其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
評估日期：2014 年 3 月 7 日[19]
主要結論
1. 建議收載 fluticasone furoate/vilanterol (Relvar Ellipta® )e 於蘇格蘭地區且需 限於特定條件使用 (NHS Scotland)。
2. 蘇格蘭藥品委員會（SMC）核准於特定條件使用:
eIndication under review: symptomatic treatment of adults with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <70% predicted normal
(post-bronchodilator) with an exacerbation history despite regular bronchodilator therapy.
限用於重度 COPD 患者（FEV1小於正常預測值的 50%）
3. 在相對療效比較部分，在 1 項試驗曾針對 fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mcg 相較於 fluticasone propionate/salmeterol 500/50 mcg 的療效提供數據，結 果在 24 小時加權帄均的肺量計（FEV1）於治療 12 週後相較於基期波谷值 的變化上，並未發現兩療法之間有統計上顯著的差異。
慢性阻塞性肺病（COPD）主要是由吸菸所引起，其特色為出現不完全可逆且經 常引起 COPD 發作（症狀迅速、持續惡化，程度會超過一般帄日的波動）的氣 流阻塞。在蘇格蘭，還有另外兩種 ICS/LABA 複方吸入劑獲准用於治療 COPD
（ fluticasone propionate/salmeterol [Seretide Accuhaler®] 以 及 budesonide/formoterol fumarate dihydrate [Symbicort Turbohaler®]）。這兩種製劑皆 已獲得蘇格蘭藥品委員會（SMC）核准，可用於重度 COPD 患者（FEV1小於正 常預測值的 50%），而 fluticasone propionate/salmeterol 則不建議使用於 FEV1落在 正常預測值的 50%到小於 60%之間的 COPD 患者。英國 NICE 的指引建議，當 FEV1 小於 50% （且雖然已於需要時給予短效型支氣管擴張劑，但仍有 COPD 發作事件或持續喘不過氣的症狀）時，應給予 ICS 和 LABA 的複方吸入劑 [14]。
當 FEV1 ≥50%時，治療方式應為單用 LABA 或長效型蕈毒鹼拮抗劑（LAMA）； 然而，如果雖已給予 LABA 的維持治療卻持續有 COPD 發作事件或喘不過氣的 症狀，則應考慮使用 ICS/LABA 的複方吸入劑。NICE 建議利用吸入支氣管擴張 劑後測得之 FEV1相較於正常預測值的比例來診斷 COPD [13]。對吸入支氣管擴 張劑之前和之後測得的 FEV1預測值比例進行比較的試驗顯示，吸入支氣管擴張 劑後的 FEV1會比吸入前的 FEV1高出約 4 至 8% [16, 17, 20, 21]。
在 1 項試驗曾針對 fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mcg 相較於 fluticasone propionate/salmeterol 500/50 mcg 的療效提供數據，結果在 24 小時加權帄均 FEV1
於治療 12 週後相較於基期波谷值的變化上，並未發現兩療法之間有統計上顯著 的差異 [19]。
在 2 項試驗曾針對多種劑量的 fluticasone furoate/vilanterol 療法和單用 vilanterol 22 mcg 的療法，比較其中度/重度發作的年發生率。雖然單用 vilanterol 尚未取得 上市核准，但歐洲藥品管理局（EMA）仍認可其為合適之對照藥品 [19]。
彙整分析（以及其中 1 項試驗）顯示，兩療法在中度/重度發作的發生率上有統 計上顯著的差異，且以 fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mcg 組優於 vilanterol 22 mcg 組。不過，EMA 注意到 fluticasone/vilanterol 92/22 mcg 和 vilanterol 22 mcg 之間每年 0.3 件中度/重度 COPD 發作的差異（彙整分析中的數據）乃低於臨床 上有意義的差異（每年 1 件）。但此差異與近期一篇 Cochrane 回顧（並未納入任 何 fluticasone furoate/vilanterol 試驗）所通報的、ICS/LABA 複方吸入劑和單用
LABA 之間在年發作率上的差異相近 [22]。整體而言，EMA 認為在中度 COPD 發作事件上，fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mcg 相較於 vilanterol 22 mcg 所帶 來的影響具有臨床意義，但該等影響對於重度 COPD 發作事件而言在統計上或 臨床上皆無意義 [19]。
