商品名：Ninlaro Capsules 4mg、3mg、2.3mg 學名：Ixazomib
事由：
1. 衛生福利部中央健康保險署 （以下簡稱健保署）於 107 年 4 月委請醫藥品查驗 中心 (以下簡稱本中心)，就台灣武田藥品工業股份有限公司 (以下簡稱建議者) 申請 Ninlaro®（ixazomib）用於 「併用 lenalidomide 及 dexamethasone 適用於接 受過至少一線治療的多發性骨髓瘤患者」納入健保給付一案，進行醫療科技評 估，且本中心已於 107 年 6 月完成乙份完整醫療科技評估報告。
2. 於 108 年 5 月，本中心再次接獲健保署委託，針對建議者重新提送之限縮給付範 圍再次進行評估，本中心並於同年 6 月已完成補充評估報告乙份。
3. 本案業經 108 年 10 月健保署藥品專家諮詢會議後，本中心再次接獲健保署委 託，針對初核價格及給付規定重新計算財務影響評估，俾供審議之參考。
完成時間：民國 108 年 10 月 04 日 評估結論
1. 主要醫療科技評估組織給付建議
(1) 加拿大 pCORD 於 106 年 6 月 29 日公布之最終決議為不建議給付 ixazomib 併用 lenalidomide 及 dexamethasone（IRd）用於「已接受過至少一項治療且具有高細 胞遺傳學上風險之病人，或是已接受過至少兩項治療之病人」；並於 108 年 5 月 3 日公布另一初步決議，不建議給付 IRd 用於接受過至少一項治療的多發性骨髓瘤 病人。
(2) NICE 建議以 Cancer Drugs Fund 範圍下，給付用於治療已用過第二或第三線療法 之成年多發性骨髓瘤病人。
2. 臨床相對療效實證與安全性
基於建議者本次建議之給付規定，查詢到 2 項樞紐試驗（TOURMALINE-MM1）
的事後次族群分析，但此 2 個次族群病人並未完全符合建議者所建議之目標族 群，亦不具統計效力。因此，本報告摘錄與建議者建議給付規定相關之樞紐試 驗次族群分析以供參考，須謹慎解讀。
(1) 高細胞遺傳風險異常之次族群分析
針對 TOURMALINE-MM1 試驗中之，del(17p)及／或 t(4;14)及／或 t(14;16)及／
或 1q21 amplification 之高細胞遺傳風險異常次族群所進行之分析結果顯示，PFS HR 為 0.664（95% CI 為 0.474 至 0.928），PFS 中位數分別為 17.5 個月及 11.1 個 月。然而，細胞遺傳異常檢驗之截止值目前並未有一致共識。作者雖有對不同 變異位點截止值進行敏感度分析，儘管 HR 點估計相近，但因樣本數過少而未達 統計上顯著差異。
(2) 先前曾接受治療種類之次族群分析
另外在針對 TOURMALINE-MM1 試驗中曾接受 bortezomib 為基礎療法之受試者 次分組分析中，IRd 組（n = 248）與 placebo-Rd 組（n = 250）相比，HR 為 0.746
（95% CI 為 0.564 至 0.985），PFS 中位數分別為 18.5 個月及 13.6 個月。
3. 財務影響
(1) 依據建議者提出的財務影響評估報告，建議者以 108 年至 112 年進行五年預估，
經建議者限縮給付規定後，本品使用人數約為第一年 130 人至第五年 160 人，
年度藥費約為第一年 1.73 億元至第五年 2.14 億元，因本品屬於新增關係，年度 藥費即財務影響。建議者本次提供固定比例還款方案，為顧及建議者商業機密，
本報告未呈現還款方案後的結果。
(2) 本報告認為建議者提出的財務影響分析架構清楚，然而在年度藥費計算上，僅 推估每位病人用藥 9.9 個療程，未考慮給付規定中「每人以 18 個療程為上限」
可能會有藥費跨年度的情況，因此將低估本品納入給付之財務影響。
(3) 本報告參考臨床試驗之無惡化存活曲線，推估每 4 個療程剩餘之可治療人數，
並依 18 個療程上限及建議給付價格重新推估財務影響；預估 109 年至 113 年本 品使用人數約為第一年 133 人至第五年 157 人，年度藥費約為 1.89 億元至第五 年 3.02 億元，因本品屬於新增關係，年度藥費即財務影響。
(4) 敏感度分析納入參數包括多發性骨髓瘤病人第一線失敗後接受第二線之比例、
具高風險細胞遺傳異基因突變占比、二線 Rd 治療患者達 PR 或 SD 比例、本品 市占率，綜合各項敏感度分析結果，本品納入健保給付後的財務影響，第一年 約為 1.06 億元至 2.54 億元、至第五年約為 1.70 億元至 4.08 億。
健保署藥品專家諮詢會議後更新之財務影響評估
本報告依據 108 年 10 月份藥品專家諮詢會議所建議之本品初核價格及給付規定 重新計算財務影響，預估在本品納入健保給付後，未來五年接受治療病人數約為 45 人至 53 人，年度藥費約為 6,440 萬元至 7,570 萬元，整體財務影響同年度藥費。
醫療科技評估報告補充資料
一、背景說明
本案申請藥品 Ninlaro®（ixazomib）獲得我國食品藥物管理署之許可適應症 為：「Ninlaro 併用 lenalidomide 及 dexamethasone 適用於接受過至少一線治療的 多發性骨髓瘤患者」a。
2018 年 7 月本中心接獲健保署委託完成本案藥品（Ninlaro® Capsules 4mg、
3mg、2.3mg）之醫療科技評估報告一份，申請之建議給付條件與許可適應症相 同[1]。經 2018 年 8 月藥品專家諮詢會議後，建議暫不納入給付。
2019 年 5 月本中心再度接獲健保署函文，希望就建議者台灣武田藥品工業 股份有限公司重新提送之限縮給付範圍再次進行評估，其建議之全民健康保險藥 物給付項目及支付標準給付規定（以下簡稱給付規定）如下：
1. 與 lenalidomide 及 dexamethasone 合併使用於先前已接受至少一種治療 失敗之多發性骨髓瘤患者。
(1) 限用於具高風險細胞遺傳異常的病人群，包括具 del(17p), t(4;14) 或 t(14;16)及 1q21 amplification 位點基因突變者。
(2) 限用於曾接受過 bortezomib 及任一免疫調節劑（IMiD）治療後仍 復發或治療無效病人群，經 lenalidomide 及 dexamethasone 合併治 療僅達疾病穩定或部分反應者，可用 ixazomib 為 Rd 處方的附加治 療（add-on therapy）。
2. 須經事前審查核准後使用，每次申請事前審查之療程以 4 個療程為限，
每 4 個療程須再次申請。
(1) 每人以 18 個療程為上限（每療程為 4 週）。
(2) 每天限用 1 粒。
(3) 使用 4 個療程後，必須確定 para protein（M-protein）未上升（即表 示對藥物有反應或為穩定狀態）或對部分 non-secretory type MM 病 人以骨髓檢查 plasma cell 為療效依據，方可繼續使用。
基於本中心 2018 年 7 月已完成本案申請藥品之完整醫療科技評估報告，因 此針對建議者建議限縮之給付範圍，將以補充報告形式提供相對療效及財務影響 評估。另，本案後經 2019 年 10 月健保署藥品專家諮詢會議後，因此本中心再次 接獲健保署委託，針對初核價格及給付規定重新計算財務影響評估，俾供審議之 參考。
a 適應症係依據無惡化存活時間加速核准，此適應症仍須執行確認性試驗以證明其臨床效益。
醫療科技評估報告補充資料
二、療效評估
（一） 治療指引
我國學會並未發表國內多發性骨髓瘤相關治療指引或共識，最新可得之國際 指引包含 NCCNb2019 年第 2 版指引（下稱 NCCN 指引）[2]、ASCOc與 CCOd 2019 年版聯合指引（下稱 ASCO/CCO 指引）[3]、European Myeloma Network 2018 年 版指引[4]。
1. 適合接受自體造血幹細胞移植e者之初始治療
