1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[17]
蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortiuum，以下簡稱 SMC）於 2014 年 4 月 4 日發布一份評估建議（SMC No. 962/14），建議收載 aripiprazole 400mg 長效性懸浮注射劑於穩定使用口服 aripiprazole 之成年思覺失調症患者上。此項 建議乃基於一項比較詴驗之結果，顯示在穩定治療期思覺失調症患者復發的風險 上，本品與同成分口服藥品效果一樣，但由於是間接比較證據，故限制了本品與 其他非典型抗思覺失調症藥品比較之相對療效及安全性結果的可信程度。
建議者提供與 NICE 相同的兩項詴驗，一項詴驗比較本案藥品與安慰劑、另 一項則比較本案藥品於口服劑型。因此兩項詴驗已於 NICE 章節詳細敘述，故不 再贅述。SMC 委員同意本案藥品之療效不劣於口服劑型，且優於安慰劑。而於 安全性上，因為本案藥品為注射劑型，因此比口服劑型多了一項注射處疼痛的不 良反應，其餘則與口服劑型相同。
建議者並未提供本案藥品與長效型藥品的相關直接比較詴驗。建議者提供 Bayesian competing risk model 之間接比較研究，評估本案藥品與 paliperidone 以
及 risperidone 之相對療效。評估療效數據主要來自於 6 項詴驗，共分析復發率、
因不良事件發生而放棄治療率，以及安全性評估來自於 5 項詴驗，如體重增加或 錐體外症狀發生率等。建議者認為此間接比較結果顯示本案藥品 aripiprazole 於 臨床效果與 paliperidone 和 risperidone 相差不大。但此間接比較仍具限制，各詴 驗納入病人條件不一(尤其在 risperidone 詴驗)、對於復發的定義也不一樣、追蹤 時間不一(甚至有詴驗因此提早終止詴驗)等。這些都影響此間接比較結果的效 度。
SMC 委員也請教臨床專家，專家認為由於 paliperidone 與 risperidone 藥物機 轉類似，而 aripiprazole 藥物機轉不相同，此藥可提供病人治療另一項選項，因 此委員最終決議納入給付本案藥品。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：schizophrenia排除條件：bipolar、depression、psychosis
Intervention
Aripiprazole long acting injection/ aripiprazole once monthlyComparator
不設限Outcome
不設限Study design
隨機分派詴驗及系統性文獻回顧及統合分析依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2017 年 8 月 1 日，以「schizophrenia」、「aripiprazole long acting injection」或「aripiprazole once monthly」做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄。
(2) 搜尋結果
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2017
年 8 月 1 日，以「schizophrenia」、「aripiprazole long acting injection」搜尋策略各 別進行。於 PubMed 電子資料庫以上述關鍵字進行搜尋，共得到 100 篇文獻，
進一步從中篩選其中為 randomized controlled trial(14 篇)、systematic review 以及 meta-analysis(共 11 篇)。於 Embase 資料庫中搜尋上述相同關鍵字之相關文獻，
共找到 132 篇文獻，其中包含隨機分派詴驗 (29 篇)、systematic review 以及 meta-analysis(共 13 篇)。而於 Cochrane Library 共搜尋到 1 篇 cochrane review 以 及英國約克大學之 CRD 題庫中搜尋針對「schizophrenia」、「aripiprazole long acting injection」之 Cochrane Reviews 或 Technology Assessments 文獻類型，並 未搜尋到相關文獻。再針對以上文獻資料庫之搜尋結果，經逐筆文獻標題及摘要 閱讀，排除不符合研究主題 PICOS 者，排除無法取得全文之文獻，及排除研討 會摘要性質之文獻，最後共納入 6 篇文獻，5 篇為臨床詴驗以及 1 篇系統性文獻 回顧及網絡統合分析 (整理如表六及表七)。
系統性文獻回顧及網絡統合分析
Efficacy, tolerability, and safety of aripiprazole once-monthly versus other long-acting injectable antipsychotic therapies in the maintenance treatment of schizophrenia: a mixed treatment comparison of double-blind randomized clinical trials[18]
