潤娃 易利達 92/22 mcg 乾粉吸入劑 (Relvar Ellipta 92/22 mcg Inhalation Powder)
醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Relvar Ellipta 92/22 mcg Inhalation Powder
成分 Fluticasone furoate /Vilanterol
建議者 荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司
藥品許可證持有商 荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司
含量規格劑型 Fluticasone furoate 92 mcg /vilanterol 22mcg
主管機關許可適應症 「慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者之氣道阻塞症狀的維持治療」
及「降低有惡性病史之 COPD 惡化」
建議健保給付之適應 症內容
「慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者之氣道阻塞症狀的維持治療」
及「降低有惡性病史之 COPD 惡化」
(查驗中心註：與慢性阻塞性肺病相關之疾病分類代碼包括 ICD-9=490、491、
492、493.2、496/ICD-10=J40-J44)
建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程 每日吸入一次 fluticasone furoate 92 mcg /vilanterol 22mcg 建議者自評是否屬突
破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：建議可優先以 salmeterol/fluticasone 作為本品的核價參考品，而 formoterol/budesonide (R03AK07)及 tiotropium (HandiHaler) (R03BB04)可作為次要 的核價參考品選擇。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：請參考表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
1. Fluticasone furoate/vilanterol 與 fluticasone propionate/salmeterol 250/50直接比較研 究
共有3項試驗皆為12週、隨機、多中心、雙盲、雙虛擬、帄行分組的比較性試驗。
在各試驗中，符合資格的病人以1:1的比例被隨機分派至每天早上以ELLIPTA® 乾粉吸入器給予fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI ) 100/25 mcg 1次的療法，或 每天以Diskus/Accuhaler™給予fluticasone propionate/salmeterol (FP/SAL) 250/50 mcg兩次的療法（均給予12週）。
在主要療效評估指標部分，在全部 3 項試驗中和彙整分析中，相較於基期波谷 數值，FF/VI 100/25 mcg 組和 FP/SAL 250/50 mcg 組的 0 至 24 小時加權帄均 FEV1
（wmFEV1）都獲得改善。在試驗 1 中，FF/VI 和 FP/SAL 的治療差異（80 mL）
達到統計上顯著，在試驗 2 和試驗 3 中治療差異（分別為 29 mL 和 25 mL）未 達到顯著，在全部 3 項試驗的彙整分析中可以發現小幅度但統計上顯著的治療 差異(41 mL)。第 84 天用藥後 0 至 4 小時、0 至 12 小時以及 12 至 24 小時的加 權帄均 FEV1（wmFEV1）顯示，試驗 1 中 FF/VI 和 FP/SAL 在所有指標上都有 顯著差異，而彙整分析中只在 0 至 4 小時和 0 至 12 小時上才有顯著差異。針對 全部 3 項試驗中於第 84 天 24 小時內記錄到的 FEV1指標，進行比較後得到的 結果顯示 FF/VI 在肺功能上至少與 FP/SAL 相當。
2. Fluticasone furoate/vilanterol 與 fluticasone propionate/salmeterol 500/50直接比較研 究
試驗設計為 12 週、隨機、多中心、雙盲、雙虛擬、帄行分組與 fluticasone propionate/salmeterol 500/50 的直接比較性與安全性試驗。在納入 528 名成人，
符合資格的病人會先進入為期 2 週的單盲安慰劑導入期，之後以 1:1 隨機分派 至 fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI ) 100/25 mcg 組 (n=266)，或 fluticasone propionate/salmeterol (FP/SAL) 500/50 mcg 組(n=262)。
主要療效評估指標為在第 84 天時，0 至 24 小時加權帄均 FEV1相較於基期波谷 值的變化在治療組之間的差異。試驗結果，相較於基期波谷數值，FF/VI 100/25 mcg 組 ( [meanSD，130222] mL) 和 FP/SAL 500/50 mcg 組 ( [meanSD，
108221] mL) 的 0 至 24 小時加權帄均 FEV1（wmFEV1）都獲得改善。而 FF/VI 和 FP/SAL 的治療差異（22 mL）未達到統計上顯著。
3. 未查詢到 Fluticasone furoate/vilanterol 與 formoterol/budesonide 之直接比較研究。
4. Fluticasone furoate/vilanterol 與 tiotropium 直接比較研究
此為多中心、隨機分派、盲性、雙虛擬、帄行分組的 12 週試驗，對於每天給予 1 次 fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI) 和 tiotropium (TIO)進行比較。主要評估
指標為 12 週時主動脈脈波速度 (aPWV) 相較於基期的變化。安全評估指標包括 不良事件發生率、生命徵象及臨床實驗室檢驗數值。共有 257 名 aPWV ≥11 m/s 的 COPD 患者接受隨機分派；其中 87%先前曾發生心血管事件且/或具有心血管 風險。研究結果，在第 12 週時主動脈脈波速度 (aPWV) 在 FF/VI 和 TIO 組之間 的帄均差異並未達到統計上顯著差異（p=0.484）。而在安全性部分，不良事件的 整體發生率在 FF/VI 組（24%）和 TIO 組（26%）之間相似。
四、 醫療倫理：無相關資料可供參考。
五、 成本效益：無具本土決策情境之成本效用分析可供參考。
六、 財務衝擊：廠商估計若將本品納入健保給付，第一年至第五年間各約有 2,000 人至 7,000 人將接受本品治療，依廠商建議價計算，各年度將為健保帶來約 4,000 萬元至 1.2 億元的本品藥費支出，考量取代部份現有高劑量 LABA/ICS 的藥費後，
預估本品將額外為健保帶來近 600 萬至 1,700 萬元的藥費支出。查驗中心認為此分 析中病人數可能因臨床地位假設及成長率假設等因素而低估本品可能帶來的健保 藥費影響。查驗中心重新估算後認為本品若納入健保後約有 3,000 人至 9,000 人使 用本品，依廠商建議價計算，各年之年度藥費約為 5,000 萬元至 1.6 億元，考量取 代部份現有高劑量 LABA/ICS 的藥費後，預估本品將額外為健保帶來近 800 萬至 2,800 萬元的藥費支出。然而，此預估可能受本品取代各種 LABA/ICS 藥品的市佔 比例影響而具有不確定性；若本品取代 salmeterol/fluticasone 250/50 mcg 的比例較 其他高劑量 LABA/ICS 藥品使用為低，則本品為健保帶來之額外藥費支出將較查 驗中心所估算的 800 萬至 2,800 萬元為低。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1 參考品 2 參考品 3
商品名
Relvar Ellipta 92/22mcg Inhalation Powder
Seretide Accuhaler (125/25、
250/25、250/50、
500/50)
Symbicort Turbohaler (160/4.5、320/9)
Spiriva/Inhalation power, Hard capsule with handihaler device
主成分/
含量
Fluticasone furoate 92 mcg/
Vilanterol 22 mcg
fluticasone propionate/
salmeterol (每單位劑量 125/25 mcg、
250/25 mcg、
250/50 mcg、或 500/50 mcg)
budesonide/
formoterol (每單位劑量 160/4.5 mcg、
320/9 mcg)
Tiotropium 18 mcg/
hard capsule
劑型/包裝 口腔吸入劑 口腔吸入劑 口腔吸入劑 口腔吸入劑
WHO/
ATC 碼 R03AK10 R03AK06 R03AK07 R03BB04 主管機關許
可適應症
「 慢 性 阻 塞 性 肺 病 (COPD) 患 者 之 氣 道 阻 塞 症 狀 的 維 持 治療」及「降低 有 惡 性 病 史 之 COPD 惡化」
每 單 位 劑 量 125/50 mcg 、 250/25 mcg 及 250/50 mcg：可逆 性呼吸道阻塞疾 病 (ROAD) 之 常 規治療，包括適 合使用支氣管擴 張劑及皮質類固 醇組合療法之患 有氣喘的兒童與 成人。這可能包 括：正在使用長 效 乙 型 作 用 劑 (β-agonist) 及 吸 入型皮質類固醇 之有效維持劑量 的患者。正在接 受吸入型皮質類
