安立復美達持續性藥效肌肉注射用懸浮/預充填注射 筒 (Abilify Maintena)
醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Abilify Maintena 成分 Aripiprazole
建議者 台灣大塚製藥股份有限公司
藥品許可證持有商 台灣大塚製藥股份有限公司
含量規格劑型 預充填注射筒(pre-filled Dual Chamber Syringe)300mg 及 400mg 主管機關許可適應症 治療思覺失調症
建議健保給付之適應 症內容
治療思覺失調症 建議健保給付條件 □無
■有，適用通則及 1.2.2.2.規定。
建議療程 每月注射一次
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
□無同成分（複方）健保給付藥品
■有，藥品名為 ABILIFY ，從民國 94 年 01 月 01 日起開始給 付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：本報告綜合考量 ATC 分類、適應症、直接比較及間接比較證據後，建議 risperidone (N05AX08)及 paliperidone (N05AX13)為可能的療效參考品；另外，與本 申請藥品同成分不同劑型口服 aripiprazole 亦為潛在的療效參考品。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
本申請藥品與口服 aripiprazole (Study 247) 及 paliperidone LAI (QUALIFY trial) 有 直接比較試驗。
1. 與口服 aripiprazole (Study 247) 直接比較試驗
此為一項為期 38 週，雙盲設計、不劣性隨機分派試驗。共納入 662 位病人以 2:2:1
的比例分派給予一個月施打 aripiprazole LAI 400 mg、每天口服 aripiprazole 10 至 30 mg 或一個月施打 aripiprazole LAI 50 mg (pseudo placebo)。其主要評估指標為 26 週 後之復發比例；次要指標為穩定至病情加重或至病情復發的時間等。
結果顯示，aripiprazole LAI 400 mg 組相較於口服 aripiprazole 組，復發率分別為 7.12%對照 7.76%，相差值−0.64%，95%CI −5.26 to 3.99，aripiprazole LAI 400 mg 組不劣於口服 aripiprazole 組。
2. 與 paliperidone LAI (QUALIFY trial) 直接比較試驗
由 Naber 等人於 2015 所發表之直接比較、為期 28 週、隨機分派、不劣性樞紐試驗。
此試驗比較 aripiprazole LAI 400mg/月 (視病人耐受程度，如不耐受可降至 300 mg) 與 paliperidone palmitate (彈性劑量，50 至 150 mg/月[歐洲與加拿大建議劑量]或 78 至 234mg [美國建議劑量])。其主要評估指標為：28 週之 QLS score。在結果部分，
共納入 295 位病人，第 28 週之 QLS score 總分於兩組治療與基礎值之差異(least squares mean，LSM)結果顯示 aripiprazole LAI 400 mg 組(n=136)為(7.47 ± 1.53)以及 paliperidone palmitate 組(n=132)為(2.80 ± 1.62)；兩組差異值為 4.67(95%CI: 0.32 to 9.02；p=0.036)，表示 aripiprazole 不劣於 paliperidone。
四、 醫療倫理：無系統性的資料可供參考。
五、 成本效益：無本土藥物經學研究。加拿大與澳洲的公開評估報告中顯示廠商使 用最小成本分析法進行本品的成本效益評估。
六、 財務衝擊：本品納入給付後，預計會取代 risperidone 或 paliperidone 長效針劑 的部分市場，依據健保資料庫申報情形，risperidone 長效針劑近年市占率明顯下 降，若此現象持續，未來五年本品主要取代對象將會是 paliperidone 長效針劑。長 效針劑每人帄均年度藥費，risperidone 之最低，其次為本品，paliperidone 最高。故 當 risperidone 使用量低於某程度後，收載本品將為健保節省藥費和整體支出(含門 診和復發住院費用)。但須注意，當使用本品患者之復發率高於 paliperidone 使用者 達某一程度，致使復發後住院費用大幅增加，則收載本品反而會使得健保總體費用 增加。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1 參考品 2
商品名 安立復美達持續性藥 效肌肉注射用懸浮/預
善思達持續性藥效肌 肉注射懸浮劑 100 毫
維思通肌肉注射用懸 液劑(RISPERDAL
充填注射筒 (ABILIFY MAINTENA)
克/毫升 (INVEGA®
SUSTENNA® )
CONSTA® )
主成分/含量 Aripiprazole / 300 或 400 毫克
Paliperidone / 50, 75, 100, 150 毫克
Risperidone / 25, 37.5, 50 毫克
劑型/包裝 凍晶注射劑 持續性藥效肌肉注射
用懸浮液 /
0.5,0.75,1,1.5 毫升
乾粉注射劑 / 25, 37.5, 50 毫克
WHO/ATC 碼
N05AX12 N05AX13 N05AX08
主管機關許 可適應症
治療思覺失調症 治療思覺失調症。分
裂情感障礙症之急性 治療的單一治療藥物 或作為情緒穩定劑及
（或）抗憂鬱劑的輔 助用藥。
治療急性及慢性思覺 失調症之精神病及其 他有明顯活性症狀(如 幻覺、妄想、思考障 礙、敵意、多疑)和/
或負性症狀(如情感遲 滯、情緒和社交退 縮、缺乏言談)的精神 異常狀況。
RISPERDAL
CONSTA 亦可減輕伴 隨思覺失調症產生之 情感症(如抑鬱、愧疚 感、焦慮)。
RISPERDAL
CONSTA 可合併鋰鹽 及 VALPROATE 以預 防快速循環型雙極性 疾患(RAPID
CYCLING BIPOLAR DISORDER)之復發。
Risperdal Consta 可單 獨使用作為非快速循 環型之第一型雙極性 疾患病患的維持治 療，以預防狂躁或混 合型復發。
健保給付 條件
擬訂中 藥品給付規定通則
四、注射藥品之使用
藥品給付規定通則 四、注射藥品之使用
原則
（一）注射藥品使用 時機，應以經醫師診 斷後，判斷病情需要 且病人不能口服，或 口服仍不能期待其有 治療效果，記明於病 歷表者，方得為之。
(86/1/1)
（二）因病情需要，
經醫師指導使用方法 由病人持回注射之藥 品包括
13.抗精神病長效針劑
（至多攜回一個 月）。（87/4/1）
第 1 節 神經系統藥 物
1.2.精神治療劑 Psychotherapeutic drugs
1.2.2.抗精神病劑 Antipsychotics (詳見 附錄一)
原則
（一）注射藥品使用 時機，應以經醫師診 斷後，判斷病情需要 且病人不能口服，或 口服仍不能期待其有 治療效果，記明於病 歷表者，方得為之。
(86/1/1)
（二）因病情需要，
經醫師指導使用方法 由病人持回注射之藥 品包括
13.抗精神病長效針劑
（至多攜回一個 月）。（87/4/1）
第 1 節 神經系統藥 物
1.2.精神治療劑 Psychotherapeutic drugs
1.2.2.抗精神病劑 Antipsychotics (詳見 附錄一)
健保給付價 擬訂中 0.5 毫升：新台幣 4,729 元/支
0.75 毫升：新台幣 7,643 元/支
1 毫升：新台幣 9,046 元/支
1.5 毫升：新台幣 9,376 元/支
25 毫克：新台幣 3,104 元/支
37.5 毫克：新台幣 4,169 元/支
50 毫克：新台幣 5,585 元/支
仿單建議 劑量與用法
1. 建議和起始劑量 為每個月 400 毫克 (至少在前一次注 射的 26 天後投與
1. 對從未使用過口 服用 paliperidone 或口服用或注射 用之 risperidone 的 患者，建議在開始
1. 對於之前沒有使 用過 risperidone 的病人，建議在使 用 RISPERDAL CONSTA® 之前建
下一個劑量) 2. 對從未使用過
aripiprazole 的患 者，建議在開始使 用 ABILIFY MAINTENA® 治 療之前須先確立 其對口服
aripiprazole 之耐受 性。在 ABILIFY MAINTENA® 第 一個劑量注射 後，須接受連續 14 天的口服
aripiprazole(10-20 毫克)，以確保在 ABILIFY
MAINTENA® 初 始治療期間
aripiprazole 可達到 治療濃度。若患者 已以其他的口服 抗精神病藥物穩 定治療(且已知可 耐受
aripiprazole)，在 ABILIFY
MAINTENA® 第 一個劑量注射 後，繼續接受連續 14 天的口服抗精 神病藥物，以確保 在 ABILIFY MAINTENA® 初 始治療期間
aripiprazole 可達到 治療濃度。如投予 400 毫克的劑量發 生不良反應，考慮 減低劑量至每個 月 300 毫克。
使用 INVEGA®
SUSTENNA® 之 前先確認其對口 服用 paliperidone 或口服用
