不劣性臨界值（non-inferiority margin）為 0.3 %，因此 PBAC 認為 canagliflozin 300 毫克及 100 毫克對於降低 HbA1C 值的 效果皆不劣於 sitagliptin，其中 canagliflozin 300 毫克對於降低 HbA1C 值的效果 顯著優於 sitagliptin，但認為 HbA1C 值僅為替代療效指標，相較於基期的小額變 化量差異是否具有臨床重要性並不明確，且以 HbA1C 值下降至小於 7 %的病人 比例來看，canagliflozin 300 毫克組和 sitagliptin 100 毫克組的結果是相近的，而 canagliflozin 100 毫克組則有較低比例。

【相對安全性（comparative safety）】

PBAC 指出無論在直接比較詴驗或間接比較分析中，canagliflozin 相較於 sitagliptin 在發生至少一個不良事件的病人比例、發生至少一個嚴重不良事件的 病人比例及因不良事件導致退出詴驗的病人比例上皆無顯著差異；但 PBAC 亦 指出 canagliflozin 相較於 sitagliptin 有顯著較高比例的男性、女性生殖道黴菌感 染（genital mycotic infection）及滲透性利尿相關不良事件，且 canagliflozin 相較 於 安 慰 劑 亦 有 顯 著 較 高 比 例 在 詴 驗 早 期 發 生 黴 菌 性 外 陰 陰 道 炎 （ mycotic vulvovaginitis）；最後，PBAC 尚指出目前對於 canagliflozin 的長期安全性資料及 心血管安全性資料尚不清楚。

（三） NICE（英國）

Canagliflozin 於歐洲醫藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）核准 適應症[7]為治療第二型糖尿病成年病人，以改善其血糖控制，適用情形包括：

1. 單一療法：當飲食及運動仍未能有效控制血糖，且對 metformin 具禁忌症或 無法耐受時。

2. 合併療法：當飲食及運動合併其他降血糖藥品（包含 insulin）仍未能有效控 制血糖時。

於 NICE 之公開網頁查獲兩份與本品成分相同惟商品名不同之藥品評估報告

（canagliflozin, Invokana

^®

^®

^h

1. 給付建議

NICE 建議收載 canagliflozin 用於治療第二型糖尿病，方式包括：

合併治療

（TA315）

（1）與 metformin 合併用作雙重治療，限用下列情形之一的病人：

– 對 sulfonylurea 治療具禁忌症或無法耐受 – 對低血糖或低血糖造成之後果具顯著風險

（2）與 metformin, sulfonylurea 或 metformin, thiazolidinedione 合 併用作三藥合併治療

（3）與 insulin 合併使用（無論有無使用其他降血糖藥品）

單一治療

（TA390）

限 用 於 對 metformin 治 療 具 禁 忌 症 或 無 法 耐 受 ， 且 不 適 用 sulfonylurea 或 thiazolidinedione 的病人，供其作為 DPP-4 抑制劑 的另一治療選擇

2. 合併治療之實證資料與評議委員會（Appraisal Committee）結論

（1） 臨床詴驗

在英國嬌生公司提供的 6 項隨機對照詴驗中（如下表），其中 2 項詴驗為評 估 canagliflozin 用作雙重治療，3 項詴驗為評估 canagliflozin 用作三藥合併治療，

h Invokana^®於 EMA 仿單刊載之建議起始劑量為 100 毫克每日一次，如病人可耐受此劑量而需較 嚴格的血糖控制，且其 eGFR≧ 60 mL/min/1.73 m²或 CrCl≧ 60 mL/min，可考慮將劑量調升為 300 毫克每日一次。對於年齡 75 歲以上的病人、已知患有心血管疾病的病人、或對 canagliflozin 初始治療所導致的利尿作用具有風險的病人，在調升其劑量時應小心；對於有證據顯示其體液缺 乏（volume depletion）的病人，在開始使用 Invokana^®前建議先予矯正之。