針對多發性骨髓瘤新發病人，NCCN 指引[2]、ASCO/CCO 指引[3]、European Myeloma Network 指引[4]皆一致認為適合接受 ASCT 之病人，應接受引導治療達 到疾病控制並改善症狀，後續收集自體幹細胞進行 ASCT。各指引皆認為引導治 療 應 使 用 bortezomib 為 基 礎 之 療 法 ， 並 一 致 認 為 可 用 者 為 bortezomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療（VRd）；ASCO 及 CCO 指引則因 carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone 合 併 治 療 亦 較 carfilzomib, cyclophosphamide, dexamethasone 合併治療佳，認為整體而言，治療應為一項 PIf、一項 IMiDg、 dexamethasone 合併治療。NCCN 指引建議組合整理參見表一。
在接受移植後，European Myeloma Network 指引建議繼續接受鞏固治療
（ bortezomib, thalidomide, dexamethasone 合 併 治 療 或 VRd ） 及 維 持 治 療
（lenalidomide 或 thalidomide 或 bortezomib）；但 ASCO/CCO 指引則不建議常規 給 與 鞏 固 治 療 ， 但 建 議 須 給 予 lenalidomide 做 為 維 持 治 療 ； 若 無 法 耐 受 lenalidomide 或高風險病人可考慮給予 bortezomib。NCCN 指引亦認為維持治療 首選為 lenalidomide，其次為 bortezomib。
對於第一時間未能接受 ASCT 者，若發生第一次復發時，各指引皆建議應考 慮接受第二次幹細胞移植。
b National Comprehensive Cancer Network，美國國家癌症資訊網
c American Society of Clinical Oncology，美國臨床腫瘤醫學會
d Cancer Care Ontario，安大略省癌症照護機構
e autologous stem cell transplantation（ASCT）
f proteasome inhibitors，蛋白酶體抑制劑，包含 bortezomib、ixazomib 及 carfilzomib
g Immunomodulatory imidedrug（IMiDs），免疫調節劑，包含 lenalidomide、thalidomide 及 pomalidomide
醫療科技評估報告補充資料
表一、NCCN 指引建議適合接受移植病人建議引導治療療程整理 bortezomib, lenalidomide,
dexamethasone 合併治療（VRd） bortezomib, doxorubicin, dexamethasone 合併治療 bortezomib, thalidomide, dexamethasone
合併治療
carfilzomib, lenalidomide,
dexamethasone 合併治療（KRd）
bortezomib, cyclophosphamide, dexamethasone 合併治療
ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療（IRd）
bortezomib, adriamycin, dexamethasone 合併治療
註：表中所列僅含 preferred regimens 及 other recommended regimens，未列出 useful in certain circumstances
2. 不適合接受自體移植者初始治療
ASCO/CCO 指引認為，對於不適合接受 ASCT 者，治療組合至少應含括一 項新型藥品，例如 PI 或 IMiD，與類固醇合併治療。若情形許可，可考慮三項藥 品合併治療，例如 VRd，或 daratumumab, bortezomib, melphalan, prednisone 合併 治 療 亦 為 可 考 慮 選 擇 ， 兩 者 皆 顯 示 出 良 好 反 應 率 、 更 長 之 無 惡 化 存 活 期
（progression-free survival）。若病人無法適用含有兩項新型藥品之合併療法時，
lenalidomide, dexamethasone 合併治療、bortezomib, dexamethasone 合併治療、
bortezomib, cyclophosphamide, dexamethasone 合併治療亦為可用選擇。治療選擇 須同時考量疾病特性，例如分期及細胞遺傳狀態，以及病人特性，例如偏好、
年齡、共病症等等。而在 NCCN 指引亦給出類似建議，在新型藥品組合療法部 分 多 出 了 carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone 合 併 治 療 、 carfilzomib, cyclophosphamide, dexamethasone 合 併 治 療 、 ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療（IRd）。建議整理參見表二。
表二、ASCO/CCO 指引及 NCCN 指引建議不適合接受移植病人建議引導治療療 程整理
bortezomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療
carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療 bortezomib, cyclophosphamide, carfilzomib, cyclophosphamide,
醫療科技評估報告補充資料
dexamethasone 合併治療 dexamethasone 合併治療 daratumumab, bortezomib, melphalan,
prednisone 合併治療
ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療
lenalidomide, dexamethasone 合併治療
註：NCCN 指引建議療程僅列出 preferred regimens 及 other recommended regimens，未列出 useful in certain circumstances
3. 曾接受過治療之復發／治療無效（relapsed/refractory）多發性骨髓瘤
此類病人包含：接受過自體或異體幹細胞移植後疾病復發或疾病仍繼續進展 者、以及不適合接受幹細胞移植病人在接受初步治療後疾病進展或復發者。復發 及疾病進展標準由國際骨髓瘤工作團隊（International Myeloma Working Group [IMWG]）訂定，參見附錄一。
針對先前尚未接受過 ASCT，且仍可接受移植者，ASCO/CCO 指引認為應以 ASCT 為優先；NCCN 指引則認為幹細胞移植是治療選擇之一。但兩個指引皆認 為若先前已接受過移植者且結果達到長期緩解或疾病穩定者，仍應考慮接受第二 次幹細胞移植。
ASCO/CCO 指引認為復發／治療無效多發性骨髓瘤病人應以三項藥品合併 療法為優先考量，其中包含兩項新型藥品，例如 PI、IMiD、單株抗體，搭配類 固醇；然而，目前並無法確認眾多三項藥品合併療法中何項為最佳選擇，最佳治 療順序亦不清楚。因此，ASCO/CCO 指引建議以已核准藥品為主，依照藥品研 發新舊來使用，例如先使用 IMiD 搭配 PI 及類固醇，再使用第二代 IMiD 搭配單 株抗體及類固醇，再使用第二代 PI 搭配烷基化藥品及類固醇。NCCN 指引則有 列出首選組合及其他推薦組合，參見表三。
表三、NCCN 建議已接受過治療之多發性骨髓瘤病人復發或仍惡化療法 復發後治療選擇
首選 bortezomib, lenalidomide,
dexamethasone 合併治療
daratumumab, bortezomib,
dexamethasone 合併治療（類別 1）
carfilzomib（twice weekly）#, dexamethasone 合併治療（類別 1）‡
daratumumab, lenalidomide,
dexamethasone 合併治療（類別 1）
carfilzomib (weekly)#, dexamethasone 合 elotuzumab, lenalidomide,