氣 喘 適 合 使 用 類 固 醇 及 長 效 β2 作 用 劑 (β2-agonist) 合 併 治 療 的 支 氣
管 氣 喘
(bronchial asthma) 。慢 性 阻 塞 性 肺 部 疾 病 患 有 較 嚴 重 之 慢 性 阻 塞 肺 疾 (FEV1 少 於 預測值之 50%) 及 有 反 覆 惡 化 病史，已定期使 用 長 效 型 支 氣 管 擴 張 劑 而 仍 有 嚴 重 症 狀 病 患之治療。
慢性阻塞性肺疾 ( 包 括 慢 性 支 氣 管 炎 及 肺 氣 腫 ) 維持治療、降低 惡化。
固醇療法，而仍 有症狀之患者。
接受支氣管擴張 劑之常規治療，
而需要吸入型皮 質 類 固 醇 之 患 者。嚴重慢性阻 塞 性 肺 部 疾 病 (FEV1<50% 預 期
值 ，
FEV1/FVC<70%) 之維持治療，包 括慢性支氣管炎 和肺氣腫。
每 單 位 劑 量 500/50 mcg：成人 及 12 歲以上青少 年之嚴重氣喘及
中 至 重 度
(FEV1<60%) 慢 性阻塞性肺部疾 病 之 維 持 性 治 療。
健保給付 條件
擬訂中 依我國許可適應
症內容
依我國許可適 應症內容
依我國許可適應 症內容 健保收載日
(民國年/月/
日)
--
125/25: 91/9/1;
250/25: 94/7/1;
250/50: 91/3/1;
500/50: 99/10/1
160/4.5: 91/4/1;
320/9: 98/10/1 92/12/1
健保給付價 擬訂中
250/50 及 125/25：1,003 元
500/50 及 250/25：1,350 元
160/4.5 及
320/9：1,186 元 1,502 元
仿單建議
劑量與用法 每日吸入一次
每日吸入二次，
每次劑量 250/50 mcg (可使用 1 單 位 250/50 mcg 或
使用 2 單位 125/25 mcg)；或 每日二次，每次
每日吸入二 次，每次劑量 320/9 mcg (可 使用 1 單位 320/9 mcg 或 2
單位 160/4.5 mcg)
每日吸入一次 18 mcg/dose
劑量 500/50 mcg (可使用 1 單位 500/50 mcg 或 2 單位 250/25 mcg)
療程 持續治療 持續治療 持續治療 持續治療
每療程
花費 擬訂中
每 30 天藥費：
每次劑量 250/50 mcg：1,003 元 每次劑量 500/50
mcg：1,350 元
每 30 天藥費：
每次劑量 320/9 mcg：1,186 元
每 30 天藥費：
1,502 元
參考品建議理由（請打 勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用 量最多的藥品
目前臨床治療指引建議的首 選
其他考量因素，請說明：
ATC 前五碼同
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大） 至民國 103 年 7 月 29 日止查無資料。
PBAC（澳洲） PBAC 於 民國 103 年 3 月 公 布 評 估 報 告 ， 駁回 (rejected) fluticasone furoate/vilanterol 給付於慢性阻塞性肺病治療。主因 考量在安全性部分，PBAC 不採納提案中認為 「FF/VI 100/25 在安全性方面不劣於 FP/SAL 500/50」的宣稱。且 PBAC 認為，
fluticasone furoate/vilanterol 在臨床上並未具有明確之臨床迫切 需求 (unmet clinical need) 的地位，尤其考量到吸入型皮質類固 醇（ICS）在 COPD 治療上易變的臨床地位。
NICE（英國） 至民國 103 年 7 月 29 日止查無資料。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2014 年 4 月併入 CADTH；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【潤娃 易利達 92/22 mcg 乾粉吸入劑】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 103 年 9 月 3 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 為慢性且不 可逆的疾病，常具漸進性，其特徵為持續的肺臟呼氣氣流受阻 [1]。世界衛生組 織預估2030年，慢性阻塞性肺病將為全球第4大致死疾病 [2]。另外，根據台灣 胸腔暨重症加護醫學會在1990至1992年間的調查，台灣40歲以上成年人，慢性阻 塞性肺病盛行率約16% [3]。衛生福利部國民健康署統計指出，民國101年我國慢 性阻塞性肺病死亡率為每十萬人口27.2人，占全國十大死亡原因第7位 [3]。另 外，由1990年到2004年橫跨28國的整合研究以及另一項日本研究，顯示COPD的 盛行率在吸菸者與曾吸菸者皆高於未吸菸者、年過四十者高於未滿四十歲者、男 性高於女性 [3]。
目前國際診治照護COPD之主要臨床指引，是由美國國家心肺及血液研究中 心和世界衛生組織（WHO）共同進行的慢性阻塞性肺病全球倡議組織 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)，為增進對COPD的認識，
減 少 COPD 造 成 的 傷 害 和 死 亡 所 發 布 的 GOLD 診 療 指 引 (GOLD Guideline, updated 2014)。2014年版的GOLD診療指引對於COPD呼吸道阻塞狀況(severity of
airflow limitation in COPD)進行分類，將之分期為 GOLD 1 (mild)、GOLD 2 (moderate)、GOLD 3 (severe)、GOLD 4 (very severe)，測量方法是以肺量計測量 吸入氣管擴張劑之後(post-bronchodilator)的第1秒用力吐氣量 (FEV1)，分別介於 FEV1≥80% predicted、50%≤FEV1<80% predicted、30%≤FEV1<50% predicted、和 FEV1<30% predicted；此外，更新的治療準則並且建議根據症狀對生活品質的影 響、呼氣氣流受阻嚴重度的風險、疾病急性惡化之風險等多層面向進行評估。此 種分類方法結合共病症的評估，較過去僅使用呼氣氣流受阻程度作為分期標準的 單維分期方式更能反映出COPD的複雜性 [1]。2014年全球慢性阻塞性肺病倡議 組織 (GOLD) 依病人症狀多寡、肺功能狀況及急性惡化風險高低，將病人分為 A、B、C、D四個族群，對於穩定期COPD病人的類別定義及建議的起始藥品治 療如下述 [1]：
A 群病人為低風險，輕度症狀。
建議的起始藥品治療，首選藥品為短效抗膽鹼藥品（必要時使用）或短效乙 二型交感神經刺激劑（必要時使用）；次要選擇為長效抗膽鹼藥品或長效乙二型 交感神經刺激劑，或短效乙二型交感神經刺激劑合併短效抗膽鹼藥品；替代選擇 可選擇茶鹼類藥品。
B 群病人為症狀嚴重，但風險仍低。
建議的起始藥品治療，首選藥品為長效抗膽鹼藥品或長效乙二型交感神經刺 激劑；次要選擇為長效抗膽鹼藥品和長效乙二型交感神經刺激劑；替代選擇可選 擇短效乙二型交感神經刺激劑和/或短效抗膽鹼藥品，或茶鹼類藥品。
C 群病人為症狀輕微，但急性惡化風險高。
建議的起始藥品治療，首選藥品為吸入型類固醇合併長效乙二型交感神經刺 激劑或單用長效抗膽鹼藥品；次要選擇為長效抗膽鹼藥品合併長效乙二型交感神 經刺激劑或長效抗膽鹼藥品合併磷酸雙酯酶第4型抑制劑或長效乙二型交感神經 刺激劑合併磷酸雙酯酶第4型抑制劑；替代選擇可選擇短效乙二型交感神經刺激 劑和/或短效抗膽鹼藥品，或茶鹼類藥品。
D 群病人不但症狀嚴重，急性惡化風險亦高。
首選藥品的選擇吸入型類固醇合併長效乙二型交感神經刺激劑和/或單用長 效抗膽鹼藥品，以減少急性惡化風險視為首要考量。次要選擇為4種藥品選擇其 中3種的合併綜合使用 （吸入型類固醇／長效乙二型交感神經刺激劑／長效抗膽 鹼藥品/和磷酸雙酯酶4抑制劑），例如吸入型類固醇合併長效乙二型交感神經刺 激劑和長效抗膽鹼藥品，或吸入型類固醇合併長效乙二型交感神經刺激劑和磷酸
雙酯酶4抑制劑，或長效抗膽鹼藥品和長效乙二型交感神經刺激劑，或長效抗膽 鹼藥品和磷酸雙酯酶4抑制劑；替代選擇可選擇carbocysteine，短效乙二型交感神 經刺激劑和/或短效抗膽鹼藥品，或theophyline類藥品。
COPD評估的目的在決定疾病的嚴重性，對病人健康的影響以及未來發生急 性惡化、住院或死亡的風險，以作為治療處置的依據 [1]。由於COPD病人常有 共病症，包括心血管疾病、骨骼肌失能、代謝症候群、骨質疏鬆、憂鬱症以及肺 癌等，共病症本身即可能造成病人死亡或住院，不因呼氣氣流受阻之輕度、中度 或重度而有所差異，因此在評估時需積極找出共病症的存在，並給予適當治療 [1]。
藥品治療可減緩COPD症狀，降低急性惡化的頻率與嚴重度，並改善健康狀 態與運動耐受力 [1]。支氣管擴張劑是COPD症狀治療的主要藥品，可用於治療 COPD的支氣管擴張劑包括抗膽鹼藥品 (長效型/短效型)、乙二型交感神經刺激 劑 (長效型/短效型)、茶鹼類、類固醇 (吸入型/全身性) 等藥品，及合併不同機 轉、不同作用時間的藥品治療，以增加支氣管擴張程度與減少副作用[1]。一般 而言優先考慮使用吸入型製劑，再依病人對藥品的反應（以症狀緩解與副作用來 判斷）和是否容易取得藥品，來決定選用乙二型交感神經刺激劑、抗膽鹼藥品、
茶鹼（theophylline）或合併使用[1]。其他藥品治療包括疫苗 (例如流感疫苗能減 低COPD病人急性惡化及死亡)、抗生素、袪痰藥品 (包括如ambroxol，erdosteine，