risperidone 的耐受 性。
2. 開始使用 INVEGA®
SUSTENNA® 時 的建議起始療程 為於治療的第一 天投予 234 毫克
（paliperidone 150 毫克當量）、再於 第八天（即一週 後）投予 156 毫克
（paliperidone 100 毫克當量），且兩 劑都應注射於手 臂三角肌。在投予 第二劑起始劑量 之後，每月一次的 維持劑量(39-234 毫克，建議為 117 毫克)可注射於手 臂三角肌或臀部 肌肉。每月一次的 最高劑量為 234 毫 克。
立口服 risperidone 的耐受性資料。
2. 原本使用的抗精 神病藥物在 RISPERDAL CONSTA® 第一次 注射後應繼續使 用三週，以確定 risperidone 從注 射部位的主要釋 放階段開始之前 能夠維持足夠的 有效血中濃度。
3. 建議劑量為每兩 週肌內注射 25 mg。雖然 RISPERDAL CONSTA® 的劑量 與療效關係尚未 建立。最大劑量不 要超過每兩週 50 mg。
療程 針劑：每月一次，每 次 400 毫克(若有不良
起始療程：第一天注 射 150 毫克當量(第一
針劑：每兩週注射一 次 25~50 毫克。
反應可減低至 300 毫 克)。
口服藥：第一次注射 後連續服用 14 天。
劑)，第八天注射 100 毫克當量(第二劑)。
維持療程：每月注射 一次 39-234 毫克(可 於每月注射一次之時 間點的前後 7 天內使 用)。
口服藥：第一次注射 後連續服用 21 天。
每療程 花費
起始療程
針劑：擬訂中。
同成分口服藥：
新台幣
850~1,698 元(14 日，10-20mg/日，
健保加權帄均價 6.07 元/mg)。
維持療程 擬訂中
起始療程(第 1~8 天)：新台幣 18,422 元。
維持療程(每 4 週)：新台幣 4,729~9,376 元
起始療程(第 1~2 週)
針劑：新台幣 3,104~5,585 元。
同成分口服藥：
新台幣
809~1,213 元(21 日，4-6mg/日，健 保加權帄均價 9.63 元/mg)
維持療程(每 2 週)：
針劑：新台幣 3,104~5,585 元。
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison） (QUALIFY trial) 具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多 的藥品
與 paliperidone 同為 第二代抗精神病長效 針劑且為目前臨床上
常用藥品之一。
目前臨床治療指引建議的首選 其他考量因素，請說明：
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
於民國 103 年 12 月 19 日決議應納入 aripiprazole 長效針劑用於 已使用口服 aripiprazole 治療思覺失調症且病情穩定之病人，其 納入限制條件如其他長效型非典型抗精神病藥品之收載情形。
PBAC（澳洲） 於 民國 103 年 7 月 公布評 估報 告結 果， 因建議 者提 出與 paliperidone 比較之最低成本分析，經事先取得授權，委員會建 議收載 aripiprazole 注射劑 （300mg 及 400mg）用於治療思覺 失調症患者。
NICE（英國） NICE 於民國 103 年 3 月公布一份實證摘要（evidence summary，
ESNM39)。此份實證摘要主要評估兩項隨機分派、雙盲設計試 驗 (n=403 及 n=662)，結果顯示，一個月一次給予 aripiprazole LAI 400 mg 於療效與安全性部分優於安慰劑以及不劣於口服 aripiprazole 10 至 30 mg。本案藥品的耐受性與口服藥品相同，
只是多了注射處疼痛之不良事件發生。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【安立復美達持續性藥效肌肉注射用懸浮/預充填注射筒】
醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 106 年 8 月 29 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
「精神分裂症(Schizophrenia)」是一種思考、情緒、知覺障礙以及行為上失 去協調之疾病。於十九世紀命名的精神分裂症，其病情已隨時代的進步，醫學治 療之發達而有所改觀，其神經精神病理的研究發現，也改變了醫學上對精神分裂 症病理的掌握，它是一種神經發展的病理，有神經結構與功能之病理特性，經由 青春期與少年成年期的發展的生活壓力，而促發腻內多巴胺系統功能之亢奮，引 發妄想、幻聽之精神病性症狀[1]。目前已由我國衛生福利部 2014 年 5 月 21 日 正名為「思覺失調症」，思覺失調症於全球終身盛行率為 1%，而台灣經過數次大 規模流行病學調查之終生盛行率則為 0.3%[2]。病人可能因長期合併認知功能與 情緒表達的退化，而進一步喪失社交和工作能力，其中部分病人又因病發的憂鬱 症狀造成自我傷害或自殺的情形。臨床統計，男女發病率相當(1:1.18)，男性好 發於 10 至 25 歲，而女性好發於 25 至 35 歲之間[2]。根據世界衛生組織(WHO) 於 2016 年所更新的資料顯示，全世界約 2,100 萬人正受此症所苦，而罹患此疾 病的病人較其他人具較高的死亡風險(約 2 至 2.5 倍) (因心血管疾病、因心理因素
以及因感染)[3]。
思覺失調症其病因機轉仍不明，病理學上也無顯著的組織病變。然而因大多 數的抗精神藥品都有一定比例作用於多巴胺受體，因此目前最廣為接受的病因理 論為多巴胺假說，其中認為思覺失調症病人的多巴胺系統活動過於旺盛，因此接 受抑制多巴胺藥物後症狀即明顯改善。但也有其他學者提出不同的病因(如血清 素受體、正腎上腺素受體等)，但尚無定論[2]。而其遺傳模式，大部分認為是多 因子遺傳模式(multifactorial inheritance)，少數大家族遺傳呈現顯性遺傳模式 (autosomal dominant pattern)。
此疾病症狀依 WHO 於 2016 年所發表之思覺失調症(Schizofrenia)共分為「正 性(positive)」、「負性(negative)」以及「認知(cognitive)」等三大類。以下為三類 之簡述[4]:
1. 正性症狀：是指這些顯著的症狀在正常人身上是完全看不見的，並且這些精 神症狀都是診斷的依據。如：對於現實認知扭曲(妄想、幻覺)以及思考紊亂 (病人無法清晰思考，並對周圍人事無法做出適當的反應)，此類的症狀通常 對藥品反應良好。
2. 負性症狀：病人在人格、情感反應、意志、行為和社會功能等方面存在障礙；
容易與憂鬱症混淆。如：缺乏情感，或情感表達的範圍非常有限、做事缺乏 動力、對生活失去興趣和感受快樂的能力、精神萎靡、退避家庭、朋友或社 交圈等，而通常此類症狀對於藥品反應不佳。
3. 認知性症狀：在診斷上非常困難，其症狀包括：缺乏執行能力(無法利用所 得資訊來做決定)、無法集中精神等。
而基於症狀表現，思覺失調症可以劃分為以下幾種亞型：
1. 偏執型（Paranoid Schizophrenia） 是最為常見的類型，以幻覺和妄想為主要 症狀，尤其是被害妄想。但患者的思想、語言和情緒還能維持一個相對正常 的範圍。
2. 紊亂型（Disorganized Schizophrenia） 患者思緒困惑不連貫，語言混亂，行 為方面往往情感缺乏或淡漠，亦有情感錯亂，甚至行為帅稚等表現。紊亂的 行為，會干擾患者的日常生活，諸如洗澡或準備食物等。
3. 緊張型（Catatonic Schizophrenia） 這種類型最為顯著的是身體上的症狀，
對周圍環境反應遲鈍，身體僵硬，甚至不願移動。偶爾，患者表情鬼怪姿勢 怪異，重複模仿別人的說話和動作。有時看上去好像是要和別人作對，躁動 的行為沒有任何目的和期待（如反復直線行走或跳躍等）。患者時而久坐不 動，時而焦躁不安，毫無目的的行為，會增加身體的營養不良、疲勞以及自 我傷害的風險。
4. 未分化型（Undifferentiated Schizophrenia）類的病人有精神症狀，但無法歸 類於上述三種類型，便作為未分化型。
5. 殘餘型（Residual Schizophrenia） 幻覺、妄想或其他症狀仍然存在，但比最 初診斷時，其嚴重性已明顯下降，但仍有輕微程度的負面思維，如自閉、情 感淡漠，以及思維異常等症狀，如面無表情，言語單調，似乎缺乏對周圍人 事的興趣，無法感受快樂。
思覺失調症的診斷，多以美國精神醫學學會(American Psychiatric Association) 所訂製的診斷指引，DSM-V 為參考。染色體微陣列分析(chromosome microarray analysis)也可以較早預測病人的發作[4]。一篇於 2016 年發表於 Nature 的研究 (n=65,000) ， 其 目 的 為 證 明 思 覺 失 調 症 與 主 要 組 織 相 容 性 複 合 體 (Major Histocompatibility Complex, MHC)基因體之關聯性，研究顯示與染色體 6 的 C4 基因(分為 C4A 以及 C4B)相關。研究發現，大腻呈現較多 C4A 基因的病人罹患 思覺失調症的風險較高。在老鼠實驗中，發現 C4 基因的功能主要是在大腻成熟 時削減突觸。而在人類，突觸修剪(synapses pruning)則在青少年發生，而思覺失 調症的早期症狀通常也在此時出現[5]。因此研究者認為，呈現較多的 C4A 基因 的病人可能會造成 “突觸修剪”的減少(“run-away”)而導致思覺失調症的風險增 高。研究也建議未來應以 C4 基因作為治療的發展[5]。