醫療科技評估報告補充資料
併治療（類別 1）‡ dexamethasone 合併治療（類別 1）
carfilzomib#, lenalidomide,
dexamethasone 合併治療（類別 1）
ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療（類別 1）
其他建議療法 bendamustine, bortezomib,
dexamethasone 合併治療
ixazomib, dexamethasone‡合併治療
bendamustine, lenalidomide, dexamethasone 合併治療
ixazomib, pomalidomide, dexamethasone 合併治療
bortezomib, liposomal doxorubicin, dexamethasone 合併治療（類別 1）
lenalidomide, dexamethasone 合併治療
（類別 1）¶ bortezomib, cyclophosphamide,
dexamethasone 合併治療
panobinostat, bortezomib, dexamethasone 合併治療 （類別 1）
carfilzomib#, cyclophosphamide, dexamethasone 合併治療
panobinostat, carfilzomib#合併治療‡
carfilzomib （weekly）#, dexamethasone 合併治療‡
panobinostat, lenalidomide, dexamethasone 合併治療 cyclophosphamide, lenalidomide,
dexamethasone 合併治療
pomalidomide, cyclophosphamide, dexamethasone 合併治療
bortezomib, dexamethasone 合併治療
（類別 1）‡
pomalidomide, dexamethasone 合併治療¶
（類別 1）‡
daratumumab pomalidomide, bortezomib, dexamethasone 合併治療 daratumumab, pomalidomide,
dexamethasone 合併治療
pomalidomide, carfilzomib, dexamethasone 合併治療 elotuzumab, bortezomib, dexamethasone
合併治療
適用於特定情況 dexamethasone, cyclophosphamide,
etoposide, cisplatin （DCEP）*合併治療
dexamethasone, thalidomide, cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide,
etoposide （DT-PACE） ± bortezomib
（VTD-PACE）*
醫療科技評估報告補充資料
bendamustine High-dose cyclophosphamide
註：類別 1 為基於高等級證據，且該介入獲得 NCCN 一致共識。其他未標明者皆為分類 2A，即基於低等級證據，且該 介入有獲得 NCCN 一致共識。
‡標準療法應為三項合併治療，但在老年或虛弱病人可使用二項合併療法，但須持續治療直至惡化
#可能會導致心肺毒性，特別是在老年病人
¶若病人無法耐受類固醇，可考慮單方使用 lenalidomide 或 pomalidomide
*保留於治療侵襲性多發性骨髓瘤
4. 細胞遺傳突變為高風險之多發性骨髓瘤
根據 IMWG 2016 年共識[5]，高風險病人群定義應依照診斷及治療選擇決 定。對於適合移植病人，多數研究人員認為整體存活（overall survival [OS]）小 於 3 年者為高風險病人群，而 OS 小於 2 年者為極高風險病人群；而對於不適合 進行移植病人，定義為 OS 小於 2 年。IMWG 共識認為，以 FISHh檢測出有 del(17p)、t(4;14)、t(14;16)之一即可定義為高風險病人群。其他組織或研究亦有 提出更細分風險方式，但 IMWG 認為這可能會隨治療模式改變。對於治療新診 斷之高風險多發性骨髓瘤病人，雖然除了 ASPIRE 試驗及 TOURMALINE 試驗外 之研究皆尚未發表長期追蹤結果，IMWG 仍建議以 PI, dexamethasone 合併治療 搭配 lenalidomide 或 pomalidomide 用於治療新診斷之高風險病人。然而，對於適 合進行自體移植之新診斷病人，高劑量治療（high-dose therapy）搭配 ASCT 仍 為標準療法。此外，對於高風險病人，雙自體移植（double ASCT, or tandem ASCT）
為 IMWG 共識建議治療方式。
ASCO/CCO 指引[3]則認為，對於適合接受移植之高風險病人群，建議應以 PI, IMiD, steroid 合併治療作為起始，續以 ASCT（一次或二次），再輔以維持治 療。對於不適合接受移植者，最佳藥物治療目前尚不明確，可以考量使用以 bortezomib 為基礎之治療，搭配或不搭配 lenalidomide。ASCO/CCO 指引與 NCCN 指引[2]並未特別針對高風險、但無法接受移植病人治療有特殊治療建議。
（二） 主要醫療科技評估組織給付建議
原評估報告中已摘錄加拿大、英國醫療科技評估組織報告。本報告再次搜尋 後，發現蘇格蘭醫療科技評估組織（Scottish Medicines Consortium, SMC）於 2018 年 7 月 9 日發布評議結果[6]，指出由於廠商並未提交申請，因此 SMC 不建議給 付。CADTH 給付對象與本次建議者申請目標族群具高度相似，因此，本報告將 再次節錄 CADTH 主要意見，以及 NICE 簡要評議結果及理由。
來源 報告日期
h fluorescence in situ hybridization，原位螢光雜合法
醫療科技評估報告補充資料
CADTH/pCODR（加拿大） 於 2017 年 6 月 29 日公告最終評議結果。
PBAC（澳洲） 於 2019 年 5 月 15 日查詢，查無相關資料。
NICE（英國） 於 2018 年 2 月 7 日公告最終評議結果。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）於 2018 年 7 月公告最終評議結 果。
Cochrane/PubMed/Embase 搜尋結果。
建議者提供之資料 建議者送審資料於2019年5月13日（查驗中心開 始進行評估的第一日）收訖。
1. CADTH/pCODR 給付建議[7]
pCODR Expert Review Committee（pERC）於 2017 年 6 月 29 日公布，不建 議給付 IRd 用於多發性骨髓瘤之次族群──已接受過至少一項治療且具有高細 胞遺傳學上風險之病人，或是已接受過至少兩項治療之病人。
pERC 並 不 確 信 在 治 療 上 述 次 族 群 時 ， IRd 療 法 比 lenalidomide, dexamethasone 合併治療（Rd）在淨臨床效益（net clinical benefit）上要更好。此 看法是基於 pERC 對以 TOURMALINE-MM1 試驗中次族群分析結果做為證據有 疑慮。pERC 結論認為在決策時，與 Rd 相比，IRd 在 OS 及無惡化存活期
（progression-free survival [PFS]）所提供之臨床效益程度具有不確定性。pERC 認為雖然 IRd 之臨床效果並不確定，但基於 IRd 提供了此次族群病人替代性療法 且為口服藥品、具有可耐受之副作用（side effects）、未減低生活品質（quality of life），因此有部分符合（align）病人價值。
在 Takeda Pharmaceutical Company Limited 申請之目標族群部分，pERC 確認 了「至少接受過兩項療法之病人」的標準是在試驗隨機分派前決定，但「至少接 受一項療法且有高細胞遺傳學風險之病人」並不是在試驗前定義，為事後比較。
