1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortium, SMC ）在 2010 年參酌 NICE 針 對 重 度 活 動 性 類 風 濕 性 關 節 炎 成 人 經 TNF 抑 制 劑 治 療 失 敗 後 以 adalimumab、etanercept、infliximab、rituximab、或 abatacept 做為後續治療所進 行的 MTA 報告（TA 195），SMC 建議 Orencia®（abatacept）靜脈注射劑型合併 methotrexate 可做為重度活動性類風濕性關節炎成人病患因對其他疾病修飾抗風 濕病藥物（至少包括 1 種 TNF 抑制劑）反應不佳或無法耐受、或因禁忌症不能 接受 rituximab 治療、或因副作用而退出 rituximab 治療者的治療選擇[40]。
2013 年必治妥公司再度申請 Orencia®（abatacept）靜脈注射劑型得依藥物許 可證之適應症收載，亦即申請 Orencia®（abatacept）靜脈注射劑型得與 methotrexate 併用，收載用於治療中度或重度活動性類風濕性關節炎成人病患因對先前至少 1 種疾病修飾抗風濕病藥物（包括 methotrexate，或 1 種 TNF-α抑制劑）反應不佳 者。SMC 考慮必治妥公司遞送的 PAS，於 2013 年 4 月 8 日公佈決議結果，建議 有條件收載 Orencia®（abatacept）靜脈注射劑型用於治療 DAS28 大於 5.1 分（間 隔 1 個月，至少 2 次證實 DAS28 分數大於 5.1 分）的活動性類風濕性關節炎；
SMC 並說明其建議視 PAS 的持續可用性、或同等或更低的公告價格而定[40]。
2013 年 6 月必治妥公司以簡化申請案件（abbreviated submissionm）的方
l patient access scheme 內涵近似於一般所謂的風險分攤方案。
m abbreviated submission 是指針對 NHS Scotland 已收載產品有新劑型時的申請案類別。
式 申 請 蘇 格 蘭 國 家 衛 生 服 務 部 （ National Health Service for Scotland, NHS Scotland）收載 Orencia®（abatacept）皮下注射劑型。若以對等劑量方式（mg-for-mg）
考量，SMC 認為皮下注射劑型比靜脈注射劑型更昂貴，SMC 亦考量 PAS 對於改 善成本效益的好處，最終 SMC 在 2013 年 7 月 5 日建議於 NHS Scotland 有條件 下收載 Orencia®（abatacept）皮下注射劑型用於治療 DAS28 大於 5.1 分（間隔 1 個月，至少 2 次證實 DAS28 分數大於 5.1 分）的活動性類風濕性關節炎病人；
SMC 並說明其建議視 PAS 的持續可用性、或同等或更低的公告價格而定[41]。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：罹患中度至重度活動性類風濕性關節炎
且 對 其 他 疾 病 修 飾 抗 風 濕 病 藥 物 （ 包 括 methotrexate 或一種腫瘤壞死因子抑制劑）反應 不良或耐受性不佳的成人患者
排除條件：未設限
Intervention 納入條件：abatacept for subcutaneous administration combined with methotrexate
排 除 條 件 ： 1). abatacept combined with other biologic DMARDs ； 2). abatacept without methotrexate
Comparator Abatacept 或其他我國健保已收載之生物製劑
Outcome 以臨床結果指標為主要療效指標，例如 ACR 20 等
Study design randomized controlled trial, systemic review
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed 等文獻資料庫，於 2013 年 9 月 26 日，以 abatacept 和 rheumatoid arthritis 和 subcutaneous 做為關鍵字進行搜尋，
搜尋策略請見附錄四。
(2) 搜尋結果
搜尋 PubMed 文獻資料庫，獲得 12 篇文獻，排除 9 篇不符合 PICOS 的文章
（其中 ALLOW 詴驗[42]主要療效指標為免疫原性，ATTUNE 詴驗[43]為單組別 臨床詴驗，其餘請參見附錄四），餘 3 篇研究文章，分別為 ACQUIRE 詴驗[44]、
AMPLE 詴驗的第 1 年[45]和第 2 年[46]分析。
搜尋 Cochrane Library 文獻資料庫，在 Cochrane Database of Systematic Reviews 未獲得相關系統性文獻回顧文章；在 Health Technology Assessment Database 未 獲 得 相 關 醫 療 科 技 評 估 報 告 ； 在 Cochrane Central Register of Controlled Trials 獲得 4 篇臨床詴驗相關文章，其中 2 篇為同一詴驗的研討會摘要 [47]和期刊論文（ACQUIRE 詴驗[44]），以下數據引用以 ACQUIRE 詴驗的期刊 論文[44]為主；另 2 篇文章（AMPLE 詴驗[45]和 ALLOW 詴驗[42]）與 PubMed 搜尋結果重複，因而排除。