所有試驗都要求病人完成導入期 (run-in period)，並於導入期內評估病人對治療 的服藥配合度 (adherence)。因此只有確實配合使用吸入治療的病人才會納入試 驗之中，故臨床實務上的療效可能會有別於試驗中的療效。HZC112206 [16] 和 HZC112207 號試驗 [17] (為期 24 週，安慰劑對照之第 3 期臨床研究) 由於並未 要求病人在進入試驗時須有 COPD 發作的病史，因此對於該試驗所探討的適應 症而言，適切性較低 [16, 17]。目前在治療長度超過 12 週的條件下，並無以已 核准劑量之 ICS/LABA 複方吸入劑作為基準的比較性數據。此外在治療長度超過 1 年的條件下，也缺乏療效或安全性數據 [19]。
與其他 ICS/LABA 複方吸入劑比較後得到的療效及安全性數據目前仍相當有 限。提案廠商納入了貝氏階層式多重比較統合分析（mixed treatment comparison，
MTC），以於 3 項評估指標上提供相較於 budesonide/formoterol fumarate dihydrate 和 fluticasone propionate/salmeterol 的相對療效數據。主要療效評估指標為 FEV1
相較於基期的變化，而次要評估指標為中度/重度 COPD 發作的年發生率，以及 聖喬治呼吸問卷 (St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]) 總分g相較於基 期的變化。報告中提到以住院天數、年齡、性別、抽菸史、COPD 發作史和基期 時的 FEV1預測值比例作為共變項的分析結果 [19]。FEV1的多重比較統合分析 涵蓋 28 項試驗、COPD 發作率的多重比較統合分析涵蓋 15 項試驗，而 SGRQ 的 多重比較統合分析則涵蓋 20 項試驗。廠商提案中的 COPD 發作率多重比較統合 分析，僅收錄於納入條件中規定受試者必須有 COPD 發作病史的試驗，但此限 制條件並未套用於其他評估指標上。在所有的多重比較統合分析中，不同試驗在 基期特性和共通對照組的評估指標上都有差異。比較結果顯示：在 FEV1和 SGRQ 相 較 於 基 期 的 變 化 上 ， fluticasone furoate/vilanterol 大 致 上 都 與 fluticasone propionate/salmeterol 和 budesonide/formoterol fumarate dihydrate 相當。不過在中 度/重度 COPD 發作的年發生率此項評估指標上存在相當程度的不確定性，而無 法得出結論。無論在試驗的納入條件或 FEV1評估指標中，在多重比較統合分析 比較中均未區分使用支氣管擴張器之前或之後的 FEV1。此外，並未進行不良事 件發生率的比較 [19]。
整體而言，在接受 fluticasone furoate/vilanterol 治療的 COPD 患者中可以觀察到 肺炎案例（以及住院的肺炎案例）增加的現象（相對於單用 vilanterol 而言），且 部分事件最後導致病人死亡。在這類病人中，肺炎的危險因子包括：目前為吸菸
g St George’s Respiratory Questionnaire，一種健康相關生活品質的指標
者、先前有肺炎病史、身體質量指數<25 kg/m2，以及 FEV1小於預測值的 50%
[23]。在比較 ICS/LABA 複方吸入劑和單用 LABA 的 Cochrane 回顧中，肺炎的 odds ratio 為 1.55 （95% CI 為 1.2 到 2.01），且追蹤時間中位數為 1 年 [22]。作 者做出下列結論：有中等品質的研究證據顯示接受 ICS/LABA 治療時肺炎發生風 險較高。
根據蘇格蘭藥品委員會所諮詢的臨床專家認為：相較於每天給予 2 次的對照藥 品，病人對每天給予 1 次的 fluticasone furoate/vilanterol 療法接受度可能較高；臨 床專家並指出其治療地位可能在其他藥品服藥配合度(compliance)不佳的情況之 下替代選項。不過，由於試驗採行雙盲設計，因此無法對此進行評估 [19]。
電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：慢性阻塞性肺病 (COPD) 病人 Intervention 吸入型 fluticasone furoate/vilanterol
Comparator 無設限
Outcome 波 谷 一 秒 用 力 呼 氣 容 積 （ 波 谷 FEV1 [trough EFV1]）的帄均值、或相較於基期的變化、中度/
重度發作的發生率、SGRQ 總分相較於基期的變 化及安全性等。
Study design 隨機分派試驗、系統性文獻回顧文獻及統合分析
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2014 年 8 月 05 日，以（Fluticasone furoate/vilanterol and chronic obstructive pulmonary disease and randomized）h做為關鍵字進行搜尋。
h ("fluticasone furoate"[Supplementary Concept] OR "fluticasone furoate"[All Fields]) AND ("vilanterol"[Supplementary Concept] OR "vilanterol"[All Fields]) AND ("pulmonary disease,
(2) 搜尋結果
在結果部分，針對「慢性阻塞性肺病 (COPD) 」部分搜尋，在相對療效部分，
主要包括與單方vilanterol或fluticasone furoate直接比較研究 [16, 17] 及2項第3期 臨床試驗針對COPD病人，每日投予1次吸入型fluticasone furoate/vilanterol分別與 每日兩次fluticasone propionate/salmeterol 250/50 mcg（Seretide250 Accuhaler）、