儘管如此，pERC 仍同意此並非表示該試驗在前項次族群中有足夠檢定力
（power），且亦不表示那些分析有校正多重比較。總而言之，pERC 強調在此二 次族群病人之試驗結果，也就是 IRd 及 Rd 在 OS 及 PFS 之差異，具有明顯不確 定性，且對決策是相當重要的。此疑慮是由於在第一次期中分析（first interim analysis [IA1]）時，分析意圖治療（Intension-to-treat, ITT）族群之結果顯示兩組 間的 PFS 有達到統計上顯著差異（hazard ratio [HR]為 0.74，95% CIi為 0.59 至 0.94；p = 0.01），但在第二次期中分析時卻未達統計上顯著差異（HR 為 0.82，
95% CI 為 0.67 至 1.0，p = 0.0548）。
i Confidence interval，信賴區間
醫療科技評估報告補充資料
pERC 提到，基於可得之臨床資料具有高度不確定性，無論是在申請提交之 估計資料或是再分析資料中，與 Rd 相比，IRd 治療此族群時無法被視為是具成 本效益（cost-effective）之選擇。pERC 的進一步相關意見參見本中心於 107 年 7 月完成之醫療科技評估報告（107CDR04027_Ninlaro）[1]。
pERC 於 2019 年 5 月 3 日公布另一初步評議結果（initial recommendation）， 不建議給付 IRd 用於接受過至少一項治療的多發性骨髓瘤病人j。
2. NICE 給付建議
2018 年 2 月 7 日 NICE 公布科技評議指引（Technology appraisal guidance）， 建議 IRd 於癌症藥品基金（Cancer Drug Fund [CDF]）範圍內作為治療成年多發 性骨髓瘤病人選擇之一，但必須符合下列條件：病人必須已用過第二或第三線療 法，且必須遵照藥品給付協議（managed access agreement）中之條件。
Ixazomib 主要臨床試驗（TOURMALINE MM-1）仍在進行中。對於已接受 二或三線療法之病人，相對於 Rd，IRd 可延長 PFS。雖然與 Rd 相比，IRd 是否 可延長 OS 仍不清楚，但初步結果是有希望的。
Ixazomib 並不符合 NICE 認定可於臨終時延長生命之治療標準。
以 ixazomib 於藥品給付協議中之商業性協議（commercial access agreement）
部分同意價格而言，用於治療已接受第二或第三線療法之病人可能具有成本效 益。然而，此部分需要更多證據來處理臨床上不確定性。因此，建議於 CDF 範 圍內使用，並同時透過 Systemic Anti-Cancer Therapy dataset 自臨床試驗中收集資 料。
NICE 對於多發性骨髓瘤建議治療流程參見表四。
表四、NICE 關於多發性骨髓瘤建議治療流程
可接受幹細胞移植 無法接受幹細胞移植
新診斷者第一線建議給付組合 1. 引導治療，下列二者擇一：
bortezomib, dexamethasone 合
thalidomide, alkylating agent, corticosteroid 合併治療
j 2019 年 6 月 20 日於 CADTH 網站
（https://www.cadth.ca/ninlaro-multiple-myeloma-2nd-beyond-details）查詢獲得之 pERC 初步建 議。
醫療科技評估報告補充資料
可接受幹細胞移植 無法接受幹細胞移植
併治療
bortezomib, thalidomide, dexamethasone 合併治療 2. 幹細胞移植
若無法耐受 thalidomide, alkylating agent, corticosteroid 合併治療，或有使用禁忌者，
方建議給付 bortezomib, alkylating agent, corticosteroid 合併治療
治療無效 至少接受過一項治療後可選：
daratumumab, bortezomib, dexamethasone 合併治療†
至少接受過兩項治療後可選：
ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療†
lenalidomide, dexamethasone 合併治療
至少接受過三項治療後可選：
daratumumab†
pomalidomide, dexamethasone 合併治療
至少接受過一項治療後可選：
daratumumab, bortezomib, dexamethasone 合併治療†
carfilzomib, dexamethasone 合併治療
（未曾用過 bortezomib 者，亦即，第一 線選擇使用 thalidomide 為基礎療法）
至少接受過兩項治療後可選：
ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療†
panobinostat, bortezomib, dexamethasone 合併治療
lenalidomide, dexamethasone 合併治療 至少接受過三項治療後可選：
daratumumab†
pomalidomide, dexamethasone 合併治療 復發者
daratumumab, bortezomib, dexamethasone 合併治療†
carfilzomib, dexamethasone 合併治療（先前僅接受過一項治療，且未曾用過 bortezomib 者，亦即，第一線選擇使用 thalidomide 為基礎療法）
bortezomib 再次治療
若適合進行第二次自體幹細胞移 植者在緩解後應進行自體幹細胞 移植
後續再復發者 至少接受過兩項治療後可選：
ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療†
lenalidomide, dexamethasone 合併治療
panobinostat, bortezomib, dexamethasone 合併治療 至少接受過三項治療後可選：
醫療科技評估報告補充資料
可接受幹細胞移植 無法接受幹細胞移植
daratumumab†
pomalidomide, dexamethasone 合併治療
†在 Cancer Drug Fund 情境下給付
（三） 電子資料庫相關文獻
1. 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：以 符合本次建議給付條件下之病人群（population）、治療方法（intervention）、治 療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效指標（outcome）及研究 設計與方法（study design）等關鍵字搜尋，整理如下：
Population 納入條件：
不適合接受幹細胞移植之多發性骨髓瘤病人，至少已接受 一項治療後復發或治療無效者：
1. 具高風險細胞遺傳異常之多發性骨髓瘤，包括具 del(17p), t(4;14)或 t(14;16)及 1q21 amplification 位點基 因突變者；或
2. 已接受過 bortezomib 及任一免疫調節劑治療後復發或 治療無效者，經 lenalidomide, dexamethasone 合併治療 僅達疾病穩定或部分反應者。
Intervention ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療 Comparator lenalidomide, dexamethasone 合併治療
Outcome 不設限
Study design 隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）、系統性 回顧（systematic review, SR）、統合分析（meta-analysis）
依照上述之 PICOS，透過 PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2019 年 5 月 16 日以「multiple myeloma」、「ixazomib」及其同義字為關鍵字搜尋；2019 年 5 月 20 日則以上述關鍵字搜尋了 Cochrane Library。搜尋策略請見附錄二。