彙整 PubMed 與 Cochrane Library 文獻資料庫搜尋結果，排除重複文章，保 留 2 項臨床詴驗（ACQUIRE 詴驗、AMPLE 詴驗）之 3 篇文章，依據 abatacept 皮下注射劑型的比較對象擷錄結果於下：
與 Abatacept 靜脈注射劑型直接比較— ACQUIRE 詴驗[44]
a. 研究設計
ACQUIRE 詴驗採用多國多中心（包括台灣與南韓）、隨機分派、雙盲、雙 虛擬（double-dummy）、不劣性比較（non-inferiority margin = -7.5%）的研究設計，
1,457 位病人（對 MTX 治療反應不佳，先前可有其他 DMARDs 治療經驗）以 1:1 的方式，依據體重（< 60 kg、60-100 kg、>100 kg）分層隨機分派為接受 abatacept 125 mg 皮下注射組（每週乙次；第 1 天須依據體重範圍投予額外的 abatacept 靜 脈注射，劑量大約 10 mg/kg）或是 abatacept 靜脈注射組（依據體重範圍計算劑 量，大約 10 mg/kg；於第 1 天、第 15 天、第 29 天注射，而後每月注射乙次）。
不管分派組別，病人原服用的 methotrexate 持續使用（最少 15 mg/week）。主要 療效指標為第 6 個月時，皮下注射組的 ACR 20 指標不劣於靜脈注射組；第 6 個 月的 ACR 50 和 ACR 70 指標為次要療效指標；第 6 個月的 DAS28-CRP（≦3.2 表示疾病為低活動度，< 2.6 表示病情緩解）為第 3 療效指標（tertiary end point）。 療效分析採意圖治療（intended-to-treat, ITT）分析與遵循計畫書（per-protocol, PP）
分析方式，ITT 是指至少接受過一次治療藥物的病人群，PP 則排除違反計劃書 規劃的病人。研究設計、病人條件與基線點病人特徵請參見表五、表六與表七。
b. 主要療效指標
分析 PP 族群顯示在第 6 個月時，皮下注射組（696 人）和靜脈注射組（683 人）達到 ACR 20 反應的比率依序為 76.0%（95% confidence interval（CI）:
72.9%~79.0%）和 75.8% （95% CI: 72.6%~79.0%），兩組估計差值為 0.3%（95%
CI: -4.2%~4.8%）；95%信賴區間（confidence interval, CI）下界未低於-7.5%，顯 示在第 6 個月時皮下注射組的 ACR 20 反應比率不劣於靜脈注射組。若以 ITT 族 群分析，皮下注射組（736 人）和靜脈注射組（721 人）達到 ACR 20 反應的比 率依序為 74.8%和 74.3%，兩組估計差值為 0.5%（95% CI: -4.0%~4.9%），顯示 皮下注射組的 ACR 20 反應比率不劣於靜脈注射組。相關臨床療效指標請參見表 八。
c. 安全性指標
Abatacept 皮下注射組或靜脈注射組的常見（≧5%）不良事件為頭痛、鼻咽 炎、上呼吸道感染、腹瀉、噁心。兩組的不良事件與嚴重不良事件發生率相近（請 參見表九），abatacept 靜脈注射組因不良事件或嚴重不良事件中斷治療的比率較 之 abatacept 皮下注射組有稍高的趨勢，abatacept 靜脈注射組有 4 例因感染中斷 治療，abatacept 皮下注射組未發生因感染中斷治療案例。
Abatacept 皮下注射組和 abatacept 靜脈注射組各有 2 人和 5 人在治療期間死 亡，abatacept 皮下注射組 1 例死因為葡萄球菌感染菌血症（staphylococcal septicemia），另 1 例不明。abatacept 靜脈注射組 5 例死因依序為蜘蛛膜下腔出血、
腺癌、壞死性肺炎、腸梗塞、敗血性休克引發多重器官衰竭。
Abatacept 皮下注射組和 abatacept 靜脈注射組感染的發生率相近，嚴重程度 大多為輕度至中度，常見感染如鼻咽炎（依序為 5.6%和 5.8%）、上呼吸道感染
（4.8%和 5.1%）、支氣管炎（3.4%和 4.0%）、泌尿道感染（2.9%和 2.6%）、咽頭 炎（2.6%和 1.8%）。未發生伺機性感染或肺結核。Abatacept 皮下注射組和 abatacept 靜脈注射組發生嚴重感染各有 5 例與 10 例，其中肺炎各有 1 例和 3 例，胃腸炎 各有 1 例，abatacept 靜脈注射組有 2 例泌尿道感染。
Abatacept 皮下注射組和 abatacept 靜脈注射組各發生 3 例與 5 例惡性腫瘤。
常見的自體免疫反應為牛皮癬（psoriasis），各發生 2 例與 4 例；abatacept 皮下注 射組各發生 1 例結節性紅斑（erythema nodosum）、鞏膜炎（episcleritis）、葡萄膜 炎（uveitis）、雷諾氏症候群（Raynaud's syndrome）、薛格連氏症候群（Sjögren's syndrome）。