另 1 項詴驗則評估 canagliflozin 與 insulin 合併使用（無論有無使用其他降血糖 藥品）；這些詴驗收納的受詴者皆在既有治療下仍未能有效血糖（除 DIA3009 詴驗定義為 HbA1C 值在 7.0 至 9.5 %之間，其餘詴驗皆定義為 HbA1C 值在 7.0 至 10.5 %之間）；主要詴驗指標為相較於基期的 HbA1C 值變化，次要詴驗指標 包括體重變化、收縮壓變化及低血糖事件發生率等。

詴驗名稱 治療期間 詴驗組別

雙重治療（與 metformin 合併）

DIA3009 詴驗

(CANTATA-SU)

共 104 週；

 前 52 週主要雙盲期

 後 52 週延伸雙盲期

 CANA 100 mg, MET (n=483)

 CANA 300 mg, MET (n=485)

 glimepiride, MET (n=484) DIA3006 詴驗

(CANTATA-D)

共 52 週；

 前 26 週主要雙盲期

 後 26 週延伸雙盲期

 CANA 100 mg, MET (n=368)

 CANA 300 mg, MET (n=367)

 SITA 100 mg, MET (n=366)

 placebo/SITA

^*

DIA3015 詴驗

(CANTATA-D2)

共 52 週  CANA 300 mg, MET, SU (n=378)

 SITA 100 mg, MET, SU (n=378) DIA3002 詴驗

(CANTATA-MSU)

共 52 週；

 前 26 週主要雙盲期

 後 26 週延伸雙盲期

 CANA 100 mg, MET, SU (n=157)

 CANA 300 mg, MET, SU (n=156)

 placebo, MET, SU (n=156) DIA3012 詴驗

(CANTATA-MP)

共 52 週；

 前 26 週主要雙盲期

 後 26 週延伸雙盲期

 CANA 100 mg, MET, PIO (n=115)

 CANA 300 mg, MET, PIO (n=114)

 placebo/SITA

^*

DIA3008 insulin 次詴驗

ⁱ

共 18 週  CANA 100 mg, insulin 等 (n=566)

 CANA 300 mg, insulin 等 (n=587)

 placebo, insulin 等 (n=565)

CANA= canagliflozin; MET= metformin; SITA= sitagliptin; SU= sulfonylurea; PIO= pioglitazone

*在後 26 週的延伸雙盲期中，服用安慰劑的病人轉換為使用 sitagliptin。

實證審查團隊（Evidence Review Group, ERG）認為在 NICE 範疇中具有重 要性的僅有活性藥品對照詴驗，即 DIA3009 詴驗（CANTATA-SU）、DIA3006 詴 驗（CANTATA-D）及 DIA3015 詴驗（CANTATA-D2），並認為此 3 項詴驗大致 具有良好的方法學品質；但亦指出除 sitagliptin 及 glimepiride 外，尚缺乏 canagliflozin 與其他降血糖藥品的直接比較詴驗。

i DIA3008 insulin 次詴驗為 CANVAS 詴驗（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study）的一 部分，其收納的受詴者皆為具心血管疾病之病史或具心血管疾病高風險者。

本報告基於本案評估劑量為 100 毫克每日一次，而 DIA3015 詴驗選用之 canagliflozin 劑量為 300 毫克，故在此僅摘要有關 DIA3009 詴驗及 DIA3006 詴 驗之結果供委員參考。

在降低 HbA1C 值的效果方面，DIA3009 詴驗第 52 週的結果顯示合併 canagliflozin 100mg, metformin 組相較於合併 glimepiride, metformin 組可多降低 HbA1C 值達 0.01%（95 % CI= −0.11 to 0.09），而合併 canagliflozin 300mg, metformin 組降低 HbA1C 值的效果則顯著優於合併 glimepiride, metformin 組（差 值為−0.12 % [95 % CI = −0.22 to −0.02], p< 0.001）；DIA3006 詴驗第 26 週的結果 顯示合併 canagliflozin 100mg, metformin 組及合併 canagliflozin 300mg, metformin 組降低 HbA1C 值的效果皆顯著優於安慰劑組（差值分別為−0.63 % [95 % CI =

−0.76 to −0.48]及−0.77% [95 % CI = −0.91 to −0.64]，p< 0.001 for both），而合併 sitagliptin, metformin 組相較於安慰劑組的差值則為−0.66 %（95 % CI= −0.80 to