2. 搜尋結果
以附錄二搜尋策略於 PubMed 獲得 207 筆紀錄、Embase 獲得 36 筆紀錄、
Cochrane Library 獲得 29 筆紀錄。經逐筆文獻標題及摘要閱讀，排除不符合本次 設定 PICOS 及重複文獻後，並未發現合適之研究。但本報告尋獲與樞紐試驗
醫療科技評估報告補充資料
（TOURMALINE-MM1）相關之 7 篇文獻中[8-14]，其中二項事後次族群分析[8, 13]與本案目標族群有部分相關，因此本報告摘錄相關內容以供參考，但因分析 對象並未完全符合本案建議者所建議之目標族群，解讀時須謹慎。
TOURMALINE-MM1 試驗k為一項針對經一至三項治療後仍復發或治療無 效之多發性骨髓瘤病人，比較 IRd 與 Rd 在效能及安全性上差異之，隨機分派、
雙盲、多中心第三期試驗。治療無效定義為在接受治療中疾病仍惡化或接受最後 一次治療劑量後 60 天內疾病惡化；復發定義為曾接受一至三種療法，且皆有產 生反應，其後復發。受試者 ECOG PSl分數需在 0 至 2 分間。重要排除條件為曾 接受 lenalidomide 或 PI 為基礎療法，且發生治療無效者[14]。符合條件之受試者 會依 1:1 比例分派，並依先前曾接受療法數（一項、二或三項）、先前是否接受 過 PI、疾病分期m等分層後隨機分派至 ixazomib 4 mg 組（IRd）或是安慰劑組
（placebo, lenalidomide, dexamethasone 合併治療 [placebo-Rd]）。治療會持續至疾 病惡化或出現無法接受之毒性反應。主要終點指標為 PFS，關鍵次要指標為以 ITT 分析 OS 以及染色體 17p 有缺失之受試者之 OS[14]。此試驗由於尚未追蹤完畢，
因此未有 OS 分析結果。
需留意的是，我國現行全民健康保險藥物給付項目及支付標準[15]中對於多 發性骨髓瘤第一線治療為 bortezomib。然而，TOURMALINE-MM1 試驗將接受 bortezomib 治療後呈現頑固性（即治療無效）者排除，因此試驗結果僅能對應於 復發病人。
(1) 高細胞遺傳風險異常之次族群分析
在 Avet-Loiseau 等人以 TOURMALINE-MM1 試驗進行之次族群分析[8]中，
高細胞遺傳風險異常定義為 del(17p)、t(4;14)、及／或 t(14;16)；標準風險定義為 無上述異常。判定異常之截止值（cutoff values）定義是依試驗計畫書，基於 Kreatech FISH probes 之偽陽性來訂定。三者定義分別為 5%、3%、3%之細胞呈 現陽性。此外，受試者還會額外以 FISH 評估是否有 1q21 amplification（截止值 為 3%）。結果顯示，依計畫書定義，具有 del(17p)、t(4;14)、及／或 t(14;16) 突 變者在 IRd 組有 75 人，placebo-Rd 組有 62 人；具有 1q21 amplification 者在兩組 分別有 80 人及 92 人。綜合兩者之事後定義高風險分析族群在 IRd 組有 155 人，
在 placebo-Rd 組有 154 人。兩組間基礎特徵參照表五。結果顯示，在高風險族
k TOURMALINE-MM1 試驗及本報告摘錄之次族群分析研究皆由 Takeda Pharmaceutical Company Limited.之全資子公司 Millennium Pharmaceuticals, Inc.贊助。
l Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，美國東岸癌症臨床合作組織日常體能狀 態。分數自 0 分至 5 分，0 分代表無症狀，分數愈高者代表因腫瘤影響失能程度愈嚴重。
m International Staging System
醫療科技評估報告補充資料
群──del(17p)及／或 t(4;14)及／或 t(14;16)──之中，IRd 組相較於 Rd 組可減 少疾病惡化風險（HR 為 0.543 [95% CI 為 0.321 至 0.918]），PFS 中位數分別為 21.4 個月及 9.7 個月。而在擴增高風險族群n（即建議者提出之高風險定義）中，
PFS HR 為 0.664（95% CI 為 0.474 至 0.928），PFS 中位數分別為 17.5 個月及 11.1 個月。
然而須注意的是，以 FISH 判定變異位點之截止值目前仍未有一致共識。
European Myeloma Network 2012 年報告認為截止值仍有爭議，並未達到共識，
建議採取保守作法[16]；ISS 分級 2015 年修訂版則認為截止值在各研究並未有一 致標準，immunoglobulin H translocations 介於 10%至 15%[17]。因此，此試驗定 義較小截止值可能會導致此分析納入較多偽陽性病人，促使結果容易達到顯著。
Avet-Loiseau 等人分別調整了 del(17p)（包含同時有 t(4;14)或 t(14;16)者、或皆無 者）截止值至 60%、1q21 amplification（僅含有單獨 1q21 amplification 者）截止 值至 60%進行敏感度分析，但由於樣本數過少，因此雖然 HR 點估計與原分析相 近，但皆未能達到統計上顯著差異。
(2) 針對先前曾接受療法種類之次族群分析
Mateos 等人以先前曾接受過療法種類進行事後次分組分析[13]，發現 IRd 組 中先前曾接受過 bortezomib 治療者（n = 248），與 placebo-Rd 組中先前曾接受過 bortezomib 者（n = 250）相比，HR 為 0.746（95% CI 為 0.564 至 0.985），PFS 中 位數分別為 18.5 個月及 13.6 個月，與主要分析相去不遠（HR 為 0.74，95% CI 為 0.59 至 0.94）。然而，須注意此為以先前是否接受過 bortezomib 為基礎之治療 區分，並未再細分先前已接受過幾線治療，亦即，可能包含已接受過二線以上治 療之受試者。
n del(17p)及／或 t(4;14)及／或 t(14;16)及／或 1q21 amplification
醫療科技評估報告補充資料
表五、TOURMALINE-MM1 試驗依風險分組後受試者特徵[8]
ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療 placebo, lenalidomide, dexamethasone 合併治療 高風險
n = 75
標準風險 n = 199
擴增後高風險 n = 155
高風險 n = 75
標準風險 n = 199
擴增後高風險 n = 155
年齡中位數（全距），年 67.0 (45 to 86) 67.0 (38 to 91) 67.0 (38 to 91) 66.0 (45 to 89) 66.0 (30 to 88) 66.0 (43 to 89) 男性人數 41 (55) 120 (60) 85 (55) 25 (40) 127 (59) 76 (49)
白人人數 63 (84) 174 (87) 136 (88) 51 (82) 181 (84) 125 (81) 篩選時 ISS 分期別
I 或 II 68 (91) 170 (85) 136 (88) 51 (82) 189 (88) 131 (85)
III 7 (9) 29 (15) 19 (12) 11 (18) 27 (13) 23 (15) 肌酸酐過濾率
（mL/min）
< 30 1 (1) 2 (1) 2 (1) 0 5 (2) 1 (,1)
30 至 50 6 (8) 16 (8) 8 (5) 11 (18) 31 (14) 21 (14)
>50 68 (91) 181 (91) 145 (95) 51 (82) 179 (83) 132 (86)
先前曾接受治療線數
1 45 (60) 111 (56) 92 (59) 34 (55) 124 (57) 92 (60)
2 或 3 30 (40) 88 (44) 63 (41) 28 (45) 92 (43) 62 (40)
疾病狀態
復發 53 (71) 157 (79) 116 (75) 47 (76) 164 (76) 110 (71)
醫療科技評估報告補充資料
ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療 placebo, lenalidomide, dexamethasone 合併治療 高風險
n = 75
標準風險 n = 199
擴增後高風險 n = 155
高風險 n = 75
標準風險 n = 199
擴增後高風險 n = 155
治療無效 9 (12) 21 (11) 18 (12) 10 (16) 24 (11) 28 (18) 復發且治療無效 13 (17) 20 (10) 21 (14) 5 (8) 28 (13) 16 (10) 先前曾接受治療
曾接受過 PI 57 (76) 133 (67) 106 (68) 49 (79) 145 (67) 105 (68) 未曾接受過 PI 18 (24) 66 (33) 49 (32) 13 (21) 71 (33) 49 (32) 曾接受過
lenalidomide
9 (12) 28 (14) 20 (13) 8 (13) 20 (9) 16 (10) 曾接受過 thalidomide 33 (44) 89 (45) 76 (49) 27 (44) 106 (49) 72 (47) Thalidomide 治療無
效
11 (15) 17 (9) 23 (15) 10 (16) 30 (14) 25 (16) 曾接受過幹細胞移植 47 (63) 115 (58) 95 (61) 28 (45) 120 (56) 72 (47)
醫療科技評估報告補充資料
（四） 建議者提供資料（療效部分）
針對建議者所建議之給付規定，建議者提供相關文獻包含 Avet-Loiseau 等人 進行之 TOURMALINE-MM1 試驗具突變位點次族群分析[8]、Garderet 等人進行 之，利用 TOURMALINE-MM1 試驗不同反應結果之事後分析[18]。Avet-Loiseau 等人之分析結果已於報告二、（三）、第 2 節中節錄，此處不再贅述，僅簡述 Garderet 等人進行之事後分析[18]。
Garderet 等人將 TOURMALINE-MM1 試驗資料依受試者治療後反應分組，
發現受試者緩解深度o與 PFS 有相當關聯性。然而，此事後分析並未提供符合建 議者建議之目標族群「經過一線療法後，接受 Rd 治療且僅達部分反應或穩定疾 病病人」，加入 ixazomib 合併治療或未加入 ixazomib 之療效比較分析。此事後分 析為 Brief Communication，且由 Millennium Pharmaceuticals, Inc.贊助。
（五） 療效評估結論
1. 治療指引
當前治療指引對於復發或治療無效之多發性骨髓瘤病人治療，皆認為若可進 行自體造血幹細胞移植者，應進行自體造血幹細胞移植。若無法接受移植且為復 發者，建議以三項藥品合併治療，例如 IMiD 搭配 PI 及類固醇，或是單株抗體 搭配 PI 及類固醇等組合。然而，治療選擇須依病人第一線治療選擇及其反應、
身體狀態等等來決定。
2. 主要醫療科技評估組織建議
經 2019 年 5 月 15 日再次查詢，PBAC 仍未有相關評估結果。pCODR 評估 對象與本次建議者建議給付對象相似，然而結論並不建議給付於「已接受過至少 一項治療且具有高細胞遺傳學上風險之病人，或是已接受過至少兩項治療之病 人」；pCODR 另於 2019 年 5 月 3 日公布另一初步決議，結論為不建議給付 IRd 用於接受過至少一項治療的多發性骨髓瘤病人。NICE 科技評議指引則建議以 Cancer Drug Fund 範圍下，給付用於治療已用過第二或第三線療法之成年多發性 骨髓瘤病人。
o 即緩解程度，自完全緩解（包含嚴格完全緩解）、部分緩解（包含非常良好部分緩解）、穩定疾
病等不同狀態。
醫療科技評估報告補充資料
3. 相對療效
基於建議者建議給付規定，本報告並未搜尋到符合 PICOS 之實證資料。儘 管有樞紐試驗之事後次分組分析提供部分證據，但分析對象並未完全符合建議者 所建議之目標族群，亦不具統計效力。因此，本報告摘錄與建議者建議給付規定 相關之樞紐試驗次分組分析以供參考，須謹慎解讀。
針對 TOURMALINE-MM1 試驗中之，del(17p)及／或 t(4;14)及／或 t(14;16) 及／或 1q21 amplification 之高細胞遺傳風險異常次族群所進行之分析結果顯 示，PFS HR 為 0.664（95% CI 為 0.474 至 0.928），PFS 中位數分別為 17.5 個月 及 11.1 個月。然而，細胞遺傳異常檢驗之截止值目前並未有一致共識。作者雖 有對不同變異位點截止值進行敏感度分析，儘管 HR 點估計相近，但因樣本數過 少而未達統計上顯著差異，且亦未針對擴增高風險族群進行敏感度分析。
另外在針對 TOURMALINE-MM1 試驗中曾接受 bortezomib 為基礎療法之受 試者次分組分析中，IRd 組（n = 248）與 placebo-Rd 組（n = 250）相比，HR 為 0.746（95% CI 為 0.564 至 0.985），PFS 中位數分別為 18.5 個月及 13.6 個月。然 而須留意此分析對象包含已接受 1 至 3 項以上治療之受試者。
三、經濟評估
依據建議者提出的財務影響評估報告，建議者以 2019 年至 2023 年進行五年 預估，經建議者限縮給付規定後，本品使用人數約為第一年 130 人至第五年 160 人，年度藥費約為第一年 1.73 億元至第五年 2.14 億元，因本品屬於新增關係，
年度藥費即財務影響。建議者本次提供固定比例還款方案，為顧及建議者商業機 密，本報告未呈現還款方案後的結果。
建議者所採用的主要假設與理由分別如下：
1. 臨床使用地位：建議者建議新增本品於健保已給付之 Rd 成為 IRd，並建議參 考 Rd 之給付規定，每人最多給付 18 個療程，須事前申請，每 4 個療程申請 一次。
2. 目標病人數推估：建議者根據 2003 至 2015 年癌症登記年報資料，以算術平 均成長率方式預估 2019 至 2023 年多發性骨髓瘤新診斷病人數，約為第一年 735 人至第五年 895 人。建議者根據 2015 年癌症登記年報統計未申報有治療 紀錄之比例，反推新診斷病人約有 91%接受第一線治療。並依據本品前次醫 藥科技評估報告[1]，假設多發性骨髓瘤患者接受第一線治療約有 46%未達反 應需接受第二線治療，預估接受第二線治療人數約為第一年 309 人至第五年 376 人。建議者本次在給付規定中限縮本品目標族群至兩個次族群，分別為(1) 具高風險細胞遺傳異常的病人群，可用 iRd 為二線治療；(2)曾接受過 bortezomib 及任一免疫調節劑（IMiD）治療後仍復發或頑固性病人群，經 Rd 合併治療僅達疾病穩定或部分反應者，可用本品為 Rd 處方的附加治療
（add-on therapy）。兩個次族群推估方式分別說明如下：
(1) 具高風險細胞遺傳異常的病人群：建議者參考臨床試驗中具 del(17p)、
t(4;14)、t(14;16)或 1q21 amplification 位點基因突變受試者的占率約為 43%進 行預估（TOURMALINE-MM1）[8]，符合此條件病人數約為第一年 133 人 至第五年 162 人。
(2) 曾接受過 bortezomib 及任一免疫調節劑（IMiD）治療後仍復發或頑固性病人 群，經 Rd 合併治療僅達疾病穩定或部分反應者：建議者將第二線治療人數 扣除前述具高風險細胞遺傳異常之病人數後，根據本品前次醫藥科技評估報 告假設第二線治療患者中約 70%會接受 lenalidominde 治療[1]，並參考臨床 試驗接受 Rd 患者達部分反應與疾病穩定的比例合計約為 66%（MM-010）
進行預估[19]，符合此條件病人數約為第一年 81 人至第五年 99 人。
3. 本品使用人數推估：建議者假設未來五年本品市佔率，在具高風險細胞遺傳 異常病人群約為 80%，在經二線 Rd 治療卻仍成效不彰的病人群約 30%，兩 者合計本品納入給付後未來五年使用人數約為第一年 130 人至第五年 160 人。