由 Majer 等 人 於 2016 年 所 發 表 之 交 錯 療 效 比 較 法 (mixed treatment comparison)文獻。作者參考且納入 NICE 所作的相關雙盲設計、隨機分派詴 驗(2013)，隨後以相同條件於 MEDLINE、MEDLINE In-Process、Embase、
the Cochrane Library 以及 PsycINFO 尋找近年來相關詴驗。納入的詴驗中皆 收集以下相關數據：引用文獻、詴驗設計如詴驗時間、詴驗納入病人數、各 組療效、安全性以及耐受性。而療效與耐受性所指的是：復發、因不良事件 而放棄治療、因其他原因放棄治療以及持續治療至最後追蹤比例；而安全性 所指的則為體重增加以及錐體外症候群比例；此交錯療效比較主要以貝氏分 析法進行，最後共納入 6 篇文獻分析。
在結果部分，療效評估以隨機效應模式分析(random effects model)，且以風 險比值(Hazard Ratio, HR)呈現。相較於安慰劑，aripiprazole LAI 組(mean HR=0.26, 95% credibility interval [CI] 0.12−0.51)以及 risperidone LAI 組 (HR=0.27)的復發率為最低。其他的復發率分別為 paliperidone palmitate 組 (HR=0.44)、olanzapine 組(HR=0.39)以及 haloperidol depot 組(HR=0.37)。
95%CI 皆納入 1 且重疊，因此無顯著差異。
而因不良事件而放棄治療比例比較上，aripiprazole LAI 組之風險比值<1 (HR=0.74，95% CI 0.17−2.12)；其餘則>1(paliperidone palmitate 組: HR=4.69, risperidone LAI 組: HR=5.92, olanzapine pamoate 組: HR=1.24, haloperidol
depot 組: HR=4.26)，其 95%CI 也未達到統計上意義。同樣的，因其他原因 放棄治療比例於 aripiprazole LAI 組也為<1(HR=0.80，95% CrI 0.25 to 1.55)；
其餘則>1 (paliperidone palmitate 組: HR=1.49, risperidone LAI 組: HR=2.00, olanzapine pamoate 組: HR=1.27, haloperidol depot 組: HR=3.29)，同樣未達到 統計上意義。
分析也顯示 risperidone LAI、aripiprazole LAI 組、haloperidol depot、olanzapine pamoate 以及 paliperidone palmitate 的預估復發風險比例(estimated relapse risk)為 7.7、8.4、9.6、11.5 以及 12.2%。依 95％CrIs 的寬度顯示，這些預估 值存在很大的不確定性，各治療之間無顯著差異。同樣的，對於「最佳維持 治療」選擇，也因此不確定性，各治療之間無顯著差異。依據復發風險比例 估算最佳維持治療的可能性於 risperidone LAI、haloperidol depot、aripiprazole LAI、olanzapine pamoate 以及 paliperidone palmitate 為: 34.5、16.7、9.4、2.6 以及 0.9%。而安慰劑則為 0%可能性。
因不良事件放棄治療風險比例為: paliperidone palmitate 8.5%、risperidone LAI 8.4%、aripiprazole LAI 約 2.1-3.0%。而因其他原因放棄治療比例為 aripiprazole LAI 8.8%、haloperidol depot 27.8%、risperidone LAI 16.8%、
paliperidone palmitate 14.9%以及 olanzapine pamoate 14.0%。因復發風險低，
因此 aripiprazole LAI 預估可維持治療超過 26 週的比例為 80.8%，緊接者 olanzapine pamoate 為 71.5%、risperidone LAI 67.1%、paliperidone palmitate 64.41%以及 haloperidol depot 57.1%。治療之間未達到統計上差異。
在安全性分析上，則以固定效應模式分析(fixed effects model)，相較於安慰 劑 ， aripiprazole LAI 、 paliperidone palmitate 、 olanzapine pamoate 以 及 risperidone LAI 對於體重增加的風險比例分別為 11.2% (95% CrI: 6.5 to 18.4%)、11.9% (95% CrI: 4.2 to 26.1%)、12.0%(95% CrI: 6.6 to 20.3%)以及 12.8% (95% CrI: 4.2 to 29.1%)。而對於各治療之錐體外症候群(EPS)比例，