−0.52）。

在收縮壓變化方面，DIA3009 詴驗第 52 週的結果顯示 canagliflozin 兩個劑 量組降低收縮壓的效果皆多於 glimepiride 組（差值分別為−3.5 mmHg [95 % CI=

−4.9 to −2.1]及−4.8 mmHg [95 % CI= −6.2 to −3.4]）；而 DIA3006 詴驗第 26 週的 結果顯示 canagliflozin 兩個劑量組降低收縮壓的效果皆顯著優於安慰劑組（差值 分別為−5.36 mmHg [95 % CI= −7.28 to −3.44]及−6.58 mmHg [95 % CI= −8.50 to

−4.65]，p< 0.001 for both），而 sitagliptin 組相較於安慰劑組的差值則為−3.54 mmHg（95 % CI= −5.27 to −1.41）。

在體重變化方面，DIA3009 詴驗第 52 週的結果顯示 canagliflozin 兩個劑量 組降低體重的效果皆顯著優於 glimepiride 組，canagliflozin 100 毫克組的體重相 較於基期下降 4.2 公斤（標準差[standard error, SE]= 0.2），canagliflozin 300 毫克 組下降 4.7 公斤（SE= 0.2），而 glimepiride 組則反而增加 1 公斤（SE= 0.2）；DIA3006 詴驗第 26 週的結果為 canagliflozin 100 毫克組體重相較於基期下降 3.7 公斤（SE=

0.2），canagliflozin 300 毫克組下降 4.2 公斤（SE= 0.2），而 sitagliptin 組及安慰劑 組皆下降 1.2 公斤（SE 分別為 0.3 及 0.2）；另外，DIA3006 詴驗至第 52 週分析 時， canagliflozin 兩個劑量組降低體重的效果皆顯著優於 sitagliptin 組，其中 100 毫克組的體重相較於 sitagliptin 組多降低 2.1 公斤，300 毫克組則多降低 2.5 公斤

（p< 0.001 for both）。

HbA1C 值變化^§, (95% CI)

[%]

收縮壓變化^§, (95% CI)

[mmHg]

體重變化^§, (95% CI)

[kg] ^j

CANA 100 mg, MET

（vs. glimepiride）

−0.01 (−0.11 to 0.09)

−3.5 (−4.9 to −2.1)

−5.2 (−5.7 to −4.7)

^*

（vs. glimepiride）

−0.12 (−0.22 to −0.02)

^*

−4.8 (−6.2 to −3.4)

−5.7 (−6.2 to −5.1)

^*

CANA 100 mg, MET

（vs. placebo）

−0.63 (−0.76 to −0.48)

^*

−5.36 (−7.28 to −3.44)

^*

−2.5 (−3.1 to −1.9)

^*

（vs. placebo）

−0.77 (−0.91 to −0.64)

^*

−6.58 (−8.50 to −4.65)

^*

−2.9 (−3.5 to −2.3)

^*

（vs. placebo）

−0.66 (−0.80 to −0.52)

−3.54 (−5.27 to −1.41)

−0.0 (−0.6 to 0.6)

CANA= canagliflozin; MET= metformin; SITA= sitagliptin

*p< 0.001。

§此變化量為以分析時間點與基期測得之數值差異，所求取之最小帄方均值（least square mean）。

（2） 網絡統合分析（network meta-analysis）

英國嬌生公司另有進行網絡統合分析，納入 38 項詴驗比較不同藥品與 metformin 合併治療（背景治療藥品為 metformin）、10 項詴驗比較與 metformin, sulfonylurea 合併治療（背景治療藥品為 metformin 及 sulfonylurea）、2 項詴驗比 較與 metformin, pioglitazone 合併治療（背景治療藥品為 metformin 及 pioglitazone）

及 14 項詴驗比較與 insulin 合併治療（背景治療藥品為 insulin）。ERG 認為英國 嬌生公司對 canagliflozin 治療效果的估算大致上未有偏差，對實證資料的解讀大 部分適當且合理，但亦指出網絡統合分析中部分環路（loop）的直接比較證據較 少，在解讀時應予注意，並指出分析中若能涵括背景治療藥品不含有 metformin 的分析，將更能反應 canagliflozin 在歐洲上市許可範圍下所有可能的使用情形。