carbocysteine，iodinatedglycerol等)、免疫調節劑、止咳藥及血管擴張劑等，但證 據力不一 [1]。而藥品治療目的主要在於預防及控制症狀、減低惡化的頻率和嚴 重度、增進健康和增加運動耐受度 [1]。
因此，現有的慢性阻塞性肺病（COPD）治療指引建議，給予單一療法時症 狀未充分獲得控制的病人，應併用兩種作用機轉不同的支氣管擴張劑 [1]。相關 研究亦指出，併用不同種類支氣管擴張劑（例如併用 1 種長效抗膽鹼藥品 [LAMA]
和 1 種長效型乙二型交感神經刺激劑 [LABA]）的臨床試驗證實此療法下，COPD 患者的一秒用力呼氣容積（FEV1）改善幅度可能會優於單一療法 [4, 5]。併用作 用機轉不同的長效型支氣管擴張劑，是藉由直接抑制膽鹼受體活性使呼吸道帄滑 肌出現具有加成性的舒張作用，且同時透過 β2 腎上腺素受體路徑對支氣管收縮 作用進行功能性拮抗 [6]。膽鹼性神經乃藉由活化呼吸道帄滑肌和黏膜下腺中的 蕈毒鹼受體，分別施展其支氣管收縮和黏液分泌效果 [1]。
Fluticasone furoate/vilanterol（Relvar Ellipta）是每日給予 1 次的皮質類固醇/
長效型乙二型交感神經刺激劑（ICS/LABA）複方吸入製劑，2014 年全球慢性阻 塞性肺病倡議組織 (GOLD) 更新版建議，對於患有重度或極重度氣流限制
（FEV1 < 50%）的慢性阻塞性肺病（COPD）患者以及過去 1 年內發作次數大於 等於 2 次（或需要住院的發作次數 大於等於 1 次）者而言，吸入型皮質類固醇/
長效型乙二型交感神經刺激劑的複方製劑可以作為一項維持療法 [1]。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
1. 本評估藥品 vilanterol 22 mcg /fluticasone furoate 92 mcg inhalation powder 之藥 物許可證資料為「慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者之氣道阻塞症狀的維持治 療」及「降低有惡性病史之 COPD 惡化」(衛部藥輸字第 026318 號)。
2. Vilanterol 22 mcg/ fluticasone furoate 92 mcg 之 ATC code 為 R03AK10，屬於 adrenergics in combination with corticosteroids or other drugs, excl.
anticholinergics 類別，ATC 分類同屬於 R03AK 者且國內已上市、具相近治療 地位者有 salmeterol/fluticasone (R03AK06) 及 formoterol/budesonide (R03AK07) 與本申請藥品同為 LABA/吸入型皮質類固醇（inhaled corticosteroid，ICS）所 組成的複方製劑。而本申請藥品 vilanterol 22 mcg /fluticasone furoate 92 mcg 與 salmeterol/fluticasone (R03AK06) [6,7]及 tiotropium HandiHaler (R03BB04) 有 直接比較研究 [8]。
3. 以「COPD」或「慢性阻塞性肺部疾病」作為關鍵字於行政院衛生福利部食品 藥物管理署網頁查詢，治療疾 病之藥品成分有「salmeterol xinafoate」、
「 salmeterol xinafoate /fluticasone propionate 」 、 「 formoterol fumarate dihydrate」、「 formoterol fumarate dehydrate /fudesonide 」、「 indacaterol maleate」、「ipratropium bromide」、「salbutamol」、「tiotropium」、「formoterol fumarate dehydrate & budesonide」、「glycopyrronium」及「roflumilast」、
「glycopyrronium bromide/ indacaterol maleate」及「umeclidinium /vilanterol」
等單複方藥品 (表三) [9]。
表三 與本案藥品具有相近治療地位之主要藥品 [9-11]
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量
健 保 現 行 給 付 條件a R03AK06
Salmeterol/fluticasone
可逆性呼吸道阻塞疾病 (ROAD)之常規治療，包 括適合使用支氣管擴張 劑及皮質類固醇組合療
吸入劑 Accuhalerb Evohalerc
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
a第 6 節 呼吸道藥物 Respiratory tract drugs, 6.1.吸入劑 Inhalants (如附錄)
b FLUTICASONE 125 (250) MCG/DOSE + SALMETEROL 25 (50) MCG/DOSE;
FLUTICASONE 50 (100) MCG/DOSE + SALMETEROL 25 (50) MCG/DOSE
c FLUTICASONE 50 (100) MCG/DOSE + SALMETEROL 25 (50) MCG/DOSE; FLUTICASONE 125 (250) MCG/DOSE + SALMETEROL 25 (50) MCG/DOSE, 口鼻噴霧/吸入劑, 120.00 (60.00) DOSE, 18MG; FLUTICASONE 250 (500) MCG/DOSE + SALMETEROL 25 (50) MCG/DOSE
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量
健 保 現 行 給 付 條件a 法之患有氣喘的兒童與
成人。這可能包括：正在 使 用 長 效 乙 型 作 用 劑 (β-agonist)及吸入型皮質 類固醇之有效維持劑量 的患者。正在接受吸入型 皮質類固醇療法，而仍有 症狀之患者。接受支氣管 擴張劑之常規治療，而需 要吸入型皮質類固醇之 患者。嚴重慢性阻塞性肺 部 疾 病 (FEV1<50% 預 期 值 ， FEV1/FVC<70%) 之 維持治療，包括慢性支氣 管炎和肺氣腫。
R03AK07
Formoterol/budesonide
氣喘適合使用類固醇及 長 效 β2 作 用 劑 (β2-agonist) 合 併 治 療 的 支 氣 管 氣 喘 (bronchial asthma)。慢性阻塞性肺部 疾病患有較嚴重之慢性 阻塞肺疾(FEV1 少於預 測值之50%)及有反覆惡 化病史，已定期使用長效 型支氣管擴張劑而仍有 嚴重症狀病患之治療。
吸入劑 Formoterol 4.5 mcg /80 mcg/dose budesonide;
Formoterol 4.5 mcg /160 mcg/dose budesonide;
Formoterol 4.5 mcg /320 mcg/dose budesonide;
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
R03BB04 Tiotropium
慢性阻塞性肺疾 (包括 慢性支氣管炎及肺氣腫) 之維持治療。
口 腔 吸 入劑
2.5mcg, solution for inhalation; or
18μG, inhalation power, hard capsule with handihaler device
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
R03BB06 Glycopyrronium bromide
慢性阻塞性肺疾之維持 治療
吸 入 用 膠囊劑
50 mcg/cap, inhalation powder hard capsules
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容 R03AL01
Ipratropium/fenoterol
下列支氣管痙攣疾患之 預防和治療、支氣管氣 喘、阻塞性支氣管炎、慢 性支氣管炎、氣腫和伴支 氣管痙攣之肺支氣管障 害
噴霧劑 Ipratropium 40 mcg/dose/
fenoterol 100 mcg/dose;
Ipratropium 40 mcg/dose/
fenoterol 50 mcg/dose
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
R03AL02 支氣管痙攣併發中度到 口 腔 氣 Ipratropium 0.5 mg/dose/ 依 我 國
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量
健 保 現 行 給 付 條件a Ipratropium/
Salbutamol
重度之慢性阻塞性肺疾 病，需一種以上支氣管擴 張劑治療者。或
用於治療阻塞性呼吸道 疾病併發的可逆性支氣 管痙攣，需要一種以上支 氣管擴張劑治療者。
化 噴 霧 劑 口 腔 吸 入劑
Salbutamol 2.5 mg/dose;
Ipratropium 20 mcg/dose/
Salbutamol 120 mcg /dose;
許 可 適 應 症 內 容
R03AL Umeclidinium /vilanterol
慢 性 阻 塞 性 肺 病 (COPD) 患 者 之 氣 道 阻 塞症狀的維持治療
吸入劑 umeclidinium
55/vilanterol 22 mcg/dose
尚 未 收 載