思覺失調症的治療包括藥品治療及非藥品治療 (如心理社會復健計畫，
psychosocial rehabilitation)。而藥品治療可分為第一代抗精神藥品(first-generation antipsychotics, FGAs)或稱之為傳統抗精神藥品(conventional antipsychotics)和第 二代抗精神藥品(second-generation antipsychotics, SGAs)或稱之為非典型抗精神 藥品(atypical antipsychotics) [6, 7]。
第一代抗思覺失調症藥品
主 要 分 為 phenothiazines (chlorpromazine 、thioridazine 、perphenazine 、 fluphenazine) 及 nonphenothiazines (thioxanthene 、 butyrophenone [haloperidol]、dibenzodiazepines[loxapine]、dihydroindolines [molindone] 、 diphenylbutylpiperidine[pimozide]等) 兩大類，其作用為針對專一性多巴胺 D2 受體的阻斷作用，多巴胺 D2 受體阻斷的程度與其抗精神病療效有直接 的關係，但若藥品對於多巴胺 D2 受體阻斷的程度大於 80%時會增加錐體外 徑症候群(extrapyramidalsyndrome, EPS) 發生。第一代的抗精神藥品能改善 病人之正性症狀(如妄想、幻聽、思想混亂、情緒激動)，但對於負性症狀(如 社教退縮、冷漠、注意力降低) 卻無法改善，甚至會惡化其負性症狀，長期 使用可能會發生錐體外徑症候群(EPS) 的發生[6-8]。
第二代抗思覺失調症藥品
第二代抗思覺失調症藥品，如，clozapine、risperidone、olanzapine、quetiapine、
sertindole、amisulpride、ziprasidone、aripiprazole 及 paliperidone 等。第二 代抗思覺失調症藥品除了會對多巴胺 D2 受體的阻斷作用外，對於血清素受 體 serotonin5-HT2A 受體亦具有很高的選擇性，當作用在腻內四個多巴胺路 徑的 5-HT2A 與受體結合後，可以調節突觸前神經細胞釋放多巴胺作用。第 二代的抗思覺失調症藥品除了可以治療病人之正性症狀外，對於負性症狀及 病人的認知(cognitive)亦有改善的效果，並具有較低的錐體外徑症候群現象 發生及較不會升高血中的泌乳激素。但會有體重上升、改變葡萄糖代謝、增 加血中膽固醇及脂質濃度的作用[6-8]。
本案申請藥品 aripirazole 300 毫克及 400 毫克注射長效劑型為第二代抗思覺 失調症藥品，我國健保已收載同成份 aripirazole 口服劑型。對於 aripiprazole 的作 用機轉目前仍不明確，只知 aripiprazole 的功能是作為多巴胺 D2 和血清素 5-HT1A 接受體的部分促動作用劑，也是血清素 5-HT2A 接受體的拮抗劑[9, 10]，針對 D2、5-HT1A 和 5-HT2A 接受體之外的接受體產生的作用，也許可以解釋一些 aripiprazole 的其他不良反應，例如：aripiprazole 對腎上腺素性α1 接受體的拮抗 作用，使用後產生直立性低血壓[9, 10]。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
本案藥品 Aripiprazole (Abilify Maintena® ) 經主管機關核可適應症為「治療 思覺失調症」。
經由世界衛生組織藥品統計方法整合中心(WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology)之 ATC/DDD Index 頁面中查證[11]，本案藥品之 ATC 分 類 碼 為 N05AX12 ， 屬 NERVOUS SYSTEM/ PSYCHOLEPTICS/
ANTIPSYCHOTICS/ Other antipsychotics，與本申請藥品 ATC 同屬 N058AX，且 已獲得我國上市許可者共有 2 品項，分別為 risperidone (N05AX08)及 paliperidone (N05AX13)。
此外於衛生福利部食品藥物管理署之西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證頁 面查詢[12]，以「思覺失調症」關鍵字查詢，與本案藥品具有相近治療地位，於 我國上市且獲健保收載之藥品，其相關給付規定內容整理如表三。
表三 與本案藥品具有相近治療地位之主要藥品 ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 健保現行給付條件(詳
見附錄一) N05AH02
Clozapine
其他藥物治療失效的思 覺失調症病患。
口服、錠劑，
共 11 品項
1.2.2.2.Second generation
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 健保現行給付條件(詳
見附錄一) antipsychotics
N05AX08 Risperidone
精 神 異 常 引 起 之 相 關 症 狀、雙極性疾患之躁症發 作。治療失智症病人具嚴 重攻擊性或思覺失調症 類似症狀。
口服、錠劑、
溶 液 劑 共 11 品項
1.2.2.2.Second generation antipsychotics
N05AH03 Olanzapine
思覺失調症及其他明顯 有正性及／或負性之精 神病，雙極性疾患之躁期 作，預防雙極性疾患之復 發。
口服、錠劑、
及注射針劑共 37 品項
1.2.2.2.Second generation antipsychotics
N05AH04 Quetiapine
思覺失調症、雙極性疾患 之躁症發作。或治療精神 分裂症、雙極性疾患之鬱 症發作、躁症發作或混合 發作。對於抗鬱劑單一藥 品治療效果不佳的重鬱症 (MDD) 病人，可作為重鬱 症發作的附加治療。開始 治療之前，臨床醫師應該 考慮 seroquel XR 的安全 性。
口服、錠劑、
及注射針劑共 49 品項
1.2.2.2.Second generation antipsychotics
N05AL05
Amisulpride 思覺失調症 口服、錠劑共 19 品項
1.2.2.2.Second generation antipsychotics
N05AE04 Ziprasidone
思覺失調症、雙極性疾 患之躁症發作及在雙極性 疾 患 躁 症 發 作 (bipolar I disorder) 之維持治療中作 為鋰鹽或 valproate 的輔 助療法。
口服、錠劑及 針劑共 5 品項
1.2.2.2.Second generation antipsychotics
N05AX13 Paliperidone
思覺失調症、分裂情感 性疾患
持 續 性 藥 效 錠、肌肉注 射懸浮劑
1.2.2.2.Second generation antipsychotics N05AE05
Lurasidone 思覺失調症 錠劑共 3 品項 1.2.2.2.Second generation
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 健保現行給付條件(詳
見附錄一) antipsychotics N05AX12
Aripiprazole (本案藥品)
思覺失調症
口服、錠劑共 33 品項(未發 覺本案長效針 劑)
1.2.2.2.Second generation
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
加拿大藥物專家委員會(CDEC) 於 2014 年 12 月 19 日審 議 ， 建 議 aripiprazole 長 效 針 劑 可 用 於 已 使 用 口 服 aripiprazole 治療思覺失調症且病情穩定之病人，其納入 條件如其他長效型非典型抗精神病藥品使用。
PBAC（澳洲）
PBAC 委員於 2014 年 7 月公布評估報告結果，因建議 者提出與 paliperidone 比較之最低成本分析，經事先取得 授權，委員建議納入給付於治療思覺失調症病人。
NICE（英國）
至 2017 年 7 月 31 日未查獲相關醫療科技評估。NICE 於 2014 年 3 月發表一份實證整理 (evidence summary，
ESNM39)。
其他實證資料
SMC（蘇格蘭）於 2014 年 4 月發表醫藥科技評估報告。
建 議 納 入 給 付 本 案 藥 品 於 病 人 先 前 已 服 用 口 服 aripiprazole 且穩定的維持治療。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）[13]
加拿大藥物專家委員會（Canadian Drug Expert Committee，以下簡稱 CDEC）
在 2014 年 12 月公布 aripiprazole 長效注射劑（long-acting injection，以下簡稱 LAI）