本報告在此僅摘要 canagliflozin 100 毫克與其他降血糖藥品的分析結果。

A. 背景治療藥品為 metformin（38 項詴驗）

Canagliflozin 100 毫克相較於不同藥品與 metformin 合併使用作為雙重治療 在第 52 週時的差異，分項說明於下：

j 體重變化之詳細數據另摘自 NICE 於 2014 年 2 月 24 日公布之會前評估報告【Diabetes (type 2) - canagliflozin: evaluation report】，連結如下：

https://www.nice.org.uk/guidance/ta315/documents/diabetes-type-2-canagliflozin-evaluation-report4。

a. 【 HbA1C 值】 canagliflozin 100 毫克 在數 值上 較 sitagliptin 100 毫克 及 dapagliflozin 10 毫克下降的多。

b. 【收縮壓】canagliflozin 100 毫克較 glimepiride、liraglutide 1.2 毫克及 sitagliptin 100 毫克下降的多。

c. 【體重】canagliflozin 100 毫克較 sitagliptin 100 毫克、glimepiride 及 pioglitazone 30 毫克下降的多，與 dapagliflozin 10 毫克相似；當與 GLP-1 受體促效劑相 比，則較少於 exenatide 10 微克，而較多於 liraglutide 1.2 毫克。

d. 【低血糖事件】canagliflozin 100 毫克的風險較 glimepiride 低。

項目 相比藥品

HbA1C 值變 化, (%) Median (CrI)

收縮壓變化, (mmHg) Median (CrI)

體重變化, (kg)

Median (CrI)

低血糖事件,

OR (CrI) Glimepiride ^0.00

(-0.45 to 0.46)

-3.52 (-5.02 to -2.05)

-3.97 (-5.54 to -2.48)

0.11 (0.07 to 0.16) Pioglitazone

30 mg

0.11 (-0.44 to 0.84)

2.05 (-3.22 to 7.37)

-4.57 (-6.28 to -2.93) Sitagliptin

100 mg

-0.01 (-0.48 to 0.44)

-2.84 (-4.44 to -1.22)

-2.12 (-2.66 to -1.57)

1.77 (0.97 to 3.44) Dapagliflozin

10 mg

-0.14 (-0.81 to 0.47)

-0.11 (-1.10 to 0.89)

3.65 (1.44 to 9.93) Exenatide

10 mcg

0.02 (-0.65 to 0.55)

1.47 (-1.48 to 4.41) Liraglutide

1.2 mg

0.40 (-0.33 to 1.11)

-3.50 (-6.55 to -0.43)

-0.85 (-1.73 to 0.02)

CrI= credible interval; OR= odds ratio; mcg= microgram

B. 背景治療藥品為 metformin 及 sulfonylurea（10 項詴驗）

Canagliflozin 100 毫克相較於不同藥品與 metformin, sulfonylurea 合併使用作 為三藥合併治療在第 26 週時的差異，分項說明於下：

a. 【HbA1C 值】canagliflozin 100 毫克的效果與 sitagliptin 100 毫克及 exenatide 10 微克相似。

b. 【收縮壓】canagliflozin 100 毫克較 sitagliptin 100 毫克下降的多。

c. 【體重】canagliflozin 100 毫克較 sitagliptin 100 毫克下降的多，而與 exenatide 10 微克相似。

d. 【低血糖事件】canagliflozin 100 毫克的風險與 sitagliptin 100 毫克及 exenatide 10 微克相似。

項目 相比藥品

HbA1C 值變 化, (%) Median (CrI)

收縮壓變化, (mmHg) Median (CrI)

體重變化, (kg)

Median (CrI)

低血糖事件,

OR (CrI) Sitagliptin

100 mg

0.07 (−1.48 to 1.64)

−5.76 (−9.02 to −2.53)

−2.03 (−7.78 to 3.76)

0.75 (0.43 to 1.29) Exenatide

10 mcg

0.03 (−1.78 to 1.79)