R03AL04 Glycopyrronium bromide/ indacaterol maleate
慢性阻塞性肺疾之維持 治療
吸入劑 每粒膠囊含有143 ug indacaterol maleate 相當 於110 ug indacaterol，及 63 ug glycopyrronium bromide相當於50 ug glycopyrronium。
尚 未 收 載
R03AC02
Salbutamol sulfate
支氣管氣喘、慢性阻塞性 肺疾
吸入劑 50-400 mcg/dose 1.0 to 2.0 mg/mL
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容 R03AC12
Salmeterol xinafoate
治療可逆性呼吸道阻塞
（包括夜間型氣喘及預 防運動引起的支氣管痙 攣）、特別是針對需長期 接受經常性支氣管擴張 劑治療的患者、這類患者 亦須使用經常性且適當 劑量的吸入性抗發炎劑
（如皮質類固醇以及用 於 兒 童 的 sodium cromoglycate）或口服皮 質類固醇。成人慢性阻塞 肺部疾病（COPD）。
吸入劑 50 mcg/dose rotadisks 25 mcg/dose evohaler 50 mcg/dose accuhaler
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
R03AC13
Formoterol fumarate dihydrate
治療可逆性呼吸道阻塞 (包括夜間氣喘及預防運 動引起的支氣管痙攣)。
特別是針對需長期接受 經常性支氣管擴張劑治 療的患者。這類患者亦須 使用經常性且適當劑量 的吸入性抗發炎劑(如皮 質類固醇及用於兒童的 sodiumcromoglycate)或口 服皮質類固醇。成人慢性 阻塞肺部疾病(COPD)。
及當氣喘患者使用適當
吸入劑 4.5 mcg/dose; 9.0 mcg/dose
依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量
健 保 現 行 給 付 條件a 之類固醇治療後，尚無法
獲得充分之控制時,用來 解除其支氣管阻。
R03AC18
Indacaterol maleate
慢性阻塞性肺疾之維持 治療。
吸入劑 150 mcg/dose 依 我 國 許 可 適 應 症 內 容 R01 AX03
R03 BB01
Ipratropium bromide
支氣管痙攣併發中度到 重度之慢性阻塞性肺疾 病，需一種以上支氣管擴 張劑治療者。或
慢性阻塞性支氣管炎、支 氣管氣喘。或
用於治療阻塞性呼吸道 疾病併發的可逆性支氣 管痙攣需要一種以上支 氣管擴張劑治療者。
口 腔 氣 化 噴 霧 劑、口腔
噴 霧
劑、口腔 吸 入 劑 等
20 mcg/dose 等 依 我 國 許 可 適 應 症 內 容
R03DX07 Roflumilast
適用於重度慢性阻塞性 肺疾(使用支氣管擴張劑 後 FEV1 低 於 預 期 數 值 的50%)，並伴隨頻繁惡化 病史的成年慢性支氣管 炎患者，作為附加於支氣 管擴張劑的維持治療。
膜衣錠 500 mcg/tab 尚 未 收 載
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR（加拿大） 至 2014 年 7 月 29 日止查無資料。
PBAC（澳洲） 於 2014 年 3 月公告。
NICE（英國） 至 2014 年 7 月 29 日止查無資料。
其他實證資料
SMC（蘇格蘭）醫療科技評
估報告。 於 2014 年 3 月 7 日公告。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）
至 2014 年 7 月 29 日止查無相關療效評估報告 (正進行評估中)。
(二) PBAC（澳洲）
評估報告日期: 2014 年 3 月
PBAC 駁回 (rejected) fluticasone furoate/vilanterol 給付於慢性阻塞性肺病治療。
主 因 考 量 在 安 全 性 部 分 ， PBAC 不 採 納 提 案 中 認 為 「 FF/VI 100/25 microgram/actuation 在安全性方面不劣於 FP/SAL 500/50」的宣稱。且 PBAC 認 為，fluticasone furoate/vilanterol 在臨床上並未具有明確之臨床迫切需求(unmet clinical need) 的地位，尤其考量到吸入型皮質類固醇在 COPD 治療上易變的臨床 地位(the changing clinical place) [12]。
此份報告重點摘要如後 [12]。
廠商在此次申請要求有條件的將 fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI) 100/25 在 COPD 維持治療的用途上列為 PBS 給付用藥的提案，其用藥條件給付重點摘要 如後：
針對雖然接受規律 β-2 促效劑支氣管擴張劑治療，但 FEV1仍低於正常預測 值 50%、有反覆發作的病史且仍有顯著症狀的 COPD 患者，作為症狀療法 使用。
本 提 案 根 據 成 本 最 小 化 的 原 則 ， 利 用 不 劣 性 宣 稱 （ 與 fluticasone propionate/salmeterol 固定劑量複方劑進行比較）尋求使 FF/VI 列為有條件給 付用藥的機會。
PBAC 認為，如欲建議 FF/VI 成為有條件給付用藥，則限制條件內應納入一 項聲明，明確表示病人不得同時使用 LABA 的單藥療法。
PBAC 注意到藥品中的個別成分 fluticasone furoate 和 vilanterol 目前無法透 過 PBS 開立。PBAC 注意到 fluticasone（採用 propionate 的型態）目前為 PBS 的無條件給付用藥，且有多種劑量和多種吸入器的劑型。
PBAC評估結果 [12]
PBAC 駁回本次要求將 fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI) 100/25 使用在 COPD 維持治療的用途上列為 PBS 給付用藥的提案。PBAC 不採納提案中認 為「FF/VI 100/25 在安全性方面不劣於 FP/SAL 500/50」的宣稱。此外，PBAC 認為 COPD 患者對於 FF/VI 並未具有明確之臨床迫切需求的地位，尤其考 量到吸入型皮質類固醇在 COPD 治療上易變的臨床地位。
針對FF/VI固定劑量複方劑（fixed dose combination, FDC）和同時給予藥品 的兩種成分療法，PBAC未能評估兩者的相對療效。PBAC建議最好先對成 分fluticasone furoate和vilanterol進行個別的評估，再針對固定劑量複方劑進 行評估。
PBAC 認 為 提 案 中 所 提 之 對 照 藥 品 ( 主 要 對 照 藥 品 為 fluticasone propionate/salmeterol 500/50 固 定 劑 量 複 方 劑 ， 次 要 比 較 藥 品 為 budesonide/eformoterol 400/12固定劑量複方劑) 為合適的對照藥品。
PBAC 認為提案中關於相對安全性的宣稱並無充分的佐證。PBAC 認為使用 FF/VI 時伴隨的心血管風險在安全性的比較上，是一項重要的疑慮。整體而 言，PBAC 認為試驗時間過短，無法做出 FF/VI 100/25 在相對安全性上不劣 於 FP/SAL 500/50 的結論。
PBAC 提出數項與 FF/VI 固定劑量複方劑有關的安全性疑慮 (如表四)，包 括：氣喘和 COPD 患者的用藥方式不同，對於同時患有氣喘和 COPD 的病 人可能造成問題；固定劑量複方劑的兩種成分均未推出單方製劑；vilanterol 的長期安全性資料有限；在 COPD 患者中，近來已針對極長效型 LABA 提 出心血管方面的疑慮，而且針對 ICS 用於 COPD 的用途，近來也已提出肺 炎風險方面的關切。針對 ICS/LABA 固定劑量複方劑在 COPD 處置上持續 演進的臨床地位，PBAC 係於此脈絡下對前述疑慮進行考慮 [12]。
另外，PBAC 再次針對「COPD 治療用吸入器(inhalers)商品名及種類為數眾 多，可使處方醫師和病人混淆」的現象提出疑慮。PBAC 認同確實存在高品 質用藥（quality use of medicines，QUM）的問題：此一潛在的混淆現象可能 導致病人同時使用多種 LABA 並引起相關的臨床後果。
PBAC進一步注意到，目前在COPD維持治療的用途上，PBS的給付用藥中已 有另外兩種ICS/LABA 固定劑量複方劑。PBAC認為第3種ICS/LABA製劑的 臨床需求仍不明，尤其考量到FF/VI的相對安全性疑慮，以及（更廣義而言）
ICS療法使用於COPD患者中的安全性 [12]。
PBAC已注意到並感謝Thoracic Society of Australia and New Zealand (TSANZ) 針對ICS/LABA製劑於COPD治療中的臨床地位所提出的看法。
表四 臨床試驗中，主要不良事件整理 (HZC113107試驗) [7, 12]
不良反應事件種類 FF/VI (N= 266) n (%)
FP/SAL (N=262) n (%)
RR (95% CI) 任何不良反應事件 73 (27.4) 68 (26.0) 1.06 (0.80 to 1.40) 因不良事件而停藥
或中斷治療 6 (2.3) 3 (1.1) 1.97 (0.50 to 7.80) 非致命性嚴重不良
事件 6 (2.3) 3 (1.1) 1.97 (0.50 to 7.80) 藥品相關不良事件
反應 4 (1.5) 9 (3.4) 0.44 (0.14 to 1.40) Adverse events of special interest
與心血管相關不良