審議結果，建議收載此品項在已穩定使用口服 aripiprazole 之成年思覺失調症
（schizophrenia）患者上做為維持治療（maintenance treatment），並參考其他非 典型抗精神藥品 LAI 之收載情形，此建議基於以下兩個理由：
(1) 針對已穩定使用口服 aripiprazole 之思覺失調症患者進行的兩項隨機分 派臨床詴驗（randomized controlled trials，RCTs）結果顯示，aripiprazole LAI 在患者復發率部分不劣於口服 aripiprazole（詴驗 247；N=662）；在 延緩復發時間部分則是優於安慰劑（詴驗 246；N=403）。
(2) 廠商提出之建議藥價為加幣 456.18 元（300mg 或 400mg 單次使用之 aripiprazole LAI），換算後患者每日藥價為加幣 16.29 元，較 75mg paliperidone LAI（加幣 17.03 元/日，每四週施打一次），以及 37.5mg risperidone 低（加幣 17.48 元/日，每兩週施打一次）
對於本案藥品共 2 個病友團體回應，彙整如後：
1. 思覺失調症狀會影響病人的教育、工作、社交以及維持與家人或朋友的密切 關係。同時也會造成照顧者的心理壓力。
2. 病友團體同時反應目前現有的治療皆具明顯副作用，如無法專心、倦怠、睡 眠問題、體重增加、性生活無感、躁動以及肌肉痙攣等。
3. 同時對於更多的抗精神藥品以治療各種不同的病人是必要的。因為每位病人 對於藥品反應不一，如現有藥品可能對某一病人有效但對另一病人就無效。
4. 考量到思覺失調症病人對於每日服藥的遵醫囑性較差，如能有長效型針劑使 用，或許可以提高對藥品的遵醫囑性。
相關臨床詴驗
建議者提供兩項隨機分派詴驗 (Study 246 和 Study 247)，Study 246 是一項 為期 52 週，安慰劑對照之隨機分派詴驗。此詴驗分為兩階段，篩選(screening) 階段以及 4 治療階段：轉換、穩定、雙盲、安慰劑對照階段。在篩選階段時，主 要是篩選出罹患思覺失調症病人；轉換階段則是把原先未服用 aripiprazole 的病 人換至服用 aripiprazole。穩定階段則是確保無論口服 aripiprazole 或長效型 aripiprazole 病人皆於病情穩定的狀態。而最後隨機分派詴驗則是希望證實長效型 aripiprazole 相較於安慰劑所呈現的療效與安全性。而 Study 247(N=662)則為一項 為期 38 週、正性對照、隨機分派不劣性詴驗。主要評估思覺失調症病人在使用 長效型 aripiprazole 相較於口服 aripiprazole 之療效、安全性以及耐受性。
結果
委員依 CDR 文獻回顧報告內容並針對兩詴驗討論以下事項：
1. 即將發生之復發率(impending relapse)：其定義比頇符合以下 4 項標準：
(1) 臨床整體印象進步量表(Clinical Global Impression of Improvement，CGI-I
a
) ≥5 (minimally worse)以及以下其中一點: 正性與負性症狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS: 主要評估幾面項:思考紊亂、幻覺、多疑猜 忌、不尋常思想內容)中的其中一項上升至>4 分和隨機分派後至少其中一項 項目上升≥2；亦或單一項目提高至>4 分，以及在隨機分派後 4 面項總和上升≥4。
(2) 因為症狀加重而住院 (包括部分住院，如日間病房等) 但排除因社會心理住 院的病人。
(3) 臨床整體印象自殺傾向嚴重量表(Clinical Global Impression of Severity of Suicidality，CGI-SS
b
)達 4 分(嚴重自殺傾向)或 5 分(意圖自殺)在第一項目，及 /或在第二項目達到 6 分(更加嚴重)或 7 分(非常嚴重)。(4) 暴力傾向：在臨床上可分為自殘、對別人暴力相向或毀損物品。
2. 自殺傾向：為任何自殺想法或行為。評估量表以 CGI-SS、C-CASA (Columbia-Classification Algorithm of Suicide Assessment)以及 C-SSRS (Columbia Suicide Severity Rating Scale)為主。
3. 痊癒：以病人能維持穩定情形達 6 個月，以 PANSS 量表評估各項目皆為≤3 分。
4. PANSS[14]：共包括 30 項臨床症狀可供醫師鑑定病人是否罹患思覺失調症 (正性、負性以及一般心理生理學)。
5. CGI-S(Clinical Global Impression of Severity)：主要評估病人罹病的嚴重程 度，共 7 分(1=無症狀，7=非常嚴重)。
6. CGI-I(Clinical Global Impression of Improvement)：評估病人症狀改善的程 度，共 7 分(1=非常大改善，7=更加嚴重)。
7. PSP (Personal and Social Performance)：由醫師評估的量表，主要評估病人於 私人以及社交生活上的四面項：社會價值性(如工作、學業)、私人及社交圈 的維繫、自主照顧以及暴力或騷擾行為。分數 0 至 100，分數越高代表自主 功能越強。
8. 嚴重不良事件，全部不良事件以及因不良事件而放棄治療病人。
建議者所提出之兩項詴驗對於主要評估指標與次要評估指標順序不一樣；
Study 246 之主要評估指標為即將發生復發時間(time to impending relapse)及次要 評估指標為即將發生復發率(impending relapse rate)；而 Study 247 則剛好相反，
a 詳見附錄二
b 詳見附錄二
主要評估即將發生復發率(impending relapse rate)，而次要療效指標則評估即將發 生復發時間(time to impending relapse)。
Efficacy
Study 246 於 aripiprazole LAI 組相較於安慰劑組之即將發生復發率較低(9.6%
vs. 36.8%)以及最後的分析(10.0% vs. 39.6%)具統計上意義(P <0.0001)。同時，無 論在中段分析或是最後分析時，安慰劑組在即將發生復發的時間相較於
aripiprazole LAI 組也相對較低(P< 0.0001)，具統計上意義。
Study 247 之即將發生復發率於 26 週結束時，aripiprazole LAI 組達到 7.12%
相較於口服 aripiprazole 組 7.76%；兩組間差異為−0.64% (95%CI: −5.26 至 3.99)，亦即，aripiprazole LAI 並不劣於口服 aripiprazole。而在即將發生復發時 間評估上，兩組並未達到統計上意義(P=0.99)。
兩詴驗在復發比例上皆未達到統計上意義。Aripiprazole LAI 組(52.96%)對 照安慰劑組(38.7%)；P=0.1756。Aripiprazole LAI 組(48.8%)對照口服 aripiprazole 組(53.2%)；P=0.37。兩項詴驗在藥品反應率上結果不一：aripiprazole LAI 組(87.6%) 對照安慰劑組(56.0%)；P<0.0001(具統計上意義)；Aripiprazole LAI 組(89.8%)對 照口服 aripiprazole 組(89.4%)；P=0.88(無統計上意義)。
值得一提的是，兩組詴驗中 aripiprazole LAI 組於 PANSS 總分上達到更好的 改善效果。兩詴驗中與其他比較品的相差值分別為：aripiprazole LAI 組 vs. 安慰 劑組: −10.11(95%CI：−12.68 至−7.54)；P<0.0001；以及 aripiprazole LAI 組 vs. 口 服 aripiprazole 組: −2.24 (95%CI：−4.23 至−0.25)；P = 0.0272；同時在 CGI-S 的 表現，長效劑型也優於安慰劑組與口服組，其相差值為: aripiprazole LAI 組 vs. 安 慰劑組: −0.52(95%CI：−0.70 至−0.35)；P<0.0001；以及 aripiprazole LAI 組 vs. 口 服 aripiprazole 組: −0.17 (95%CI：−0.31 至−0.04)；P = 0.0123。
對於詴驗中曾經產生自殺意念或自殺的病人比例為：aripiprazole LAI 組 2.6%
對照安慰劑組 0%；以及 aripiprazole LAI 組 3.5%對照口服 aripiprazole 組之 3.2%。
Study 246 中於 PSP 總分數也具統計上意義：安慰劑組(−6.20)相較於 aripiprazole LAI 組(−1.74)。Study 247 兩組於 PSP 總分表現則無統計上差異。
Harm
針對嚴重不良事件發生(至少通報過一次)，兩詴驗的病人比例為：aripiprazole LAI 組 4.1%對照安慰劑組 6.7%；以及 aripiprazole LAI 組 5.7%對照口服
aripiprazole 組之 5.6%。而兩詴驗中至少通報一次不良事件發生比例為：
aripiprazole LAI 組 63.2%對照安慰劑組 61.9%；以及 aripiprazole LAI 組 82.6%對
照口服 aripiprazole 組之 82.1%。而靜坐不能（Akathisia）、注射處疼痛以及感染 也在長效組比例較高。而兩詴驗中因不良事件而退出詴驗的病人比例為：