0.47 (−6.09 to 7.24)

0.96 (0.46 to 2.00)

CrI= credible interval; OR= odds ratio; mcg= microgram

C. 背景治療藥品為 metformin 及 pioglitazone（2 項詴驗）

Canagliflozin 100 毫克相較於 sitagliptin 100 毫克與 metformin, pioglitazone 合併使用作為三藥合併治療，在第 26 週時對 HbA1C 值的下降效果較小（0.07%, 95% CrI= −0.19 to 0.33），對體重具下降效果（−2.70 kg, 95% CrI= −10.10 to 4.62），而發生低血糖事件的風險相似（OR= 0.86, 95% CrI= 0.10 to 7.09）；在收 縮壓變化方面，因實證資料的限制，未進行統計分析。

D. 背景治療藥品為 insulin（14 項詴驗）

Canagliflozin 100 毫克相較於不同藥品與 insulin 合併治療在第 26 週時的差 異，分項說明於下：

a. 【HbA1C 值】canagliflozin 100 毫克較 sitagliptin 100 毫克及 dapagliflozin 10 毫克下降的多；與 pioglitazone 30 毫克相似，但較 pioglitazone 45 毫克少。

b. 【收縮壓】canagliflozin 100 毫克較 dapagliflozin 10 毫克下降的多。

c. 【體重】canagliflozin 100 毫克較 pioglitazone 30 毫克、sitagliptin 100 毫克及 dapagliflozin 10 毫克下降的多。

d. 【低血糖事件】因缺乏 canagliflozin 詴驗在第 26 週的數據，未進行分析。

項目 相比藥品

HbA1C 值變化, (%)

Median (CrI)

收縮壓變化, (mmHg) Median (CrI)

體重變化, (kg)

Median (CrI) Pioglitazone

30 mg

0.04

（−0.23 to 0.30）

−3.28

（−11.72 to 5.14）

Sitagliptin 100 mg

−0.01 （−0.17 to 0.16）

−2.10

（−2.67 to −1.53）

Dapagliflozin 10 mg

−0.01

（−0.17 to 0.15）

−0.92

（−3.93 to 2.08）

−0.41

（−1.01 to 0.20）

Exenatide 10 mcg

0.09

（−0.17 to 0.35）

0.38

（−3.46 to 4.23）

0.64

（−0.44 to 1.71）

CrI= credible interval; OR= odds ratio; mcg= microgram

（3） 不良事件

英國嬌生公司提供匯集的安全性資料，進行 canagliflozin 300 毫克組（3,085 人）、canagliflozin 100 毫克組（3,092 人）及 non-canagliflozin 組（包含 placebo、

glimepiride 及 sitagliptin，共 3,262 人）的比較：

A. 【任一不良事件發生率】三組相似；canagliflozin 300 毫克組為 77.0 %，

canagliflozin 100 毫克組為 76.6 %，non-canagliflozin 組為 75.8 %。

B. 【因不良事件導致退出詴驗發生率】canagliflozin 300 毫克組（7.3 %）高於 canagliflozin 100 毫克組（5.6 %）及 non-canagliflozin 組（5.0 %）。

C. 【評估者認為與詴驗藥物相關之不良事件發生率】canagliflozin 組（300 毫克 組為 29.4 %，100 毫克組為 33.6 %）稍高於 non-canagliflozin 組（21.8 %）。

D. 【嚴重不良事件與死亡發生率】三組相似。

E. 【生殖道黴菌感染】英國嬌生公司指出 SGLT-2 抑制劑因促使葡萄糖自尿液 排出，生殖道黴菌感染的發生率較高；女性及男性生殖道黴菌感染的發生率 在 canagliflozin 300 毫克、100 毫克組及 non-canagliflozin 組分別為 13.9 %、

14.7 %、3.1 %及 9.3 %、7.3 %、1.6 %。

（4） 評議委員會結論

A. 基 於 英 國 境 內 對 於 第 二 型 糖 尿 病 的 治 療 背 景

^k

^l

k 委員會聽聞臨床醫師表示大約 85%病人是以 metformin 作為第二型糖尿病的起始治療（剩餘 15%病人中則大多以 sulfonylurea 作為起始治療），而後續經常選擇 sulfonylurea 加入 metformin 用作雙重治療，對於不適用 sulfonylurea 的病人（考量體重增加或低血糖），用以替代加入 metformin 治療的選擇包括 pioglitazone（TZD 類）、sitagliptin（DPP-4 抑制劑）及 dapagliflozin