反應事件 9 (3.4) 1 (0.4) 8.87 (1.13 to 69.48) Local steroid effects 3 (1.1) 10 (3.8) 0.30 (0.08 to 1.06) 肺炎 1 (0.4) 2 (0.8) 0.49 (0.05 to 5.40)
(三) NICE（英國）
至 2014年7月29日止查無相關療效評估報告。而2013年6月，NICE發表一份關於 fluticasone furoate/vilanterol 之證據摘要報告('Evidence summaries: new medicines') (ESNM21)，重點摘要如後 [13]。
主要結論
由於此份評估報告的時間點，fluticasone furoate/vilanterol（Relvar Ellipta），正提 出上市核准申請，針對於接受規律支氣管擴張劑治療時仍會發作的慢性阻塞性肺 病（COPD）成年患者身上作為症狀療法使用。因評估當時尚無已發表之對 fluticasone furoate/vilanterol 和 COPD 的其他已上市療法進行比較的試驗結果文 獻，因此難以評估其於英國健保（NHS）中的治療地位 [13]。
在英國國內約有 90 萬人已診斷出 COPD，且估計還有 200 萬人的 COPD 未獲得 診斷[12]。COPD 會引起症狀、失能並導致生活品質下降，而這些狀況對於藥品 療法以及其他對氣流阻塞影響有限或無影響的療法仍可能產生療效反應 [13]。
COPD 可能經常發作，且發作時症狀會迅速、持續惡化，程度會超過一般帄日的
波動 [13]。
英國 NICE 在 COPD 治療指引(NICE clinical guideline 101, June 2010)中，針對的 COPD 定義為[14]：
氣流阻塞乃定義為 FEV1/FVC 比偏低（FEV1代表一秒用力呼氣量，FVC 代 表用力肺活量），例如 FEV1/FVC 比低於 0.7。
若 FEV1為預測正常值的 ≥80%，則只有在出現呼吸道症狀（如喘不過氣或 咳嗽）時方可給予 COPD 的診斷。
根據NICE在COPD治療指引中，氣道阻塞嚴重性的分期，定義如表五d [14]。
表五 有關COPD病人氣道阻塞嚴重性的分期 [14]
氣道阻塞嚴重性的分期 (severity of airflow obstruction) Post-bronchodilator FEV 1
/FVC FEV 1 % predicted Post-bronchodilator
小於 0.7 大於等於80% Stage 1: Milda
小於 0.7 50至79% Stage 2: Moderate
小於 0.7 30至49% Stage 3: Severe
小於 0.7 小於30% Stage 4: Very severeb
Abbreviations: COPD, chronic obstructive pulmonary disease; FEV1, forced expired volume in 1 second; FVC, forced vital capacity.
a Symptoms should be present to diagnose COPD in people with mild airflow obstruction.
b Or FEV1 <50% with respiratory failure.
NICE 診療指引建議穩定型 COPD 時可使用下列吸入型療法[14] ，在主要藥品治 療部分中包括 fluticasone furoate/vilanterol 可能具有的治療地位有關的重要建議 摘要如後 [14]：
必要時給予的短效型支氣管擴張劑，應作為緩解呼吸困難及運動能力受限時 的初始經驗療法。
在必要時雖已使用短效型支氣管擴張劑，但仍有呼吸困難症狀或 COPD 發 作的穩定型 COPD 患者中，則提供下列療法作為維持治療：
若 FEV1 為預測值的 ≥50%：使用一種長效乙二型交感神經刺激劑
（LABA）或一種長效型蕈毒鹼拮抗劑（LAMA）
若 FEV1為預測值的 <50%：使用一種 LABA 和 1 種吸入型皮質類固醇
（ICS）的複方吸入劑，或 1 種 LAMA。
在雖已接受 LABA 的維持治療，但仍有呼吸困難症狀或 COPD 發作，且 FEV1
為預測值的 ≥50%的穩定型 COPD 患者中：
d 註：此分期與 GOLD 2014 版之分期幾近相同。
考慮使用一種 LABA 和 1 種 ICS 的複方吸入劑。
在病人拒絕使用或無法耐受 ICS 的情況下，考慮以 1 種 LAMA 併用 1 種 LABA。
在雖已使用 1 種 LABA 和 1 種 ICS 的複方劑但仍有呼吸困難症狀或 COPD 發作的 COPD 患者中，無論其 FEV1多高，都應於原來的 LABA/ICS 複方劑 之外添增 1 種 LAMA。
在雖已接受 LAMA 的維持治療，但仍有呼吸困難症狀或 COPD 發作的穩定 型 COPD 患者中，無論其 FEV1多高，都可考慮於原來的 LAMA 之外添增 1 種 LABA 和 1 種 ICS 的複方吸入劑。
選擇藥品時應考量病人的症狀反應與偏好，以及藥品減少 COPD 發作的能 力、其副作用和費用。
相關實證回顧整理 [13]
此篇證據回顧的依據為：3 項針對 fluticasone furoate/vilanterol 治療慢性阻塞性肺 病（COPD）之用途提供最佳已發表證據且已完整發表的隨機分派對照試驗
（RCTs）。其中，Dransfield 等人（2013）曾發表下列 2 試驗的結果 [15]：2 項 探討使用 fluticasone furoate/vilanterol 複方製劑（fluticasone furoate 有 3 種不同的 劑量）是否能比單用 vilanterol 的情況，可以減少更多 COPD 發作事件之為期 52 週、隨機、雙盲、帄行分組試驗。
此篇證據回顧所納入的另 1 項隨機對照試驗（Kerwin 等人，2013）則在 COPD 患者中[16]，對 2 種不同劑量的 fluticasone furoate/vilanterol、相同劑量強度的個 別成分以及安慰劑進行比較。兩項共同主要療效評估指標為第 168 天時的加權帄 均 FEV1（1 秒用力呼氣量；用藥後 0 至 4 小時），以及第 169 天時波谷 FEV1（用 藥後 23 至 24 小時）相較於基期的變化。有另 1 項試驗（Martinez 等人，2013）
採用與 Kerwin 等人（2013）相同的設計，但由於研究方法上的理由而無法對 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 的結果進行統計分析 [17]。
另一項相關的第 3 期試驗已經完成，但結果尚未完整發表（試驗參照號碼：
NCT01342913）。這項試驗針對 COPD 患者，於 12 週治療期內，評估 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 每日一次相較於 fluticasone propionate/salmeterol 500/50 mcg （Seretide 500 Accuhaler）每日兩次的 24 小時肺量計（FEV1）效果 [13]。
Fluticasone /vilanterol
與 單 方 製 劑vilanterol 25 micrograms 直 接 比 較
(Dransfield et al. [2013]) [15]此試驗包括 2 項同時進行、完全相同、為期 52 週的隨機、雙盲、帄行分組試驗。
I. 試驗族群：試驗 1 有 1622 名成人，試驗 2 有 1633 名成人。試驗 1 包括 15 個國家的 167 處試驗單位，試驗 2 包括 15 個國家的 183 處試驗單位。受試 者為 ≥40 歲（帄均 64 歲）、患有 COPD（給予支氣管擴張劑後 FEV1 ≤預測 值的 70%，帄均範圍為 44.3%到 46.4%，且 FEV1/FVC [用力肺活量]比
≤0.7）、過去 1 年內至少發生 1 次需要以全身性或口服型皮質類固醇、抗生 素治療或需要住院的 COPD 發作事件，且抽菸經驗 ≥10 包-年。
II. 藥品使用組別比較及分派方式：受試者以大約相同的人數被隨機分派至 4 種療法方式（均以乾粉吸入器Ellipta inhaler每天早上使用 1 次）：
Fluticasone furoate 50 micrograms (emitted dose 44 micrograms)/vilanterol 25 micrograms (emitted dose 22 micrograms)
Fluticasone furoate 100 micrograms (emitted dose 92 micrograms)/vilanterol 25 micrograms (emitted dose 22 micrograms)
Fluticasone furoate 200 micrograms (emitted dose 184 micrograms)/vilanterol 25 micrograms (emitted dose 22 micrograms)
Vilanterol 25 micrograms (emitted dose 22 micrograms)
療效評估指標結果：
主要療效評估指標為中度和重度 COPD 發作的年發生率。中度發作乃定義 為需要以口服型皮質類固醇及/或抗生素治療的 COPD 症狀惡化，而重度發 作乃定義為需要住院者。
次要和其他評估指標包括：首次出現中度或重度發作前所經時間、重度發作 的年發生率、夜間因症狀而甦醒的次數，以及呼吸困難分數。具體的安全性 評估指標包括血液學和臨床檢查項目、骨折和經臨床上確診之肺炎的發生 率。兩試驗會分開接受分析，也會在一項預定的彙整分析中接受分析（對象 為意圖治療族群。
主要結果 (表六)：
Fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 的中度和重度 COPD 發作帄均年發生率 為 0.81 [14]，而單用 vilanterol 25 mcg 為 1.11。年發生率比為 0.7（95%信賴區間 [CI] 為 0.6 到 0.8），相對降幅為 30% [14]。
表六 療效評估結果整理 [13, 15, 18]
給予1日1次的fluticasone furoate/vilanterol (mcg)
1日1次的 vilanterol
25 mcg 50/25 100/25 200/25
療效 (ITT population) 人數=820 人數=806 人數=811 人數=818 主要療效指標
中度和重度COPD發 作的年發生率; LS mean yearly rate
0.93 0.81 0.85 1.11
LS mean yearly RR for moderate and severe exacerbations (95%
CI) compared with vilanterol alone
0.8 (0.7 to 1.0),
p=0.014
0.7 (0.6 to 0.8),
p<0.0001
0.8 (0.7 to 0.9),
p=0.0003
-
Fluticasone /vilanterol
與單方製劑vilanterol 25 micrograms、fluticasone 或安慰
劑組之直接比較 (Kerwin et al. [2013]) [16]設計：24 週、雙盲、安慰劑對照隨機分派研究 [16]。
族群：9 個國家中的 1030 名成人，年齡為 ≥40 歲（帄均 63 歲）、患有 COPD（給 予支氣管擴張劑後 FEV1 ≤預測值的 70%，帄均範圍為 46.9%到 49.9%，且 FEV1/FVC 比 ≤0.7）、抽菸經驗 ≥10 包-年，且修訂版醫學研究會呼吸困難量表
（Modified Medical Research Council Dyspnea Scale）分數 ≥2 分。受試者不需要 有 COPD 發作的病史，但約有 4 分之 1 的受試者在進入試驗前 1 年內曾發生至 少 1 次 COPD 中度發作（需要以口服型皮質類固醇及/或抗生素治療，但無須住 院），且約有 7%曾發生至少 1 次重度發作（需要住院）。
藥品使用組別比較及分派：受試者以大約相同的人數被隨機分派至 5 種療法方式
（均以乾粉吸入器Ellipta inhaler每天早上使用一次）：
Fluticasone furoate 50 micrograms (emitted dose 44 micrograms)/vilanterol 25 micrograms (emitted dose 22 micrograms)
Fluticasone furoate 100 micrograms (emitted dose 92 micrograms)/ vilanterol 25 micrograms (emitted dose 22 micrograms)
Fluticasone furoate 100 micrograms (emitted dose 92 micrograms)
Vilanterol 25 micrograms (emitted dose 22 micrograms)
安慰劑組
療效評估指標
有 2 項共同主要療效評估指標：第 168 天時的加權帄均 FEV1（用藥後 0 至 4 小 時），以及第 169 天時波谷 FEV1（用藥後 23 至 24 小時）相較於基期的變化。主 要分析是以意圖治療族群為對象，且作者將意圖治療族群分成預設的 2 個層級，
以避免由於可能進行的配對比較甚多而偶然產生的假性統計上顯著發現：
第 1 級分析包含 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 和 vilanterol 25 mcg 之間在共同主要評估指標上的 6 項關鍵比較。
該研究只有當第 1 級內所有比較都達到統計上顯著時，才會接著進行第 2
級分析（包含 fluticasone furoate/vilanterol 50/25 mcg 的相關比較）。結果第 1 級分析並未滿足預定的條件，因此第 2 級方面並未進行正式統計檢定。
次要和其他預後指標包括：呼吸困難分數、夜間甦醒次數以及其他症狀相關 評估指標的變化，但分析中採用的統計階層意味著無法從這些預後指標的結 果推論出統計顯著性。
結果
Kerwin 等人（2013）發現 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 在治療 24 週後 改善用藥後加權帄均 FEV1（173 ml，95% CI：123 到 224 ml，p<0.001）和波谷 FEV1（115 ml，95% CI：60 到 169 ml，p<0.001）的效果上，在統計上顯著優於 安慰劑。不過，波谷 FEV1在 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 和 vilanterol 25 mcg 之間並無統計上顯著的差異（48 ml，95% CI：-6.0 到 102 ml，p=0.082）
臨床效果整理 (Clinical effectiveness)
針 對臨床 效果相關 證據 的 討論 乃著 重於 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg，因為這是已經提出上市核准申請的劑量。在其預定的彙整分析中，Dransfield 等人（2013）發現 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 的中度和重度發作帄均 年發生率為 0.81 [15]，而單用 vilanterol 25 mcg 為 1.11。年發生率比為 0.7（95%
信賴區間 [CI] 為 0.6 到 0.8），相對降幅為 30%。NICE 診療指引認為發作風險相 對下降 ≥20%即具有臨床意義。此劑量的 fluticasone furoate/vilanterol 也使首次中 度或重度發作前所經時間相較於單用 vilanterol 25 mcg 組延長（hazard ratio：0.8，
95% CI：0.7 到 0.9，p=0.0002）[15]。不過，試驗結果並未顯示 fluticasone furoate/vilanterol 可使重度發作（需要住院的發作）的帄均年發生率相較於單用 vilanterol 25 mcg 組下降（rate ratio：0.9，95% CI：0.6 到 1.4，p=0.695）。
相較於單用 vilanterol 25 mcg 組，fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 也能在 夜間甦醒次數（帄均差異：-0.08，95% CI：-0.12 到-0.03，p=0.0012）和呼吸困 難（帄均差異：-0.09，95% CI：-0.014 到-0.05，p<0.0001；此分數的範圍為-2 到 +2，-2 代表「遠比帄常少」，+2 代表「遠比帄常多」）方面帶來統計上顯著的改 善效果 [15]。
Kerwin 等人（2013）發現 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 在治療 24 週後 改善用藥後加權帄均 FEV1（173 ml，95% CI：123 到 224 ml，p<0.001）和波谷 FEV1（115 ml，95% CI：60 到 169 ml，p<0.001）的效果上，在統計上顯著優於 安慰劑。不過，波谷 FEV1在 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 和 vilanterol 25 mcg 之間並無統計上顯著的差異（48 ml，95% CI：-6.0 到 102 ml，p=0.082）
[16]。
另 1 項由 Martinez 等人進行的試驗（2013）[17] 採用與 Kerwin 等人（2013）類 似的設計 [16]，目的是以 fluticasone furoate/vilanterol 200/25 mcg 和 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 與其個別成分和安慰劑進行多重統計比較 [17]。作 者採用與 Kerwin 等人（2013）相近的統計分析階層 （第 1 階段時包含對 fluticasone furoate/vilanterol 200/25 mcg 的比較分析）。由於並未滿足預定的條件，因此並未 進行第 2 階段（包含 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 的相關比較）。
安全性
針對 Dransfield 等人之隨機分派研究（2013）所進行的彙整分析顯示，接受 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 治療的病人中有 7.7%發生導致病人停止 參與或退出試驗的不良事件，而接受 vilanterol 25 mcg 治療者則為 5.5%。與關於 COPD 的 NICE 診療指引所注意到的內容相同的是，長期使用吸入型皮質類固醇 會帶來特定某些風險。肺炎和骨頭疾患（包括骨折）等局部皮質類固醇副作用在 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 組內的發生率高於 vilanterol 組。
Fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 組內有 6 例非創傷性骨折（0.74%），而 vilanterol 組內則有 2 例（0.24%）。Fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 組內 的肺炎發生率約為 vilanterol 組的 2 倍（6.3%比上 3.3%）。此外，fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 組內有 3.1%（25/806）的病人發生必須住院的肺炎，
而 vilanterol 25 mcg 組內則為 0.98%（8/818）。Fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 組內有 1 例致死的肺炎相關不良事件，而 vilanterol 25 mcg 組內則無。在 COPD 患者中使用吸入型皮質類固醇所伴生的肺炎或其他下呼吸道感染潛在風 險 ， 先 前 已 由 藥 品 暨 醫 療 產 品 管 理 局 （ Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）加以闡明。
在 Kerwin 等人（2013）的試驗中[16]，接受 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 和安慰劑治療的病人中，有相同的比例曾發生導致病人停止參與或退出試驗的不 良事件（9%）。肺炎在 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 組內的發生率為 2%，在安慰劑組內為 1%。
相關實證等級及研究限制 (evidence strengths and limitations)
Kerwin 等人（ 2013 ） 證 實在 COPD 患 者中 最 長 使 用 24 週時， fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 比安慰劑更能對肺功能（以波谷 FEV1作為指標）產 生有利的影響 [16]。不過， NICE 診療指引認為 COPD 治療之 FEV1的最小臨床 重要差異為 100 ml [14]，而該等差異的 95%信賴區間下限並未達到此門檻。
關於 COPD 的 NICE 診療指引建議，支氣管擴張劑治療的有效性不應單以肺功能 作為評估指標，而應包含其他多種指標，例如症狀、日常活動、運動耐力及症狀
緩解速度的改善狀況。Dransfield 等人（2013）證實相較於單用 vilanterol 25 mcg 組，fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 可使中度和重度發作的年發生率下 降，亦可延長首次中度或重度發作前所經時間，但無法降低必須住院之 COPD 發作的發生率 [15]。Fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 可對症狀指標（夜 間甦醒次數和呼吸困難分數）帶來統計上顯著的效益，但在絕對數值上差異甚小 且臨床意義不明。Kerwin 等人（2013）也評估了對呼吸困難的影響，但觀察到 的差異小於最小臨床重要差異，因此結果無法進行統計評估 [16]。
Dransfield 等人（2013）和 Kerwin 等人（2013）的試驗還有數項研究方法上的限 制性，會影響這些試驗在評估 fluticasone furoate 合併 vilanterol 療法於 NHS 中 的治療地位時的能力[15, 16]。Dransfield 等人（2013）的試驗為何對 1 種常見病 症進行 2 項同時進行、完全相同的試驗，且採用試驗中心數目相對於招募病人人 數偏多的設計（使得每 1 個中心僅招募少量病人），其背後的原理仍不明 [15]。
主要評估指標有 1 部分會受到當地的實務做法影響（是否開始使用全身性皮質類 固醇或抗生素，或住院），而實務做法可能會因試驗單位而異 [13]。所有試驗中 的對照藥品都是安慰劑或 vilanterol 25 mcg，而非已獲准用於 COPD、已有許多 使用經驗的複方療法或單藥單方療法。
由於此份評估報告(ESNM21)的時間點，有 1 項尚未完整發表的試驗（試驗參照 號碼：NCT01342913）對 fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mcg 每日 1 次療法和 fluticasone propionate/salmeterol 500/50 mcg（Seretide 500 Accuhaler）每日 2 次療 法進行了比較。此試驗的長度相對較短（12 週），且測量的是疾病導向預後（24 小時肺量計效果 [FEV1]），因此將使試驗可推導出的結論受到限制 [13]。
(四) 其他實證資料
其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
評估日期：2014 年 3 月 7 日[19]
主要結論
1. 建議收載 fluticasone furoate/vilanterol (Relvar Ellipta® )e 於蘇格蘭地區且需 限於特定條件使用 (NHS Scotland)。
2. 蘇格蘭藥品委員會（SMC）核准於特定條件使用:
eIndication under review: symptomatic treatment of adults with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <70% predicted normal
(post-bronchodilator) with an exacerbation history despite regular bronchodilator therapy.
限用於重度 COPD 患者（FEV1小於正常預測值的 50%）
3. 在相對療效比較部分，在 1 項試驗曾針對 fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mcg 相較於 fluticasone propionate/salmeterol 500/50 mcg 的療效提供數據，結 果在 24 小時加權帄均的肺量計（FEV1）於治療 12 週後相較於基期波谷值 的變化上，並未發現兩療法之間有統計上顯著的差異。
慢性阻塞性肺病（COPD）主要是由吸菸所引起，其特色為出現不完全可逆且經 常引起 COPD 發作（症狀迅速、持續惡化，程度會超過一般帄日的波動）的氣 流阻塞。在蘇格蘭，還有另外兩種 ICS/LABA 複方吸入劑獲准用於治療 COPD
（ fluticasone propionate/salmeterol [Seretide Accuhaler®] 以 及 budesonide/formoterol fumarate dihydrate [Symbicort Turbohaler®]）。這兩種製劑皆 已獲得蘇格蘭藥品委員會（SMC）核准，可用於重度 COPD 患者（FEV1小於正 常預測值的 50%），而 fluticasone propionate/salmeterol 則不建議使用於 FEV1落在 正常預測值的 50%到小於 60%之間的 COPD 患者。英國 NICE 的指引建議，當 FEV1 小於 50% （且雖然已於需要時給予短效型支氣管擴張劑，但仍有 COPD 發作事件或持續喘不過氣的症狀）時，應給予 ICS 和 LABA 的複方吸入劑 [14]。
當 FEV1 ≥50%時，治療方式應為單用 LABA 或長效型蕈毒鹼拮抗劑（LAMA）； 然而，如果雖已給予 LABA 的維持治療卻持續有 COPD 發作事件或喘不過氣的 症狀，則應考慮使用 ICS/LABA 的複方吸入劑。NICE 建議利用吸入支氣管擴張 劑後測得之 FEV1相較於正常預測值的比例來診斷 COPD [13]。對吸入支氣管擴 張劑之前和之後測得的 FEV1預測值比例進行比較的試驗顯示，吸入支氣管擴張 劑後的 FEV1會比吸入前的 FEV1高出約 4 至 8% [16, 17, 20, 21]。
在 1 項試驗曾針對 fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mcg 相較於 fluticasone propionate/salmeterol 500/50 mcg 的療效提供數據，結果在 24 小時加權帄均 FEV1
於治療 12 週後相較於基期波谷值的變化上，並未發現兩療法之間有統計上顯著 的差異 [19]。
在 2 項試驗曾針對多種劑量的 fluticasone furoate/vilanterol 療法和單用 vilanterol 22 mcg 的療法，比較其中度/重度發作的年發生率。雖然單用 vilanterol 尚未取得 上市核准，但歐洲藥品管理局（EMA）仍認可其為合適之對照藥品 [19]。
彙整分析（以及其中 1 項試驗）顯示，兩療法在中度/重度發作的發生率上有統 計上顯著的差異，且以 fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mcg 組優於 vilanterol 22 mcg 組。不過，EMA 注意到 fluticasone/vilanterol 92/22 mcg 和 vilanterol 22 mcg 之間每年 0.3 件中度/重度 COPD 發作的差異（彙整分析中的數據）乃低於臨床 上有意義的差異（每年 1 件）。但此差異與近期一篇 Cochrane 回顧（並未納入任 何 fluticasone furoate/vilanterol 試驗）所通報的、ICS/LABA 複方吸入劑和單用
LABA 之間在年發作率上的差異相近 [22]。整體而言，EMA 認為在中度 COPD 發作事件上，fluticasone furoate/vilanterol 92/22 mcg 相較於 vilanterol 22 mcg 所帶 來的影響具有臨床意義，但該等影響對於重度 COPD 發作事件而言在統計上或 臨床上皆無意義 [19]。