aripiprazole LAI 組 4.1%對照安慰劑組 9.7%；以及 aripiprazole LAI 組 4.9%對照 口服 aripiprazole 組之 4.5%。
委員也提到，尚未發現比較本案藥品與其他長效型針劑的臨床詴驗以及對於 病人生活品質的改善證據相對較少。
(二) PBAC（澳洲）[15]
PBAC 委員於 2014 年 7 月公布評估報告結果，因建議者提出與 paliperidone 比較之最低成本分析，經事先取得授權，委員會建議收載 aripiprazole 注射劑
（300mg 及 400mg）用於治療思覺失調症患者。
比較品
建議者提出合適比較品應為 paliperidone LAI 為主要比較品，其次才為口服 aripiprazole 以及 risperidone LAI。而 ESC 委員則認為 paliperidone LAI、risperidone LAI 以及 olanzapine LAI 應為重要的比較品。而 ESC 委員同時發現，於 2013 年至 2014 年開立的非典型抗精神病長效型藥品中，最常開立的就是 paliperidone LAI。委員也認為口服 aripiprazole 會被當作比較品，主要是有直接比較兩劑型的 臨床詴驗。
臨床詴驗
建議者提供多項詴驗，其中包括本案藥品與 paliperidone LAI 的間接比較 (ASPIRE US 及 Hough 2010)；以及本案藥品不同劑型之直接比較(ASPIRE EU:
比較 Aripiprazole LAI 400 mg vs.口服 aripiprazole vs. aripiprazole LAI 50 mg)。以 及其他詴驗(為建議者所提出的比較品之相關安慰劑對照詴驗)。委員也針對主要 比較品整理出以下表格 (如表四及表五)：
1. Comparative effectiveness 表四、間接比較結果表
詴驗
ASPIRE US Hough 2010 Indirect
estimate of effect† 治 療 效
果#
aripiprazole LAI
安慰劑 安慰劑 paliperidone LAI
治 療 效 果&
Time to relapse
HR 中位數 中位數 中位數 中位數 HR Indirect
詴驗
ASPIRE US Hough 2010 Indirect
estimate of effect† 治 療 效
果#
aripiprazole LAI
安慰劑 安慰劑 paliperidone LAI
治 療 效 果&
(95%
CI)
(95%
CI)
HR (95% CI)
ASPIRE US, final analysis
0.199 (0.125 to 0.317)
N=269 Not reached
N=134 209 days
-
Hough 2010, final analysis
N=203 172 days
N=205 Not reached
0.278 (0.189 to 0.408)
0.716 (0.391 to 1.309)
復發病人比例 治 療 效 果 (95%
CI)
n with event/N (%)
n with event/N (%)
n with event/N (%)
n with event/N (%)
治 療 效 果 (95%
CI)
Indirect (95% CI)
ASPIRE US, final analysis
RR:
0.25 (0.17 to 0.38) RD:
-0.30 (-0.39 to -0.20)
27/269 (10.0) 53/134 (39.6)
Hough 2010, final analysis
97/203
(47.8) 36/205 (17.6) RR:
0.37 (0.26 to 0.51) RD:
-0.30 (-0.39 to -0.22
RR: 0.68 (0.40 to 1.14) RD: 0.00 (-0.13 to 0.13)
PANSS 總分帄均改變
RD (95%
CI)
Mean change from baseline (SD)
Mean change from baseline
Mean change from baseline
Mean change from baseline (SD)
RD (95%
CI)
Indirect RD (95% CI)
詴驗
ASPIRE US Hough 2010 Indirect
estimate of effect† 治 療 效
果#
aripiprazole LAI
安慰劑 安慰劑 paliperidone LAI
治 療 效 果&
(SD) (SD)
ASPIRE US, final analysis
-10.11 (-12.68 to -7.54)
N=266 Baseline: 54.4 1.43 (12.3)
N=134 Baseline:
54.4 11.55 (12.3)
Hough 2010, final analysis
N=203 Baseline:
53.0 11.1 (16.6)
N=205 Baseline: 52.0 2.5 (12.2)
-8.60 (-11.43 to -5.77)
-1.51 (-5.33 to 2.31)
#本案藥品相較於共同參考品(安慰劑)；& 主要比較品相較於共同參考品；†本案藥品相較於主要 比較品之預估。縮寫: CI=confidence interval; HR=hazard ratio; n=number with event; N=number in group; OR=odds ratio; RD=risk difference; RR=relative risk; SD=standard deviation。
表五、直接比較結果
預後 Aripiprazole LAI 400 mg
Aripiprazole
tablets(口服) RD (95% CI) HR (95% CI)
預估 26 週復發比 例
7.12% (SE 1.6%)N=265, number at risk at week 26 =215 (81%)
7.76%a (SE 1.72)N=266, number at risk at week 26 =201 (76%)
-0.01 (-0.05, 0.04)
HR for time to relapse:
0.991 (0.545, 1.803)
n with event/N (%)
n with event/N
(%) RD (95% CI) RR (95% CI) 整體復發率 22/265 (8.30) 21/266 (7.89) 0.00 (-0.04, 0.05) 1.05 (0.59, 1.87)
Baseline score;
Endpoint LS mean change (SE)
Baseline score;
Endpoint LS mean change (SE)
RD (95% CI) p-value
PANSS 總分 57.94; -1.66 (0.718)
56.57; 0.58 (0.714)
-2.24 (-4.23, -0.25)
0.0272
縮寫: HR=hazard ratio; LS=least squares; RD=risk difference; RR=relative risk; SE=standard error
在此項直接比較詴驗中，病人復發比例於 aripiprazole LAI 400 mg 組為
7.12%，反觀 aripiprazole LAI 50 mg 組則為 21.8%，P=0.0006，前組比例明顯降 低，而且經由敏感度分析確認。而穩定至復發時間(time to relapse)於 aripiprazole LAI 400 mg 以及口服 aripiprazole，兩組結果相似。
2. Comparative harms
關於間接比較與直接比較表格(請參閱附錄三)，結果顯示，兩詴驗中於詴 驗組發生 EPS 亦或 EPS 相關事件比例高於安慰劑組。在 ASPIRE US 詴驗中靜 坐不能(akathisia)為最常見不良事件。
三組詴驗組中不良事件以及嚴重不良事件比例相當。但因不良事件而放棄治 療病人比例於 aripiprazole LAI 400 mg 組以及口服 aripiprazole 組低於 aripiprazole LAI 50 mg 組。而 aripiprazole LAI 400 mg 組於注射處疼痛比例比其他兩組高。
而體重增加於口服組比例較高。發生 EPS 或 EPS 相關事件或使用抗 EPS 藥物於 aripiprazole LAI 400 mg 組比例較高。同時 TGA 委員也發現，相較於口服 aripiprazol(0.4%)，aripiprazole LAI 400 mg 組(1.1%)病人產生自殺意念或行為的比 例較高。
ESC 委員認為在間接比較部分，以安慰劑為兩詴驗中的共同比較品，結果顯 示在思覺失調症的維持期中，aripiprazole LAI 效果不劣於 paliperidone LAI。同時 ESC 委員還認為在這樣的間接比較下，兩者的不良事件發生比例相近。
而在直接比較詴驗中，ESC 委員認為 aripiprazole LAI 療效與口服 aripiprazole 相同，同樣的，兩組藥品的不良事件發生也類似。
建議者宣稱本案藥品 aripiprazole LAI 於療效上不劣於以及安全性上等同於 主要比較品 paliperidone LAI；而次要比較品則為口服 aripiprazole 以及 risperidone LAI。這些宣稱主要來自於建議者所提供的間接比較詴驗以及直接比較詴驗。但 頇注意的是，間接比較中的兩詴驗即使皆在維持期，但兩詴驗的設計還是具些許 差異。此外建議者未提供與 risperidone LAI 的有效證據。因此，ESC 委員僅同意 本案藥品 aripiprazole LAI 於療效與安全性不劣於 paliperidone LAI 以及口服 aripiprazole。
PBAC 委員最終決議納入給付本案藥品且建議應採行 Safety Net 20 Day Rule
c
，且根據澳洲政府法條 Section 101(3BA) of the National Health Act 1953 下也 建議可與其他長效型 paliperidone LAI 以及 risperidone LAI 交互替換，但不建議c當病人或家庭需要用到比較多的 PBS 補助時，為保護他們不會因大筆的自付額所拖累，而訂
出相關的安全網上限(safety net threshold)。病人或家庭可申請一張卡片(safety net entitlement/
concession card)，以減免藥品的自付金額。有些藥品被訂出 Safety Net 20 Day rule，表示病人在 前次領取處方的 20 天之內再次領取藥品，將不能享有安全網的相關減免。
與 olanzapine LAI 交互替換。同時 PBAC 委員也建議，在共享照護模式(share care model)之下，也可開放讓專科護理師(nurse practitioners)開立本藥品。
(三) NICE（英國）[16]
英國國家健康及照護卓越研究院（National Institute for Health and Care Excellence，以下簡稱 NICE）僅於 2014 年 3 月公布一份實證摘要（evidence summary，ESNM39)
d
。本案藥品於 2014 年於英國上市，適用於罹患思覺失調症 且已接受口服 aripiprazole 治療且病情穩定之病人的維持治療。此份實證摘要主 要依據兩項隨機分派、雙盲設計詴驗 (n=403 及 n=662)，結果顯示，一個月一次 給予 aripiprazole LAI 400 mg 於療效與安全性優於安慰劑以及不劣於口服 aripiprazole 10 至 30 mg。本案藥品的耐受性與口服藥品相同，只是多了注射處疼 痛之不良事件發生。Aripiprazole LAI 為第二代抗精神病藥品，其實際作用機轉尚不明確，根據 其仿單認為應為影響部分多巴胺受體 D2 以及血清素受體 5-HT
1A
以及拮抗血清 素受體 5-HT2A
。建議以 400mg 開始給予及維持這樣的劑量，在給予的同時，需 同時給予口服 aripiprazole 10-20mg/天連續 14 天以確保達到藥品的血中濃度，如 發生不良事件，則需考慮降低注射劑量至 300mg。對於從未服用過 aripiprazole 的病人，在開始注射長效針劑時，需轉換給予口服的 aripiprazole 以確保耐受性，方可使用。
此份實證摘要主要評估 2 項雙盲設計、隨機分派詴驗。第一項詴驗( Kane 等 人，2012)納入 403 位穩定病人(經由口服 aripiprazole 給予 4 至 12 週接者給予長 效緩釋型 12 至 36 週)。這些病人被隨機分派以 2:1 比例給予 aripiprazole LAI 400 mg 或安慰劑至 52 週。在詴驗中不能給予其他抗憂鬱、心情穩定或抗精神病藥 物。
其主要評估指標為穩定至病情加重或至病情復發的時間；而次要評估指標為 復發病人比例。其他的次要評估指標為 PANSS 分數以及 CGI-S 的帄均改變分 數。病情加重或復發的定義頇符合以下 1 項或多項指標：
I. 臨床症狀加重如 CGI-I 分數達到(CGI-I 分數：range 1 [very much improved] to 7 [very much worse])5 分或更高以及以下：
i. 隨機分派後 PANSS 評估中單一項目分數提高至 4 分其中單一項目至少 升高 2 分以上，或，
d
Schizophrenia: aripiprazole prolonged-release suspension for injection
ii. 隨機分派後 PANSS 項目達到 4 分以上或全部項目加起來達到 4 分以 上。
II. 因精神症狀加重導致住院
III. CGI-SS(自殺傾向評估) 在第一部分為 4 分(嚴重自殺傾向)或 5 分(企圖自殺) 或在第二部分為 6 分(很差)或 7 分(非常差)。
IV. 出現暴力行為如自殘、殘害其他人或毀損物品。
結果顯示，aripiprazole LAI 400 mg 組比安慰劑組達到更低的復發率(10% vs.
39.6%；HR 5.03，95%CI 3.15-8.02；具統計上意義)。而復發原因為依 CGI-I 或 PANSS 臨床症狀加重(74.1% aripiprazole LAI 400 mg 組對照安慰劑組 86.8%)、住 院( 25.9% vs. 9.4%)、自殺傾向(3.7% vs. 1.9%)以及暴力傾向(3.7% vs.7.5%)。而因 不同原因放棄治療時間在治療組也相對延長，達到統計上意義( P≤0.0001)；放棄 治療比例為 aripiprazole LAI 400 mg 組 24.9% vs. 安慰劑組 54.5%。
第二項詴驗(Study 31-07-247)為一項為期 38 週，雙盲設計、不劣性隨機分派 詴驗。共納入 662 位病人以 2:2:1 的比例分派給予一個月施打 aripiprazole LAI 400 mg、每天口服 aripiprazole 10 至 30 mg 或一個月施打 aripiprazole LAI 50 mg (pseudo placebo)。在詴驗中不能給予其他抗憂鬱、心情穩定或抗精神病藥品。
其主要評估指標為 26 週後之復發比例；次要指標為穩定至病情加重或至病 情復發的時間、病人病情穩定比例、病情達到緩解比例(PANSS 分數≤ 3 分且維 持 6 個月以上者)、帄均 PANSS 分數改變、PANSS 活性及負性量表改變、個人 與社會功能量表(PSP score)、CGI-S、CGI-I 分數以及因任何原因而放棄治療時間。
結果顯示，aripiprazole LAI 400 mg 組於療效不劣於口服 aripiprazole 組；兩 組之復發率為 7.12%對照 7.76%，相差值−0.64%，95%CI −5.26 to 3.99。而 aripiprazole LAI 400 mg 組相較於 aripiprazole LAI 50 mg 組，復發比例較低，同 樣達到統計上意義(7.12% vs. 21.8%；P=0.0006)。而次要指標則顯示 aripiprazole LAI 400 mg 組於療效與口服 aripiprazole 組比例上並無差異。
在安全性上，由 EMA 所發布的公共評估報告(European Public Assessment Report, EPAR)指出，本案藥品僅多一項不良事件發生，即為注射處疼痛，其餘不 不良事件發生部分皆與口服 aripiprazole 相同。匯集兩詴驗的數據，EPAR 認為因 不良事件而放棄治療比例分別為:aripiprazole LAI 400 mg 組 (7.5%，N=40/534)、
口服 aripiprazole 組(7.1%，N=19/266)以及安慰劑組(13.4%，N=18/134)。而嚴重 不良事件通報比例為 aripiprazole LAI 400 mg 組 (4.9%，N=26/534)、口服 aripiprazole 組(5.6%，N=15/266)。其中嚴重不良反應通報大於 1%的症狀為精神 障礙以及思覺失調症於長效緩釋型 aripiprazole。
英國 MHRA(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency)警告過使 用抗精神病藥物於老年且失智病人可能提升中風風險以及稍微升高死亡風險。而 本案藥品於仿單上亦聲明無法使用於老年失智所引發的精神障礙病人。
此份實證摘要認為這些詴驗仍有其限制。如這些詴驗前病人皆已接受口服 aripiprazole 至穩定狀態，這可能導致選擇性偏差(selection bias)，導致納入的病人 為思覺失調症且耐受 aripiprazole 的人群。而 MHRA 也認為雖然 Study 31-07-247 中病人數已足夠分析，但此詴驗中的復發率相對較低，或許與前面的穩定期具關 連性。
根據 NICE 的臨床指引，建議對於任何復發亦或急性發作之思覺失調症病人 給予口服抗精神病藥物以及配合心理諮商療程。而長效型抗精神病藥物則保留至 病人已過急性期且趨至穩定，亦或避免病人不遵守定期服藥的可能性。開立對病 人最有利的用藥需為醫師、病人以及照護者間的共同決定。
此份實證摘要認為本案藥品的地位應為第二代長效型抗精神病藥品的另一 選項，因此呼籲地方機關在選擇此藥時，應考慮此藥的療效與安全性、藥價及其 他私人因素以確保病人的權益。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[17]
蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortiuum，以下簡稱 SMC）於 2014 年 4 月 4 日發布一份評估建議（SMC No. 962/14），建議收載 aripiprazole 400mg 長效性懸浮注射劑於穩定使用口服 aripiprazole 之成年思覺失調症患者上。此項 建議乃基於一項比較詴驗之結果，顯示在穩定治療期思覺失調症患者復發的風險 上，本品與同成分口服藥品效果一樣，但由於是間接比較證據，故限制了本品與 其他非典型抗思覺失調症藥品比較之相對療效及安全性結果的可信程度。
建議者提供與 NICE 相同的兩項詴驗，一項詴驗比較本案藥品與安慰劑、另 一項則比較本案藥品於口服劑型。因此兩項詴驗已於 NICE 章節詳細敘述，故不 再贅述。SMC 委員同意本案藥品之療效不劣於口服劑型，且優於安慰劑。而於 安全性上，因為本案藥品為注射劑型，因此比口服劑型多了一項注射處疼痛的不 良反應，其餘則與口服劑型相同。
建議者並未提供本案藥品與長效型藥品的相關直接比較詴驗。建議者提供 Bayesian competing risk model 之間接比較研究，評估本案藥品與 paliperidone 以
及 risperidone 之相對療效。評估療效數據主要來自於 6 項詴驗，共分析復發率、
因不良事件發生而放棄治療率，以及安全性評估來自於 5 項詴驗，如體重增加或 錐體外症狀發生率等。建議者認為此間接比較結果顯示本案藥品 aripiprazole 於 臨床效果與 paliperidone 和 risperidone 相差不大。但此間接比較仍具限制，各詴 驗納入病人條件不一(尤其在 risperidone 詴驗)、對於復發的定義也不一樣、追蹤 時間不一(甚至有詴驗因此提早終止詴驗)等。這些都影響此間接比較結果的效 度。
SMC 委員也請教臨床專家，專家認為由於 paliperidone 與 risperidone 藥物機 轉類似，而 aripiprazole 藥物機轉不相同，此藥可提供病人治療另一項選項，因 此委員最終決議納入給付本案藥品。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：schizophrenia排除條件：bipolar、depression、psychosis
Intervention
Aripiprazole long acting injection/ aripiprazole once monthlyComparator
不設限Outcome
不設限Study design
隨機分派詴驗及系統性文獻回顧及統合分析依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2017 年 8 月 1 日，以「schizophrenia」、「aripiprazole long acting injection」或「aripiprazole once monthly」做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄。
(2) 搜尋結果
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2017
年 8 月 1 日，以「schizophrenia」、「aripiprazole long acting injection」搜尋策略各 別進行。於 PubMed 電子資料庫以上述關鍵字進行搜尋，共得到 100 篇文獻，
進一步從中篩選其中為 randomized controlled trial(14 篇)、systematic review 以及 meta-analysis(共 11 篇)。於 Embase 資料庫中搜尋上述相同關鍵字之相關文獻，
共找到 132 篇文獻，其中包含隨機分派詴驗 (29 篇)、systematic review 以及 meta-analysis(共 13 篇)。而於 Cochrane Library 共搜尋到 1 篇 cochrane review 以 及英國約克大學之 CRD 題庫中搜尋針對「schizophrenia」、「aripiprazole long acting injection」之 Cochrane Reviews 或 Technology Assessments 文獻類型，並 未搜尋到相關文獻。再針對以上文獻資料庫之搜尋結果，經逐筆文獻標題及摘要 閱讀，排除不符合研究主題 PICOS 者，排除無法取得全文之文獻，及排除研討 會摘要性質之文獻，最後共納入 6 篇文獻，5 篇為臨床詴驗以及 1 篇系統性文獻 回顧及網絡統合分析 (整理如表六及表七)。
系統性文獻回顧及網絡統合分析
Efficacy, tolerability, and safety of aripiprazole once-monthly versus other long-acting injectable antipsychotic therapies in the maintenance treatment of schizophrenia: a mixed treatment comparison of double-blind randomized clinical trials[18]
由 Majer 等 人 於 2016 年 所 發 表 之 交 錯 療 效 比 較 法 (mixed treatment comparison)文獻。作者參考且納入 NICE 所作的相關雙盲設計、隨機分派詴 驗(2013)，隨後以相同條件於 MEDLINE、MEDLINE In-Process、Embase、
the Cochrane Library 以及 PsycINFO 尋找近年來相關詴驗。納入的詴驗中皆 收集以下相關數據：引用文獻、詴驗設計如詴驗時間、詴驗納入病人數、各 組療效、安全性以及耐受性。而療效與耐受性所指的是：復發、因不良事件 而放棄治療、因其他原因放棄治療以及持續治療至最後追蹤比例；而安全性 所指的則為體重增加以及錐體外症候群比例；此交錯療效比較主要以貝氏分 析法進行，最後共納入 6 篇文獻分析。
在結果部分，療效評估以隨機效應模式分析(random effects model)，且以風 險比值(Hazard Ratio, HR)呈現。相較於安慰劑，aripiprazole LAI 組(mean HR=0.26, 95% credibility interval [CI] 0.12−0.51)以及 risperidone LAI 組 (HR=0.27)的復發率為最低。其他的復發率分別為 paliperidone palmitate 組 (HR=0.44)、olanzapine 組(HR=0.39)以及 haloperidol depot 組(HR=0.37)。
95%CI 皆納入 1 且重疊，因此無顯著差異。
而因不良事件而放棄治療比例比較上，aripiprazole LAI 組之風險比值<1 (HR=0.74，95% CI 0.17−2.12)；其餘則>1(paliperidone palmitate 組: HR=4.69, risperidone LAI 組: HR=5.92, olanzapine pamoate 組: HR=1.24, haloperidol
depot 組: HR=4.26)，其 95%CI 也未達到統計上意義。同樣的，因其他原因 放棄治療比例於 aripiprazole LAI 組也為<1(HR=0.80，95% CrI 0.25 to 1.55)；
其餘則>1 (paliperidone palmitate 組: HR=1.49, risperidone LAI 組: HR=2.00, olanzapine pamoate 組: HR=1.27, haloperidol depot 組: HR=3.29)，同樣未達到 統計上意義。
分析也顯示 risperidone LAI、aripiprazole LAI 組、haloperidol depot、olanzapine pamoate 以及 paliperidone palmitate 的預估復發風險比例(estimated relapse risk)為 7.7、8.4、9.6、11.5 以及 12.2%。依 95％CrIs 的寬度顯示，這些預估 值存在很大的不確定性，各治療之間無顯著差異。同樣的，對於「最佳維持 治療」選擇，也因此不確定性，各治療之間無顯著差異。依據復發風險比例 估算最佳維持治療的可能性於 risperidone LAI、haloperidol depot、aripiprazole LAI、olanzapine pamoate 以及 paliperidone palmitate 為: 34.5、16.7、9.4、2.6 以及 0.9%。而安慰劑則為 0%可能性。
因不良事件放棄治療風險比例為: paliperidone palmitate 8.5%、risperidone LAI 8.4%、aripiprazole LAI 約 2.1-3.0%。而因其他原因放棄治療比例為 aripiprazole LAI 8.8%、haloperidol depot 27.8%、risperidone LAI 16.8%、
paliperidone palmitate 14.9%以及 olanzapine pamoate 14.0%。因復發風險低，
因此 aripiprazole LAI 預估可維持治療超過 26 週的比例為 80.8%，緊接者 olanzapine pamoate 為 71.5%、risperidone LAI 67.1%、paliperidone palmitate 64.41%以及 haloperidol depot 57.1%。治療之間未達到統計上差異。
在安全性分析上，則以固定效應模式分析(fixed effects model)，相較於安慰 劑 ， aripiprazole LAI 、 paliperidone palmitate 、 olanzapine pamoate 以 及 risperidone LAI 對於體重增加的風險比例分別為 11.2% (95% CrI: 6.5 to 18.4%)、11.9% (95% CrI: 4.2 to 26.1%)、12.0%(95% CrI: 6.6 to 20.3%)以及 12.8% (95% CrI: 4.2 to 29.1%)。而對於各治療之錐體外症候群(EPS)比例，
olanzapine pamoate、aripiprazole LAI、paliperidone palmitate 以及 risperidone LAI 相關風險比例則分別為: 10.1% (95% CrI: 5.5 to 17.6%)、14.3% (95% CrI:
9.7 to 20.4%)、16.3% (95% CrI:8.2 to 28.4%)以及 19.1% (95% CrI: 9.0 to 34.5%)。
小結
此篇作者共納入 6 篇文獻進行交錯療效比較分析，所有治療皆為第二代抗精 神病藥品除了 haloperidol，雖然為第一代藥品，但在許多開發中國家仍繼續 使用。而此次分析結果顯示，aripiprazole LAI 無論在療效或耐受性皆不劣於 其他長效型抗精神病藥物，且於許多分析中顯示其優勢(雖然不具統計上意
義)；同樣於安全性上也顯示與其他藥物相近。未來仍需更多 real-world 研究 來佐證此結果。
臨床詴驗
I. QUALIFY : a randomized head-to-head study of aripiprazole once-monthly and paliperidone palmitate in the treatment of schizophrenia[19]
由 Naber 等人於 2015 所發表之直接比較、為期 28 週、隨機分派、評估者盲 性設計、不劣性 3b 樞紐詴驗。此詴驗比較 aripiprazole LAI 400mg/月 (視病 人耐受程度，如不耐受可降至 300 mg)與 paliperidone palmitate (彈性劑量，
50 至 150 mg/月[歐洲與加拿大建議劑量]或 78 至 234mg [美國建議劑量])。
主要評估指標：28 週之 QLS score
e
。CGI-S 讓臨床醫師可判斷病人當下的精 神 狀 況 ， 分 數 從 1( 正 常 ， 完 全 無 病 徵 ) 至 7 分 ( 非 常 嚴 重 ) 以 及 IAQ (Investigator's Assessment Questionnaire)是一項讓研究者評估抗精神病藥物 用於病人之療效、耐受性以及安全性；為一項 12 同比重之評估項目:正性症 狀、負性症狀、其他症狀、嗜睡、體重增加、催乳速增加之相關症狀、靜坐 不能、其他錐體外症狀、其他安全性或耐受性不良反應、認知、活力以及情 緒。每項項目皆以現有治療比較病人先前接受治療，分數從 1(改善很多)至 5 分(更加嚴重)。IAQ 總分從 12 到 60，分數越低表示治療效果越好。最後共納入 295 位病人，隨機分派至 aripiprazole LAI 400 mg (n=148)以及 paliperidone palmitate (n=147)。兩組中完成 28 週詴驗比例為 aripiprazole LAI 400 mg 組 67.6%(100/148)以及 paliperidone palmitate 組 56.5% (83/147)。於 24 週追蹤之帄均接受藥物劑量於 aripiprazole LAI 400 mg 組為 387 ± 3.4 mg (±SE)以及 paliperidone palmitate 組為 110 ± 3.6 mg (±SE, EU dosing) 等同於 172 mg (US dosing)。
第 28 週之 QLS score 總分於兩組治療與基礎值之差異(least squares mean ， LSM) 結 果顯 示 aripiprazole LAI 400 mg 組 (n=136) 為 (7.47 ± 1.53) 以及 paliperidone palmitate 組(n=132)為(2.80 ± 1.62)；兩組差異值為 4.67(95%CI:
0.32 至 9.02；p=0.036)，表示 aripiprazole 不劣於 paliperidone。敏感度分析 也顯示 aripiprazole 於各項表現皆不劣於 paliperidone。同時 aripiprazole 於 CGI-S 以及 IAQ score 皆顯示明顯改善；兩組治療間之 CGI-S 之 LSM 差值 為−0.28 (95%CI: −0.48 至−0.09；p=0.004)。
e QLS score consists of 21 items in 4 domains: Interpersonal Relations (8 items), Instrumental Role (4 items), Intrapsychic Foundations (7 items), and Common Objects and Activities (2 items). Each item was scored on a 7-point Likert scale, from0 (severe impairment) to 6 (normal or unimpaired
functioning). The score is calculated for each domain and the total score ranges from 0 to 126.
於 28 週預定之次分析顯示在全部 QLS 評估項目內，aripiprazole 於內心控制 面(intrapsychic foundation domain)比使用 paliperidone 具明顯改善，但未達到 統計上意義。在次族群分析中，兩組治療於≤35 歲於 28 週之評估 LSM 差值 結果為 QLS (10.7, 95%CI: [0.70 to 20.7], p=0.037)、 CGI-S (−0.44, 95%CI:
[−0.83 to −0.06], p=0.026) 以 及 IAQ (−2.65, 95%CI: [−5.28 to −0.02], p=0.048)。而>35 歲族群之差值則為 QLS (2.81, 95%CI: [−2.02 to 7.63], p=0.25)、 CGI-S (−0.22, 95%CI: [−0.44 to 0.01], p=0.061)或 IAQ (−1.02, 95%CI: [−2.77 to 0.73], p=0.25)。
安全性評估結果顯示不良反應為大多數病人放棄治療原因：aripiprazole LAI 400 mg 組 11.1%(16/144)以及 paliperidone palmitate 組 19.7% (27/137)。因治 療通報之不良事件在兩組治療皆發生≥5%；最常見為體重增加、精神障礙症 狀以及失眠。但錐體外症候群相關不良事件包括靜坐不能於兩組中發生比例 皆小於 5%。第 28 週兩組體重增加變化(與基礎值相較)為 aripiprazole LAI 400 mg 組(0.2 ± 5.9) kg (n=100)以及 paliperidone palmitate 組(1.4 ± 6.6) kg (n=83)；兩組體重增加比例為 11.1% vs. 14.6%。相反的，兩組體重減輕為 aripiprazole LAI 400 mg 組 9.7% vs. paliperidone palmitate 組 5.8%。
小結
此 詴 驗 為 第 一 項 以 健 康 相 關 之 生 活 品 質 評 估 指 標 (health-related quality-of-life scale)，第一次評估 QLS 與基礎值的差值顯示 aripiprazole(7.47 分)相較於 paliperidone (2.8 分)以達到臨床上意義。同時也代表病人在接受治 療後無論在正負性症狀以及內心控制上皆明顯改善。且病人對於兩種治療上 耐受良好。
這項直接比較顯示 aripiprazole 不劣於 paliperidone 於療效、耐受性以及安全 性上。在健康生活品質上改善同樣達到有臨床意義的改善。而再次族群分析 上顯示，較年輕的對於 aripiprazole 的反應較佳，且症狀改善程度更多，因 此在未來治療上應可納入考慮。
II. Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia: double-blind, randomised, non-inferiority study (ASPIRE EU)[20]
由 Fleischhacker 等人於 2014 年所發表之文獻，為一項雙盲設計、隨機分派、
不劣性詴驗，比較本案藥品 aripiprazole 長效劑型與口服藥之差異，為期 38 週詴驗。病人分為每月接受 aripiprazole LAI 以及每天口服 aripiprazole。
主要評估指標為 CGI-I ≥5 分以上(最差)以及 PANSS 評估 4 項目中其中一項
>4 分(隨機分派後絕對增長≥2 以上)或其中一項>4 分以及全部加起來絕對增