4. 本品年度藥費： 建議者引用本品前次醫藥科技評估報告，將本品預估第一年 使用人數 60 人、年度藥費 8,400 萬元，反推每人每年平均療程數約為 9.9，
並依照建議者本次之建議給付價格、以每療程使用 3 錠進行估算，本品納入 給付後年度藥費約為第一年 1.74 億元至第五年 2.14 億元。
5. 財務影響：因本品臨床地位屬於新增關係，年度藥費即財務影響。本品納入 健保給付後的財務影響，約為第一年 1.74 億元至第五年 2.14 億元。建議者本 次提供固定比例還款方案，為顧及建議者機密資料，本報告未呈現還款方案 後的結果。
本報告認為建議者提出的財務影響分析架構清楚，然而年度藥費計算並未考慮 給付規定中「每人以 18 個療程為上限」可能會有藥費跨年度的情況，因此將低估 本品納入給付之財務影響。本報告針對建議者財務影響假設及估算之評論如下：
1. 臨床使用地位：建議者建議新增本品於健保已給付之 Rd 成為 IRd，由於本品 需與 Rd 合併用於復發或頑固性多發性骨髓瘤病人之第二線治療，新增關係 應屬合理。
2. 病人數推估：建議者根據 2003 至 2015 年癌症登記年報資料，並以算術平均 成長率方式預估未來多發性骨髓瘤新發人數，本報告認為此估算方式在可接 受範圍。惟本報告進行三種推估方法之試算，包含線性迴歸、複合成長率以 及建議者使用之算術平均成長率，使用算術平均成長率推估之人數略為高 估，因此本報告將使用複合成長率方式重新預估，依據 2012 至 2016 年之癌 症登記年報[20-24]，多發性骨髓瘤（漿細胞瘤，ICD-10: C90）新診斷病人數 2012 年 527 人增加至 2016 年 625 人，並將財務影響評估年度重新設定為 2020 年至 2024 年，以推估納入給付後未來五年之病人數。另外，建議者使用 2015 癌症登記年報中未申報治療比例，反推多發性骨髓瘤新診斷病人接受第一線 治療比例，經諮詢臨床專家認為與臨床觀察相近。本報告重新以 2012 年至 2017 年登記年報中未申報治療比例之五年平均，並回推新診斷病人接受第一 線治療比例平均約為 91.7%。關於第一線治療後未達反應者使用第二線治療 比例，經諮詢臨床專家表示約為 60%至 62%，本報告將據此進行敏感度分析。
此外，關於兩個次族群推估方式之評論如下：
(1) 具高風險細胞遺傳異常的病人群：建議者以臨床試驗中具高風險細胞遺傳異 基因突變占率 43%進行預估，經諮詢臨床專家表示台灣並無本土資料可供參
考，且臨床試驗中提到的基因突變位點的判定方式並無絕對標準，在不同檢 驗方式、不同高風險檢測結果定義下（cutoff 不同），此比例可能會有較高 之不確定性。臨床專家推測在台灣高風險細胞遺傳異基因突變比例大約在 15%至 20%間，本報告將據此進行敏感度分析。
(2) 曾接受過 bortezomib 及任一免疫調節劑（IMiD）治療後仍復發或頑固性病 人群，經 Rd 合併治療僅達疾病穩定或部分反應者：建議者參考臨床試驗接 受 Rd 患者達部分反應與疾病穩定的比例合計約為 66%進行預估，經諮詢臨 床專家表示研究資料分析（尚未發表）顯示約為 58.4%（PR: 21.3%、SD:
16.7%），本報告將據此進行敏感度分析。
3. 本品使用人數推估：建議者假設未來五年本品市佔率，在具高風險細胞遺傳 異常病人群（80%）以及在經二線 Rd 治療卻仍成效不彰的病人群（30%）有 所不同，本報告認為在可接受範圍。本報告將以建議者假設之市佔率作為基 礎案例分析，並將此市佔率增減 10%進行敏感度分析。經本報告重新估算後，
在基礎案例分析中，本品使用人數在納入給付後五年（2020 至 2024 年）約 為第一年 133 人至第五年 157 人。
4. 本品年度藥費：建議者引用本品之醫藥科技評估報告之部分結果[1]，反推每 人每年的平均治療療程數，與本品前次醫藥科技評估報告的計算概念有很大 差異。若依照建議者建議之給付規定，需經事前審查核准後使用，每位病人 以 18 個療程為上限，每 4 個療程申請一次，對藥物有反應或為穩定狀態方可 繼續使用。然而，建議者目前的估算方式未考慮「每位病人以 18 個療程為上 限」因此，本報告參考本品樞紐試驗1之疾病無惡化存活曲線[14]，推估開始 用藥後每 4 個療程的疾病惡化機率，據以估算每 4 個療程剩餘之可治療人數，
並依 18 個療程上限及建議給付價格，重新進行本品年度藥費之估算。經本報 告重新估算後，本品納入健保給付後五年（2020 至 2024 年）之年度藥費約 為 1.89 億元至第五年 3.02 億元。
5. 財務影響：因本品臨床地位屬新增關係，年度藥費即財務影響，本品納入健 保給付後五年（2020 至 2024 年）之財務影響約為 1.89 億元至第五年 3.02 億 元。建議者本次提供固定比例還款方案，本報告未呈現還款方案結果以保護 建議者機密資料。
6. 敏感度分析：納入敏感度分析分析之參數包括多發性骨髓瘤病人第一線失敗 後接受第二線之比例、具高風險細胞遺傳異基因突變占比、二線 Rd 治療患 者達 PR 或 SD 比例、本品市占率，各參數變動下的財務影響結果如附表三所 示。綜合各項敏感度分析結果，本品納入健保給付後的財務影響，第一年約
1 臨床試驗 TOURMALINE-MM1 中，治療組(Ixazomib+Rd)約有 21%為高風險細胞異常(high-risk cytogenetic abnormalities)；過去曾使用 lenalidomide 者，約佔治療組人數之 12%。
為 1.06 億元至 2.54 億元、至第五年約為 1.70 億元至 4.08 億元。
健保署藥品專家諮詢會議後更新之財務影響評估
本案藥品經 2019 年 8 月份與 10 月份藥品專家諮詢會議審議後，本報告依初 核支付價格及建議之給付規定與療程數上限，重新計算財務影響。預估本品納入 健保給付後，於 2020 至 2024 年接受治療病人數約為 45 人至 53 人，本品年度藥 費約為 6,440 萬元至 7,570 萬元之間。本品在臨床使用地位為新增關係，因此年 度藥費即為財務影響。
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17. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J
Clin Oncol 2015; 33(26): 2863-2869.
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19. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007; 357(21):
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20. 101 年癌症登記年報. 衛生福利部國民健康署.
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June 6, 2019.
21. 102 年癌症登記年報. 衛生福利部國民健康署.
https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=269&pid=5191. Accessed June 6, 2019.
22. 103 年癌症登記年報. 衛生福利部國民健康署.
https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=269&pid=7330. Accessed June 6, 2019.
23. 104 年癌症登記年報. 衛生福利部國民健康署.
https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=269&pid=8084. Accessed June 6, 2019.
24. 105 年癌症登記年報. 衛生福利部國民健康署.
https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=269&pid=10227. Accessed June 6, 2019.