olanzapine pamoate、aripiprazole LAI、paliperidone palmitate 以及 risperidone LAI 相關風險比例則分別為: 10.1% (95% CrI: 5.5 to 17.6%)、14.3% (95% CrI:
9.7 to 20.4%)、16.3% (95% CrI:8.2 to 28.4%)以及 19.1% (95% CrI: 9.0 to 34.5%)。
小結
此篇作者共納入 6 篇文獻進行交錯療效比較分析，所有治療皆為第二代抗精 神病藥品除了 haloperidol，雖然為第一代藥品，但在許多開發中國家仍繼續 使用。而此次分析結果顯示，aripiprazole LAI 無論在療效或耐受性皆不劣於 其他長效型抗精神病藥物，且於許多分析中顯示其優勢(雖然不具統計上意
義)；同樣於安全性上也顯示與其他藥物相近。未來仍需更多 real-world 研究 來佐證此結果。
臨床詴驗
I. QUALIFY : a randomized head-to-head study of aripiprazole once-monthly and paliperidone palmitate in the treatment of schizophrenia[19]
由 Naber 等人於 2015 所發表之直接比較、為期 28 週、隨機分派、評估者盲 性設計、不劣性 3b 樞紐詴驗。此詴驗比較 aripiprazole LAI 400mg/月 (視病 人耐受程度，如不耐受可降至 300 mg)與 paliperidone palmitate (彈性劑量，
50 至 150 mg/月[歐洲與加拿大建議劑量]或 78 至 234mg [美國建議劑量])。
主要評估指標：28 週之 QLS score
e
。CGI-S 讓臨床醫師可判斷病人當下的精 神 狀 況 ， 分 數 從 1( 正 常 ， 完 全 無 病 徵 ) 至 7 分 ( 非 常 嚴 重 ) 以 及 IAQ (Investigator's Assessment Questionnaire)是一項讓研究者評估抗精神病藥物 用於病人之療效、耐受性以及安全性；為一項 12 同比重之評估項目:正性症 狀、負性症狀、其他症狀、嗜睡、體重增加、催乳速增加之相關症狀、靜坐 不能、其他錐體外症狀、其他安全性或耐受性不良反應、認知、活力以及情 緒。每項項目皆以現有治療比較病人先前接受治療，分數從 1(改善很多)至 5 分(更加嚴重)。IAQ 總分從 12 到 60，分數越低表示治療效果越好。最後共納入 295 位病人，隨機分派至 aripiprazole LAI 400 mg (n=148)以及 paliperidone palmitate (n=147)。兩組中完成 28 週詴驗比例為 aripiprazole LAI 400 mg 組 67.6%(100/148)以及 paliperidone palmitate 組 56.5% (83/147)。於 24 週追蹤之帄均接受藥物劑量於 aripiprazole LAI 400 mg 組為 387 ± 3.4 mg (±SE)以及 paliperidone palmitate 組為 110 ± 3.6 mg (±SE, EU dosing) 等同於 172 mg (US dosing)。
第 28 週之 QLS score 總分於兩組治療與基礎值之差異(least squares mean ， LSM) 結 果顯 示 aripiprazole LAI 400 mg 組 (n=136) 為 (7.47 ± 1.53) 以及 paliperidone palmitate 組(n=132)為(2.80 ± 1.62)；兩組差異值為 4.67(95%CI:
0.32 至 9.02；p=0.036)，表示 aripiprazole 不劣於 paliperidone。敏感度分析 也顯示 aripiprazole 於各項表現皆不劣於 paliperidone。同時 aripiprazole 於 CGI-S 以及 IAQ score 皆顯示明顯改善；兩組治療間之 CGI-S 之 LSM 差值 為−0.28 (95%CI: −0.48 至−0.09；p=0.004)。
e QLS score consists of 21 items in 4 domains: Interpersonal Relations (8 items), Instrumental Role (4 items), Intrapsychic Foundations (7 items), and Common Objects and Activities (2 items). Each item was scored on a 7-point Likert scale, from0 (severe impairment) to 6 (normal or unimpaired
functioning). The score is calculated for each domain and the total score ranges from 0 to 126.