（SGLT-2 抑制劑），其中 DPP-4 抑制劑的使用逐步增加，而 pioglitazone 的使用因體重增加及安 全性的考量逐步下降；前述治療方式亦可作為三藥合併治療或與 insulin 合併治療的治療選擇。

委員會亦聽聞在選擇藥品用作三藥合併治療時，多數病人傾向加入第三個口服製劑，而非依 NICE 指引所建議開始注射 insulin，原因包括害怕低血糖、需要打針及對生活可能造成的影響（保有駕 照、工作等）；委員會亦注意到 NICE 指引中對於 GLP-1 受體促效劑的使用建議是在很小或者特 定的族群，如在雙重治療中建議用於無法使用其他數個口服治療選擇的病人，在三藥合併治療中 建議用於高 BMI 值且有肥胖相關問題、insulin 治療對於工作具顯著影響或需要體重減輕效益的 病人。

l Canagliflozin 用作合併治療的 NICE 評估報告係於 2014 年 6 月 25 日公告（報告編號 TA315）， 當時針對 dapagliflozin 用作合併治療的 NICE 評估報告為 TA288（公告日期為 2013 年 6 月 26 日）， 係不建議收載 dapagliflozin 用作三藥合併治療；但值得注意的是，NICE 後已於 2016 年 11 月 23 日針對 dapagliflozin 用作三藥合併治療公告另一份評估報告（報告編號 TA418），給付建議已改 為建議收載 dapagliflozin 與 metformin, sulfonylurea 合併用作三藥合併治療。

B. 在合併 canagliflozin, metformin 用作雙重治療的臨床效果上，基於前述臨床詴 驗及網絡統合分析結果，委員會結論為 canagliflozin 提供與其他降血糖藥品

（包含重要比較品 DPP-4 抑制劑及 dapagliflozin）大致相當的血糖控制效果，

且與 DPP-4 抑制劑相比可能提供更多的體重及血壓下降效果。

C. 在合併 canagliflozin, sulfonylurea 用作雙重治療的臨床效果上，因英國嬌生公 司未提交任何臨床資料，委員會結論為無法作出建議。

D. 在合併 canagliflozin, metformin, sulfonylurea 用作三藥合併治療的臨床效果 上，雖具有 canagliflozin 與 sitagliptin 直接比較的詴驗資料，然僅選用較高劑 量的 canagliflozin（300 毫克）；基於前述臨床詴驗及網絡統合分析結果，委 員會結論為 canagliflozin 與 DPP-4 抑制劑相比，具相當的血糖控制效果，而 有更多的體重及血壓下降效果。

E. 在合併 canagliflozin, metformin, pioglitazone 用作三藥合併治療的臨床效果 上，雖無直接比較詴驗，惟考量仍有小部份族群會使用 pioglitazone，基於既 有安慰劑對照詴驗及網絡統合分析結果，委員會結論為此治療組合具有臨床 效果。

F. 在合併 canagliflozin, insulin 治療的臨床效果上，委員會結論為雖然安慰劑對 照詴驗及網絡統合分析具有方法學上的限制，但其結果顯示 canagliflozin 與 DPP-4 抑制劑及 dapagliflozin 相比似乎些微更有效地降低 HbA1C 值及體重。

G. 在不良事件方面，canagliflozin 對於低血糖及體重增加的風險與其他降血糖 藥品相比相對較低，對於生殖道黴菌感染的風險與安慰劑相比雖然顯著較 高，但多可藉由局部治療緩解且復發率低，而 CANVAS 安全性詴驗尚在進 行中；故委員會結論為 canagliflozin（100 毫克及 300 毫克）在短期治療中的 不良事件是可處理的，但長期治療下的影響仍需要更多資料，特別是在心血 管不良事件上。