fluticasone propionate/salmeterol 500/50 mcg（Seretide 500 Accuhaler）或1項與 tiotropium 18 mcg的安全與療效評估 [7, 8, 23]。因單方vilanterol直接比較研究結 果 部 分 在 前 段 章 節 已 整 理 ， 所 以 ， 本 段 章 節 的 整 理 著 重 在 fluticasone propionate/salmeterol或與tiotropium 18 mcg之直接比較的研究。
與fluticasone propionate/salmeterol 250/50直接比較的研究
Efficacy and safety of once-daily fluticasone furoate/vilanterol (100/25 mcg) versus twice-daily fluticasone propionate/salmeterol (250/50 mcg) in COPD patients [6]
試驗設計 [6]
共有 3 項試驗皆為 12 週、隨機、多中心、雙盲、雙虛擬、帄行分組的比較性試 驗。試驗 1 是在 2011 年 3 月 18 日和 12 月 14 日間，於 6 個國家（捷克共和國、
德國、波蘭、羅馬尼亞、俄羅斯、美國）的 51 處中心進行。試驗 2 是在 2011 年 3 月 18 日和 2012 年 1 月 26 日間，於 5 個國家（義大利、南非、西班牙、烏克 蘭、美國）的 48 處中心進行。試驗 3 是在 2012 年 10 月 15 日和 2013 年 6 月 17 日間，於 5 個國家（德國、羅馬尼亞、俄羅斯、烏克蘭、美國）的 68 處中心進 行[6]。
在各試驗中，符合資格的病人都會先進入為期 2 週的單盲安慰劑導入期；若滿足 試驗條件，就會以 1:1 的比例被隨機分派至每天早上以 ELLIPTA®乾粉吸入器給 予 fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI ) 100/25 mcg 1 次的療法（100/25 mcg 的 劑量強度代表乾粉吸入器送出的藥量為 92 mcg 的 FF 和 22 mcg 的 VI），或每天 以 Diskus/Accuhaler™給予 fluticasone propionate/salmeterol (FP/SAL) 250/50 mcg 兩次的療法（均給予 12 週）。病人會根據可逆性（吸入 4 次 albuterol 的 10 至 15 分鐘後，FEV1比用藥前數值上升≥12%且上升≥200 mL）接受分層。病人對試驗 治療的服藥配合度乃藉由檢視吸入器上的劑量計數器評估。
chronic obstructive"[MeSH Terms] OR ("pulmonary"[All Fields] AND "disease"[All Fields] AND
"chronic"[All Fields] AND "obstructive"[All Fields]) OR "chronic obstructive pulmonary disease"[All Fields] OR ("chronic"[All Fields] AND "obstructive"[All Fields] AND
"pulmonary"[All Fields] AND "disease"[All Fields])) AND ("random allocation"[MeSH Terms] OR ("random"[All Fields] AND "allocation"[All Fields]) OR "random allocation"[All Fields] OR
"randomized"[All Fields])
在試驗期間向病人供應開放標示 albuterol，作為緩解症狀之用途。試驗中可使用 穩定劑量之 ipratropium 與化痰劑，亦可接受每日時數 ≤12 小時的氧氣療法。
療效評估
主要療效評估指標為 0 至 24 小時加權帄均 FEV1相較i於基期波谷值的變化在治 療組之間的差異j。基期波谷 FEV1是在第 1 天（即導入期結束時）用藥前 30 分 鐘和 5 分鐘時之 FEV1測量值的帄均。第 84 天時，加權帄均 FEV1（wmFEV1） 則是由用藥前 5 分鐘及用藥後 5、15、30、60 分鐘和 2、4、6、8、12、13、14、
16、20、24 小時之測量值算出。次要療效評估指標為第 1 天藥效出現前所經時 間（定義為用藥後最初 4 小時內，FEV1相較於基期上升 100 mL 前所經過的時 間）。試驗 3 還額外納入 1 項次要評估指標：12 週後波谷 FEV1相較於基期的變 化。其他療效評估指標為：第 84 天時 FVC 相較於基期的變化、FEV1上升 100 mL 的病人比例，以及（試驗 1 和試驗 2 才有）第 84 天時的用藥前吸氣量（inspiratory capacity，IC），和救援藥品（albuterol）用量 [6]。
結果 [6]
主要療效評估指標
在全部 3 項試驗中和彙整分析中，相較於基期波谷數值，FF/VI 100/25 mcg 組和 FP/SAL 250/50 mcg 組的 0 至 24 小時加權帄均 FEV1（wmFEV1）都獲得改善（表
在全部 3 項試驗中和彙整分析中，相較於基期波谷數值，FF/VI 100/25 mcg 組和 FP/SAL 250/50 mcg 組的 0 至 24 小時加權帄均 FEV1（wmFEV1）都獲得改善（表