所有試驗都要求病人完成導入期 (run-in period)，並於導入期內評估病人對治療 的服藥配合度 (adherence)。因此只有確實配合使用吸入治療的病人才會納入試 驗之中，故臨床實務上的療效可能會有別於試驗中的療效。HZC112206 [16] 和 HZC112207 號試驗 [17] (為期 24 週，安慰劑對照之第 3 期臨床研究) 由於並未 要求病人在進入試驗時須有 COPD 發作的病史，因此對於該試驗所探討的適應 症而言，適切性較低 [16, 17]。目前在治療長度超過 12 週的條件下，並無以已 核准劑量之 ICS/LABA 複方吸入劑作為基準的比較性數據。此外在治療長度超過 1 年的條件下，也缺乏療效或安全性數據 [19]。
與其他 ICS/LABA 複方吸入劑比較後得到的療效及安全性數據目前仍相當有 限。提案廠商納入了貝氏階層式多重比較統合分析（mixed treatment comparison，
MTC），以於 3 項評估指標上提供相較於 budesonide/formoterol fumarate dihydrate 和 fluticasone propionate/salmeterol 的相對療效數據。主要療效評估指標為 FEV1
相較於基期的變化，而次要評估指標為中度/重度 COPD 發作的年發生率，以及 聖喬治呼吸問卷 (St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]) 總分g相較於基 期的變化。報告中提到以住院天數、年齡、性別、抽菸史、COPD 發作史和基期 時的 FEV1預測值比例作為共變項的分析結果 [19]。FEV1的多重比較統合分析 涵蓋 28 項試驗、COPD 發作率的多重比較統合分析涵蓋 15 項試驗，而 SGRQ 的 多重比較統合分析則涵蓋 20 項試驗。廠商提案中的 COPD 發作率多重比較統合 分析，僅收錄於納入條件中規定受試者必須有 COPD 發作病史的試驗，但此限 制條件並未套用於其他評估指標上。在所有的多重比較統合分析中，不同試驗在 基期特性和共通對照組的評估指標上都有差異。比較結果顯示：在 FEV1和 SGRQ 相 較 於 基 期 的 變 化 上 ， fluticasone furoate/vilanterol 大 致 上 都 與 fluticasone propionate/salmeterol 和 budesonide/formoterol fumarate dihydrate 相當。不過在中 度/重度 COPD 發作的年發生率此項評估指標上存在相當程度的不確定性，而無 法得出結論。無論在試驗的納入條件或 FEV1評估指標中，在多重比較統合分析 比較中均未區分使用支氣管擴張器之前或之後的 FEV1。此外，並未進行不良事 件發生率的比較 [19]。
整體而言，在接受 fluticasone furoate/vilanterol 治療的 COPD 患者中可以觀察到 肺炎案例（以及住院的肺炎案例）增加的現象（相對於單用 vilanterol 而言），且 部分事件最後導致病人死亡。在這類病人中，肺炎的危險因子包括：目前為吸菸
g St George’s Respiratory Questionnaire，一種健康相關生活品質的指標
者、先前有肺炎病史、身體質量指數<25 kg/m2，以及 FEV1小於預測值的 50%
[23]。在比較 ICS/LABA 複方吸入劑和單用 LABA 的 Cochrane 回顧中，肺炎的 odds ratio 為 1.55 （95% CI 為 1.2 到 2.01），且追蹤時間中位數為 1 年 [22]。作 者做出下列結論：有中等品質的研究證據顯示接受 ICS/LABA 治療時肺炎發生風 險較高。
根據蘇格蘭藥品委員會所諮詢的臨床專家認為：相較於每天給予 2 次的對照藥 品，病人對每天給予 1 次的 fluticasone furoate/vilanterol 療法接受度可能較高；臨 床專家並指出其治療地位可能在其他藥品服藥配合度(compliance)不佳的情況之 下替代選項。不過，由於試驗採行雙盲設計，因此無法對此進行評估 [19]。
電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：慢性阻塞性肺病 (COPD) 病人 Intervention 吸入型 fluticasone furoate/vilanterol
Comparator 無設限
Outcome 波 谷 一 秒 用 力 呼 氣 容 積 （ 波 谷 FEV1 [trough EFV1]）的帄均值、或相較於基期的變化、中度/
重度發作的發生率、SGRQ 總分相較於基期的變 化及安全性等。
Study design 隨機分派試驗、系統性文獻回顧文獻及統合分析
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2014 年 8 月 05 日，以（Fluticasone furoate/vilanterol and chronic obstructive pulmonary disease and randomized）h做為關鍵字進行搜尋。
h ("fluticasone furoate"[Supplementary Concept] OR "fluticasone furoate"[All Fields]) AND ("vilanterol"[Supplementary Concept] OR "vilanterol"[All Fields]) AND ("pulmonary disease,
(2) 搜尋結果
在結果部分，針對「慢性阻塞性肺病 (COPD) 」部分搜尋，在相對療效部分，
主要包括與單方vilanterol或fluticasone furoate直接比較研究 [16, 17] 及2項第3期 臨床試驗針對COPD病人，每日投予1次吸入型fluticasone furoate/vilanterol分別與 每日兩次fluticasone propionate/salmeterol 250/50 mcg（Seretide250 Accuhaler）、
fluticasone propionate/salmeterol 500/50 mcg（Seretide 500 Accuhaler）或1項與 tiotropium 18 mcg的安全與療效評估 [7, 8, 23]。因單方vilanterol直接比較研究結 果 部 分 在 前 段 章 節 已 整 理 ， 所 以 ， 本 段 章 節 的 整 理 著 重 在 fluticasone propionate/salmeterol或與tiotropium 18 mcg之直接比較的研究。
與fluticasone propionate/salmeterol 250/50直接比較的研究
Efficacy and safety of once-daily fluticasone furoate/vilanterol (100/25 mcg) versus twice-daily fluticasone propionate/salmeterol (250/50 mcg) in COPD patients [6]
試驗設計 [6]
共有 3 項試驗皆為 12 週、隨機、多中心、雙盲、雙虛擬、帄行分組的比較性試 驗。試驗 1 是在 2011 年 3 月 18 日和 12 月 14 日間，於 6 個國家（捷克共和國、
德國、波蘭、羅馬尼亞、俄羅斯、美國）的 51 處中心進行。試驗 2 是在 2011 年 3 月 18 日和 2012 年 1 月 26 日間，於 5 個國家（義大利、南非、西班牙、烏克 蘭、美國）的 48 處中心進行。試驗 3 是在 2012 年 10 月 15 日和 2013 年 6 月 17 日間，於 5 個國家（德國、羅馬尼亞、俄羅斯、烏克蘭、美國）的 68 處中心進 行[6]。
在各試驗中，符合資格的病人都會先進入為期 2 週的單盲安慰劑導入期；若滿足 試驗條件，就會以 1:1 的比例被隨機分派至每天早上以 ELLIPTA®乾粉吸入器給 予 fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI ) 100/25 mcg 1 次的療法（100/25 mcg 的 劑量強度代表乾粉吸入器送出的藥量為 92 mcg 的 FF 和 22 mcg 的 VI），或每天 以 Diskus/Accuhaler™給予 fluticasone propionate/salmeterol (FP/SAL) 250/50 mcg 兩次的療法（均給予 12 週）。病人會根據可逆性（吸入 4 次 albuterol 的 10 至 15 分鐘後，FEV1比用藥前數值上升≥12%且上升≥200 mL）接受分層。病人對試驗 治療的服藥配合度乃藉由檢視吸入器上的劑量計數器評估。
chronic obstructive"[MeSH Terms] OR ("pulmonary"[All Fields] AND "disease"[All Fields] AND
"chronic"[All Fields] AND "obstructive"[All Fields]) OR "chronic obstructive pulmonary disease"[All Fields] OR ("chronic"[All Fields] AND "obstructive"[All Fields] AND
"pulmonary"[All Fields] AND "disease"[All Fields])) AND ("random allocation"[MeSH Terms] OR ("random"[All Fields] AND "allocation"[All Fields]) OR "random allocation"[All Fields] OR
"randomized"[All Fields])