於 28 週預定之次分析顯示在全部 QLS 評估項目內，aripiprazole 於內心控制 面(intrapsychic foundation domain)比使用 paliperidone 具明顯改善，但未達到 統計上意義。在次族群分析中，兩組治療於≤35 歲於 28 週之評估 LSM 差值 結果為 QLS (10.7, 95%CI: [0.70 to 20.7], p=0.037)、 CGI-S (−0.44, 95%CI:
[−0.83 to −0.06], p=0.026) 以 及 IAQ (−2.65, 95%CI: [−5.28 to −0.02], p=0.048)。而>35 歲族群之差值則為 QLS (2.81, 95%CI: [−2.02 to 7.63], p=0.25)、 CGI-S (−0.22, 95%CI: [−0.44 to 0.01], p=0.061)或 IAQ (−1.02, 95%CI: [−2.77 to 0.73], p=0.25)。
安全性評估結果顯示不良反應為大多數病人放棄治療原因：aripiprazole LAI 400 mg 組 11.1%(16/144)以及 paliperidone palmitate 組 19.7% (27/137)。因治 療通報之不良事件在兩組治療皆發生≥5%；最常見為體重增加、精神障礙症 狀以及失眠。但錐體外症候群相關不良事件包括靜坐不能於兩組中發生比例 皆小於 5%。第 28 週兩組體重增加變化(與基礎值相較)為 aripiprazole LAI 400 mg 組(0.2 ± 5.9) kg (n=100)以及 paliperidone palmitate 組(1.4 ± 6.6) kg (n=83)；兩組體重增加比例為 11.1% vs. 14.6%。相反的，兩組體重減輕為 aripiprazole LAI 400 mg 組 9.7% vs. paliperidone palmitate 組 5.8%。
小結
此 詴 驗 為 第 一 項 以 健 康 相 關 之 生 活 品 質 評 估 指 標 (health-related quality-of-life scale)，第一次評估 QLS 與基礎值的差值顯示 aripiprazole(7.47 分)相較於 paliperidone (2.8 分)以達到臨床上意義。同時也代表病人在接受治 療後無論在正負性症狀以及內心控制上皆明顯改善。且病人對於兩種治療上 耐受良好。
這項直接比較顯示 aripiprazole 不劣於 paliperidone 於療效、耐受性以及安全 性上。在健康生活品質上改善同樣達到有臨床意義的改善。而再次族群分析 上顯示，較年輕的對於 aripiprazole 的反應較佳，且症狀改善程度更多，因 此在未來治療上應可納入考慮。
II. Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia: double-blind, randomised, non-inferiority study (ASPIRE EU)[20]
由 Fleischhacker 等人於 2014 年所發表之文獻，為一項雙盲設計、隨機分派、
不劣性詴驗，比較本案藥品 aripiprazole 長效劑型與口服藥之差異，為期 38 週詴驗。病人分為每月接受 aripiprazole LAI 以及每天口服 aripiprazole。
主要評估指標為 CGI-I ≥5 分以上(最差)以及 PANSS 評估 4 項目中其中一項
>4 分(隨機分派後絕對增長≥2 以上)或其中一項>4 分以及全部加起來絕對增
長≥ 4 ； 另 一 項 指 標 為 因 急 性 期 發 作 而 住 院 。 CGI-SS(Clinical Global Impression – Severity of Suicidality) 第一部份 4 分 (嚴重傾向)或 5 分(意圖自 殺)以及/或第二部分達 6 分(很差)或 7 分(非常差)。合併暴力傾向：自殘、傷
長≥ 4 ； 另 一 項 指 標 為 因 急 性 期 發 作 而 住 院 。 CGI-SS(Clinical Global Impression – Severity of Suicidality) 第一部份 4 分 (嚴重傾向)或 5 分(意圖自 殺)以及/或第二部分達 6 分(很差)或 7 分(非常差)。合併暴力傾向：自殘、傷