3. 單一治療之實證資料與評議委員會結論

（1） 臨床詴驗

NICE 評估團隊（the assessment group）納入評估的 2 項雙盲、隨機分派臨床 詴驗皆為安慰劑對照詴驗，對於本案評估 canagliflozin 使用劑量為 100 毫克每日 一次之相對療效助益有限，故本報告在此不多贅述。

（2） 網絡統合分析

在評估單一治療的範疇中未有 canagliflozin 與所有比較品的直接比較資料，

故英國嬌生公司及 NICE 評估團隊皆有進行網絡統合分析；惟 NICE 評估團隊指 出相關臨床詴驗的納入標準未包含對 metformin 治療具禁忌症或無法耐受，故其 研究對象與此部分評估範疇未盡相符。

本報告在此僅摘要 NICE 評估團隊所進行之網絡統合分析結果；其納入詴驗 期間為 24 至 26 週的安慰劑對照詴驗，比較的藥品包括 canagliflozin（100 及 300 毫克）、dapagliflozin（10 毫克）、empagliflozin（10 及 25 毫克）、sulfonylurea、

DPP-4 抑制劑（linagliptin、sitagliptin、vildagliptin）及 pioglitazone；分析結果如 下：

A. 相較於安慰劑，所有 SGLT-2 抑制劑對於 HbA1C 值及體重變化皆更為有效。

B. 相較於 sitagliptin，對於 HbA1C 值變化，部分 SGLT-2 抑制劑更為有效

（canagliflozin 100 及 300 毫克；dapagliflozin），部分則無差異（empagliflozin 10 及 25 毫克）；所有 SGLT-2 抑制劑對於體重變化皆更為有效。

C. 相較於 sulfonylurea，所有 SGLT-2 抑制劑對於 HbA1C 值變化皆無差異，對 於體重變化則皆是更為有效。

D. 相較於 pioglitazone，對於 HbA1C 值變化，部分 SGLT-2 抑制劑無差異

（canagliflozin 100 及 300 毫克；empagliflozin 25 毫克），部分則效果較差

（dapagliflozin；empagliflozin 10 毫克）；所有 SGLT-2 抑制劑對於體重變化 皆是更為有效。

（3） 評議委員會結論

A. 委員會聽聞臨床醫師表示對於無法耐受 metformin 的病人（約佔 5 至 15 %）， 最常被選用的治療藥品為 DPP-4 抑制劑及 sulfonylurea，有時候 pioglitazone 也是適用的，而 repaglinide 則鮮少被使用（在威爾斯[Wales]近期 50 萬張處 方中僅 4 張有開立 repaglinide），但仍強調視個別病人情況做選擇是重要的，

不存在有一體適用的治療選擇；綜上，委員會結論在評估單一治療的範疇 中，最適當的比較品為 DPP-4 抑制劑、sulfonylurea 及 pioglitazone，但在臨 床實務上最適當的比較品則因個別病人情況而異。

B. 有關是否有證據顯示 SGLT-2 抑制劑之間存在療效差異，委員會聽聞臨床醫 師表示尚無直接比較證據，委員會亦指出在網絡統合分析中，SGLT-2 抑制劑 以 canagliflozin 及 empagliflozin 的較高劑量具最為顯著的療效差異，但認同 在臨床詴驗中的結果未必可在臨床實務中觀察到，因臨床詴驗中一開始即是 使用較高劑量，而在臨床實務上則需自低劑量開始調升，且委員會聽聞英國 嬌生公司表示臨床實務上大部分病人是使用 canagliflozin 的較低劑量（100 毫克）；綜上，委員會結論為無法自既有證據中決定 SGLT-2 抑制劑之間是否 存在療效差異。

C. 有關 SGLT-2 抑制劑相關不良事件，委員會聽聞臨床醫師表示有生殖道黴菌 感染的疑慮，但多僅發生一次且情況不嚴重，而有關較為嚴重的不良事件（如 惡性腫瘤），則尚無證據顯示 SGLT-2 抑制劑會增加此一風險（但仍需要長期 使用資料）；另有一位病人說明 SGLT-2 抑制劑的使用經驗，該位病人未經歷