Abatacept 皮下注射組和 abatacept 靜脈注射組的輸注與注射相關反應相當。
Abatacept 皮下注射組常見反應為發癢、紅斑、血腫。Abatacept 皮下注射組和 abatacept 靜脈注射組在輸注 1 小時內發生的急性反應案例依序為 20 例和 16 例，
常見反應為蕁麻疹、噁心、頭痛、血壓升高。
與 Adalimumab 皮下注射劑型直接比較— AMPLE 詴驗[45, 46]
a. 研究設計
AMPLE 詴驗採用多國多中心、隨機分派、單盲（詴驗主導研究者、臨床評 估者n）、不劣性比較（noninferiority margin = -12%）的研究設計，病人（對 MTX 治療反應不佳，無先前 bDMARD 治療經驗）以 1:1 的方式依據疾病活動度中度
（3.2 ≦ DAS28-CRP ≦ 5.1）與重度（5.1 < DAS28-CRP）分層隨機分派為接 受 abatacept 125 mg 皮下注射組（每週乙次；不須額外的靜脈注射 abatacept 負荷 劑量），或是 adalimumab 40 mg 皮下注射組（每 2 週乙次），詴驗為期 2 年。不 管分派組別，病人原服用的 methotrexate 持續使用（劑量介於 15 mg/week 和 25 mg/week 間，或因無法耐受更高劑量，而使劑量在≧7.5 mg/week）。主要療效指 標為第 1 年 abatacept 皮下注射組的 ACR 20 指標不劣於 adalimumab 皮下注射組；
ACR 50 和 ACR 70、DAS28-CRP 改變程度、病情緩解比率（DAS28-CRP < 2.6）、 低活動度比率（DAS28-CRP ≦3.2）、身體功能改善程度（HAQ DIo ≧0.3 units）。 所有療效與安全性分析採意圖治療（intented-to-treat, ITT）分析方式（指至少接 受過一次治療藥物的病人群），主要療效指標以遵循計畫書（per-protocol, PP）分 析方式進行確認，PP 是指排除違反計劃書規劃的病人群。研究設計、病人條件 與基線點病人特徵請參見表五、表六與表七。
b. 主要療效指標
分析 ITT 族群顯示在第 1 年時，abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注 射組達到 ACR 20 反應的比率依序為 64.8%（95% CI: 59.5%~70.0%）和 63.4%
（95% CI: 58.2%~68.6%），兩組估計差值為 1.8%（95% CI: -5.6%~9.2%）；95%
信賴區間（confidence interval, CI）下界未低於-12%，顯示在第 1 年時 abatacept 皮下注射組的 ACR 20 反應比率不劣於 adalimumab 皮下注射組。若以 PP 族群分 析顯示兩組估計差值為 1.1%（95% CI: -6.5%~8.7%）p，顯示 abatacept 皮下注射 組的 ACR 20 反應比率不劣於 adalimumab 皮下注射組。在第 2 年時，abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組達到 ACR 20 反應的比率依序為 59.7%
（95% CI: 54.4%~65.1%）和 60.1%（95% CI: 54.8%~65.4%）。相關臨床療效指標 請參見表八。
n 作者說明因無法變造 adalimumab 注射針筒，故無法進行病人盲化作業。
o HAQ DI 分數（Health Assessment Questionnaire Disability Index）是以健康評估問卷殘障指數衡 量，用於評估 RA 病人自我身體功能（包括穿衣與盥洗、起身、進食、步行、衛生活動、伸手、
抓握、日常活動等 8 類功能）的執行狀況，每類各有 2 至 3 個題目，每題分數為 0 至 3 分，0 分表示沒有困難，3 分表示無法執行，保留該類中最高（嚴重）的分數，然後加總 8 類分數後 除以 8，即為 HAQ DI 分數。
p 註：主要療效指標定義以 per-protocol 分析，但文獻中未提及兩組 ACR 20 反應的比率。
c. 安全性指標
Abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組在第 1 年與第 2 年的不良事 件與嚴重不良事件發生率相近（請參看表九），adalimumab 皮下注射組因不良事 件或嚴重不良事件中斷治療的比率比 abatacept 皮下注射組有較高的趨勢；第 2 年因不良事件中斷治療的比率依序為 3.8%和 9.5%，2 組差值為-5.7%（95% CI:
Abatacept 皮下注射組和 adalimumab 皮下注射組在第 1 年與第 2 年的不良事 件與嚴重不良事件發生率相近（請參看表九），adalimumab 皮下注射組因不良事 件或嚴重不良事件中斷治療的比率比 abatacept 皮下注射組有較高的趨勢；第 2 年因不良事件中斷治療的比率依序為 3.8%和 9.5%，2 組差值為-5.7%（95% CI: