1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
2018 年 5 月 10 日於 SMC 網頁[12]以 ixazomib 及 ninlaro 為關鍵字查詢，皆 未獲得任何紀錄。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
l 相對風險比
m 信賴區間
群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：曾接受過至少一線療法之多發性骨髓
瘤病人
Intervention ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療 Comparator 不設限
Outcome 不設限
Study design 隨機對照試驗、系統性文獻回顧、統合分析
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 5 月 10 日，以 multiple myeloma、ixazomib 做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請 見附錄表三。
(2) 搜尋結果
在 PubMed 中共得到 39 筆紀錄、在 Embase 中共得到 18 筆紀錄，在 The Cochrane Library 中 共 得 到 76 筆 紀 錄 ； 共 有 四 筆 文 獻 符 合 納 入 標 準 。 TOURMALINE-MM1 試驗[9]及 China Continuation 試驗[13]兩者使用相同研究設 計，前者為跨國試驗，後者受試者主要族群為漢人。Dimopoulos (2018)[14] 及 Maiese (2018)[15] 兩篇皆為網絡統合分析，然而進行時間相近，差異為後者納入 研究較前者多 China Continuation 試驗，而前者有分析 OS 結果。本報告將摘錄 前者 PFS 及 OS 結果。
A. TOURMALINE-MM1 試驗[9]
此試驗目的為比較 IRd 與 Rd 兩者在復發或治療無效 MM 病人間有效性及安 全性差異。受試者必須為復發且／或治療無效多發性骨髓瘤病人，並接受過一至 三項療法。受試者復發定義為病人曾接受過一至三項療法後復發，且對曾接受療 法皆有產生反應；治療無效定義為對所有曾使用過之療法皆未產生反應，即在治 療中或接受最後一劑治療後 60 天內疾病惡化；復發且治療無效定義為在接受至 少一項療法後復發，且至少對一項曾接受療法未產生反應。此外，受試者 ECOG PSn分數需在 0 至 2 分間且有適當血液學及肝功能。主要排除條件為具有 grade 1 周邊神經病變伴隨疼痛或 grade 2 以上者、在任一線療法中對 lenalidomide 或蛋 白酶體抑制劑為主療法出現治療無效之病人（但初次治療無效，即對首次治療無 反應之病人，符合納入條件）。
n Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，美國東岸癌症臨床合作組織日常體能狀 態。分數自 0 分至 5 分，0 分代表無症狀，分數愈高者代表因腫瘤影響失能程度愈嚴重。
三項）、先前是否接受過蛋白酶體抑制劑、疾病分期 等分層後隨機分派至 ixazomib 4 mg 組或是安慰劑組。治療會持續至疾病惡化或出現無法接受之毒性 反應。主要終點指標為 PFS，關鍵次要指標為以意圖治療方式分析整體存活以及 染色體 17p 有缺失之受試者之整體存活。納入受試者特徵參見附錄表四。
主要結果方面參見前段。在第二次期中報告結果方面，兩組整體存活皆未達 到中位數。安全性方面結果如表六。
此試驗由 Millennium Pharmaceuticals 贊助。
表六、TOURMALINE-MM1 試驗追蹤至 23 個月時整體安全性[9]
變項 IRd (n = 361) PRd (n= 359)
追蹤中位數（月）† 23.3 22.9
接受療程中位數（全距） 17 (1, 34) 15 (1, 34) 發生任何 AE 人數（%） 355 (98) 357 (99) 發生任何 Grade 3 以上
AE 人數 267 (74) 247 (69)
發生任何 serious AE 人數
（%） 168 (47) 177 (49)
AE 導致減少任何藥品劑
量人數（%） 203 (56) 181 (50)
AE 導致停止使用任何藥
品人數（%）‡ 91 (25) 73 (20)
AE 導 致 停 止 療 法 人 數
（%）§ 60 (17) 50 (14)
治療期間死亡數（%）¶ 15 (4) 23 (6)
不良事件摘要 n (%)
任何 Grade 嗜中性球低下 118 (33) 111 (31) Grade 3 嗜中性球低下 64 (18) 63 (18) Grade 4 嗜中性球低下 17 (5) 22 (6) 任何 Grade 血小板低下 112 (31) 57 (16)
Grade 3 血小板低下 43 (12) 19 (5) Grade 4 血小板低下 26 (7) 22 (6)
任何 Grade 貧血 34 (9) 13 (4)
Grade 3 貧血 34 (9) 48 (13)
Grade 4 貧血 0 0
IRd: ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療；PRd: placebo, lenalidomide, dexamethasone 合併治療；AE: adverse
o International Staging System
組受試者中有 2 名因疏失接受了有限劑量之 ixazomib，因此保守起見在此改至 IRd 組；在第二次期中分析時 Rd 組有第 三名受試者因疏失接受了有限劑量之 ixazomib，因此被分至 IRd 組分析安全性。
‡停止接受任何試驗提供三項合併治療療法中之任一項以上治療。
§「停止療法」定義為停止整個療法中所有藥品，而且也包含了因疾病惡化而停止療法。
¶治療期間死亡會記錄到接受最後一劑試驗藥品或安慰劑 30 天後。
B. China Continuation 試驗[13]
Hou 等 人 依 據 TOURMALINE-MM1 試 驗 設 計 ， 在 中 國 地 區 進 行 華 人
（Chinese）版試驗。與 TOURMALINE-MM1 試驗設計主要差異為此試驗並未評 估細胞遺傳學、未收集生活品質。此試驗收納受試者基本特徵摘要如附錄表五。
此試驗共收納 115 名受試者，隨機分派至 IRd（57 名）或 Rd 組（58 名）。
主要試驗結果摘要如表七；安全性結果摘要如表八。
與 TOURMALINE-MM1 試驗相比，雖然 PFS 結果類似（China Continuation 試驗 PFS HR 為 0.598，TOURMALINE-MM1 試驗 PFS HR 為 0.74），但 China Continuation 試驗 PFS 等指標顯著較短（PFS 在 IRd 組／Rd 組分別為 6.7/4.0 個 月，TOURMALINE-MM1 試驗分別為 20.6/14.7 個月）。作者說明認為相對於全 球 試 驗 ， 此 試 驗 納 入 之 中 國 受 試 者 在 初 診 斷 時 疾 病 嚴 重 度p較 高 （ China Continuation 試驗為 37%，TOURMALINE-MM1 試驗為 22%）、自初診斷至進入 研究時間較短（China Continuation 試驗中位數為 28.7 個月，TOURMALINE-MM1 試驗為 42.8 個月），意味著疾病進展較具侵襲性（aggressive）；此外，中國受試 者在進入試驗時不良疾病情形較高、接受造血幹細胞移植比較較低。
此試驗由 Millennium Pharmaceuticals 贊助，Millennium Pharmaceuticals 為 Takeda Pharmaceutical Company Limited 子公司。
表七、China Continuation 試驗結果摘要
項目 IRd (n = 57) PRd (n = 58) 比較
p International Staging System（國際疾病分期法），第三期。第一期為血清中β2-microglobulin 低 於 3.5 mg/L 及 albumin 在 3.5 g/dL 以上；第二期為非第一期或第三期；第三期為 β2-microglobulin 在 5.5 mg/L 以上。期別愈高表示疾病愈嚴重。
法線數
IRd: ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療； PRd: placebo, lenalidomide, dexamethasone 合併治療； PFS:
progression-free survival；HR: hazard ratio；CI: confidence interval
表八、China Continuation 試驗安全性結果摘要
變項 IRd (n = 57) Rd (n= 58) lenalidomide 89.7 (15.96)/97.1 (38, 100) 94.5 (14.87)/99.8 (53, 137) dexamethasone 91.7 (13.52)/97.5 (50, 100) 95.2 (9.80)/98.2 (45, 100)
任何 AE 人數（%） 57 (100) 57 (98)
（%）
治療期間死亡數（%）c 15 (4) 23 (6)
IRd: ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療；PRd: placebo, lenalidomide, dexamethasone 合併治療；AE: adverse event
a相對劑量（dose）強度定義為在所有治療療程中，總使用劑量除以總處方劑量，以百分比表示
b大於 1 名受試者發生之 AE：IRd 組有 3 名受試者發生骨溶解（osteolysis）、2 名發生肺炎；PRd 組有 2 名受試者發生肺 部感染（lung infection）。
c定義為在給任何試驗用藥後 30 天內或在治療中發生之死亡`
C. Dimopoulos et al. (2018)[14]
a. 研究目的：此研究目的為比較以免疫調節劑為主之組合療法用於治療復發或 治療無效 MM。
b. 研究設計：系統性文獻回顧暨網絡統合分析。
c. 文獻納入條件摘要：目標病人群主診斷為復發或治療無效 MM 診斷；研究 必須要比較 2 項以上被認為是復發或治療無效 MM 有關療法，且已核准用 於復發或治療無效 MM，或已經送審中，或已是常規治療；結果有回報 PFS、
OS、整體反應率（overall response rate [ORR]）；研究設計須為第二期或第三 期 RCTs；文獻被收錄至資料庫時間點自 1995 年起，而研討會資料時間界於 2013 至 2016 年之間。
d. 文獻排除條件摘要：研究目的為探討干擾素－α 有效性、有為了進行造血幹 細胞移植而使用化學治療等。
e. 搜尋範圍：MEDLINE、Embase 及 The Cochrane Library。
f. 主要分析指標：以 HR 呈現之 OS 及 PFS 及以 odds ratios (ORs)呈現之 overall response。
g. 分析方法：利用 OpenBUGS 軟體進行貝氏建模。但由於每項治療比較配對 都只有一項研究導致之網絡限制，只能使用固定效應模式（fixed-effects model）分析；各效應亦無法檢定統計上異質性（heterogeneity）或不一致性
（inconsistency）。
h. 納入研究：NMA 部分共納入八項研究，其中四項因受試者先前曾接受過療 法數顯著較多（主要為接受過至少二線以上）及 NMA 主要分析中納入了四 項試驗，包含 ASPIRE 試驗、ELOQUENT-2 試驗、POLLUX 試驗、
TOURMALINE-MM1 試驗；共有 daratumumab, lenalidomide, dexamethasone 合併治療（DRd）、carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療（KRd）、 ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療（IRdq）、elotuzumab,
q 原文縮寫為 NRd，本報告為求前後文一致性改以 IRd 表示
合併治療（Rd）等五項療法介入。
i. 分析結果：PFS HR 比較結果如表九。DRd與 IRd相比HR為0.50 (95% credible interval 為 0.33, 0.74)，顯示在 PFS 部分，DRd 統計上顯著較 IRd 佳；而 KRd 及 ERd 與 IRd 相比則未有統計上顯著差異。在 OS 部分，IRd 與其他各介入 相比皆未達統計上顯著差異；然而在點估計方面 HR 皆偏向 DRd、KRd、ERd 等較佳（如表十）。
j. 研究限制：作者自陳研究限制包含各介入比較組合只有納入一項研究、KRd 及 IRd 兩介入之試驗皆有納入經蛋白酶體抑制劑治療無效病人、OS 會受到 疾病惡化後後續治療之影響。
k. 贊助：Janssen。
表九、Dimopoulos 2018 PFS NMA 結果摘錄；各格中數據為左上介入比上右下介 入。格中數據為 hazard ratio (95% credible interval)。
DRd
0.54 (0.37, 0.80) KRd
0.54 (0.37, 0.78) 1.02 (0.77, 1.33) ERd
0.50 (0.33, 0.74) 0.93 (0.69, 1.26) 0.92 (0.68, 1.25) IRd
0.37 (0.27, 0.51) 0.69 (0.57, 0.83) 0.68 (0.56, 0.83) 0.74 (0.59, 0.94) Rd 粗體表示統計上達顯著差異
DRd: daratumumab, lenalidomide, dexamethasone 合併治療、KRd: carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療、IRd:
ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療、ERd: elotuzumab, lenalidomide, dexamethasone 合併治療、Rd: lenalidomide, dexamethasone 合併治療
表十、Dimopoulos 2018 OS NMA 結果摘錄；各格中數據為左上介入比上右下介 入。格中數據為 hazard ratio (95% credible interval)。
DRd
0.80 (0.50, 1.28) KRd
0.82 (0.51, 1.30) 1.03 (0.74, 1.42) ERd
0.70 (0.42, 1.15) 0.87 (0.60, 1.27) 0.85 (0.58, 1.25) IRd
0.63 (0.42, 0.95) 0.79 (0.63, 0.99) 0.77 (0.61, 0.97) 0.90 (0.67, 1.22) Rd DRd: daratumumab, lenalidomide, dexamethasone 合併治療、KRd: carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療、IRd:
ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療、ERd: elotuzumab, lenalidomide, dexamethasone 合併治療、Rd: lenalidomide, dexamethasone 合併治療
(3) 電子資料庫相關文獻小結
由 ixazomib 第三期樞紐試驗以及中國地區擴增試驗而言，IRd 與 Rd 相比確 實可延長主要試驗終點 PFS，然而兩研究中兩組中位數差異程度有所不同。此部 分可能因兩研究納入受試者疾病進展速度、嚴重度、是否曾接受幹細胞移植等特
優於 Rd；IRd 遜於 DRd 且達統計上顯著差異；與 ERd 及 KRd 相比則未達到統 計上顯著差異。