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四、附錄
附錄一 International Myeloma Working Group 治療反應共識標準[25]
Standard IMWG response criteria||
Stringent complete response
Complete response as defined below plus normal FLC ratio** and absence of clonal cells in bone marrow biopsy by immunohistochemistry (κ/λ ratio ≤4:1 or ≥1:2 for κ and λ patients, respectively, after counting .100 plasma cells)‡‡
Complete response Negative immunofixation on the serum and urine and disappearance of any soft tissue plasmacytomas and <5%
plasma cells in bone marrow aspirates Very good partial
response
Serum and urine M-protein detectable by immunofixation but not on electrophoresis or ≥90% reduction in serum M-protein plus urine M-protein level <100 mg per 24 h
Partial response ≥50% reduction of serum M-protein plus reduction in 24 h urinary M-protein by ≥90% or to <200 mg per 24 h;
If the serum and urine M-protein are unmeasurable, a ≥50% decrease in the difference between involved and uninvolved FLC levels is required in place of the M-protein criteria;
If serum and urine M-protein are unmeasurable, and serum-free light assay is also unmeasurable, ≥50% reduction in plasma cells is required in place of M-protein, provided baseline bone marrow plasma-cell percentage was ≥30%. In addition to these criteria, if present at baseline, a ≥50% reduction in the size (SPD)§§ of soft tissue plasmacytomas is also required
Minimal response ≥25% but ≤49% reduction of serum M-protein and reduction in 24-h urine M-protein by 50 to 89%. In addition to the above listed criteria, if present at baseline, a ≥50% reduction in the size (SPD)§§ of soft tissue plasmacytomas is also required
Stable disease Not recommended for use as an indicator of response; stability of disease is best described by providing the time-to-progression estimates. Not meeting criteria for complete response, very good partial response, partial response, minimal response, or progressive disease
Progressive disease¶¶,|||| Any one or more of the following criteria:
Increase of 25% from lowest confirmed response value in one or more of the following criteria:
Serum M-protein (absolute increase must be ≥0.5 g/dL);
Serum M-protein increase ≥1 g/dL, if the lowest M component was ≥5 g/dL;
Urine M-protein (absolute increase must be ≥200 mg/24 h);
In patients without measurable serum and urine M-protein levels, the difference between involved and uninvolved FLC levels (absolute increase must be >10 mg/dL);
In patients without measurable serum and urine M-protein levels and without measurable involved FLC levels, bone marrow plasma-cell percentage irrespective of baseline status (absolute increase must be
≥10%);
Appearance of a new lesion(s), ≥50% increase from nadir in SPD§§ of >1 lesion, or ≥50% increase in the longest diameter of a previous lesion >1 cm in short axis;
≥50% increase in circulating plasma cells (minimum of 200 cells per µL) if this is the only measure of disease
Clinical relapse Clinical relapse requires one or more of the following criteria:
Direct indicators of increasing disease and/or end organ dysfunction (CRAB features) related to the underlying clonal plasma-cell proliferative disorder. It is not used in calculation of time to progression or progression-free survival but is listed as something that can be reported optionally or for use in clinical practice;
Development of new soft tissue plasmacytomas or bone lesions (osteoporotic fractures do not constitute progression);
Definite increase in the size of existing plasmacytomas or bone lesions. A definite increase is defined as a 50%
(and ≥1 cm) increase as measured serially by the SPD§§ of the measurable lesion;
Hypercalcemia (>11 mg/dL);
Decrease in hemoglobin of ≥2 g/dL not related to therapy or other non-myeloma-related conditions;
Rise in serum creatinine by 2 mg/dL or more from the start of the therapy and attributable to myeloma;
Hyperviscosity related to serum paraprotein.
Relapse from complete response (to be used only if the end point is
disease-free survival)
Any one or more of the following criteria:
Reappearance of serum or urine M-protein by immunofixation or electrophoresis;
Development of ≥5% plasma cells in the bone marrow;
Appearance of any other sign of progression (ie, new plasmacytoma, lytic bone lesion, or hypercalcemia [refer to 'clinical relapse' above]).
Relapse from MRD negative (to be used only if the end point is
disease-free survival)
Any one or more of the following criteria:
Loss of MRD negative state (evidence of clonal plasma cells on NGF or NGS, or positive imaging study for recurrence of myeloma);
Reappearance of serum or urine M-protein by immunofixation or electrophoresis;
Development of ≥5% clonal plasma cells in the bone marrow;
Appearance of any other sign of progression (ie, new plasmacytoma, lytic bone lesion, or hypercalcemia).
IMWG: International Myeloma Working Group; MRD: minimal residual disease; NGF: next-generation flow; NGS: next-generation sequencing;
PET: positron emission tomography; CT: computed tomography; SUV: standardized uptake value; FLC: free light chain; M-protein: myeloma protein; SPD: sum of the products of the maximal perpendicular diameters of measured lesions; CRAB features: calcium elevation, renal failure, anemia, lytic bone lesions; FCM: flow cytometry; SUVmax: maximum standardized uptake value; MFC: multiparameter flow cytometry;
18F-FDG PET: 18F-fluorodeoxyglucose PET; ASCT: autologous stem cell transplantation.
is κ/λ of >4:1 or <1:2.
||Derived from international uniform response criteria for multiple myeloma.11 Minor response defi nition and clarifi cations derived from Rajkumar and colleagues.14 When the only method to measure disease is by serum FLC levels: complete response can be defined as a normal FLC ratio of 0·26 to 1·65 in addition to the complete response criteria listed previously. Very good partial response in such patients requires a
≥90% decrease in the difference between involved and uninvolved FLC levels. All response categories require two consecutive assessments made at any time before the institution of any new therapy; all categories also require no known evidence of progressive or new bone lesions or extramedullary plasmacytomas if radiographic studies were performed. Radiographic studies are not required to satisfy these response
requirements. Bone marrow assessments do not need to be confirmed. Each category, except for stable disease, will be considered unconfirmed until the confirmatory test is performed. The date of the initial test is considered as the date of response for evaluation of time dependent outcomes such as duration of response.
**All recommendations regarding clinical uses relating to serum FLC levels or FLC ratio are based on results obtained with the validated
Freelite test (Binding Site, Birmingham, UK). ††Presence/absence of clonal cells on immunohistochemistry is based upon the κ/λ/L ratio. An abnormal κ/λ ratio by immunohistochemistry requires a minimum of 100 plasma cells for analysis. An abnormal ratio reflecting presence of an abnormal clone is κ/λ of >4:1 or <1:2.
‡‡Special attention should be given to the emergence of a different monoclonal protein following treatment, especially in the setting of patients having achieved a conventional complete response, often related to oligoclonal reconstitution of the immune system. These bands typically disappear over time and in some studies have been associated with a better outcome. Also, appearance of monoclonal IgG κ in patients receiving monoclonal antibodies should be differentiated from the therapeutic antibody
§§Plasmacytoma measurements should be taken from the CT portion of the PET/CT, or MRI scans, or dedicated CT scans where applicable. For patients with only skin involvement, skin lesions should be measured with a ruler. Measurement of tumour size will be determined by the SPD.
¶¶Positive immunofixation alone in a patient previously classified as achieving a complete response will not be considered progression. For purposes of calculating time to progression and progression-free survival, patients who have achieved a complete response and are
MRD-negative should be evaluated using criteria listed for progressive disease. Criteria for relapse from a complete response or relapse from MRD should be used only when calculating disease-free survival.
||||In the case where a value is felt to be a spurious result per physician discretion (eg, a possible laboratory error), that value will not be considered when determining the lowest value.
附錄二 療效評估文獻電子資料庫搜尋策略 Pubmed
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附錄三 Ninlaro 納入健保給付財務影響之敏感度分析（單位：億元）
相關參數 第 1 年 第 2 年 第 3 年 第 4 年 第 5 年
Base case 1.89 2.67 2.78 2.89 3.02
二線治療比例（base case = 46%）
60% 2.44 3.46 3.62 3.77 3.93
62% 2.54 3.58 3.74 3.90 4.08
高風險細胞遺傳異常（base case = 43%）
15% 1.06 1.51 1.56 1.62 1.70
20% 1.21 1.69 1.77 1.85 1.92
二線 Rd 治療後達 PR/SD 比例 （base case = 66%）
58% 1.85 2.62 2.72 2.82 2.96
本品市佔率†
高市佔 (+10%) 2.20 3.11 3.22 3.36 3.52
低市佔 (-10%) 1.58 2.23 2.32 2.42 2.54
年度最小值 1.06 1.51 1.56 1.62 1.70
年度最大值 2.54 3.58 3.74 3.90 4.08
†Base case：建議者假設本品市佔率在高風險細胞遺傳異常病人群為 80%，在二
線 Rd 治療後僅達 PR/SD 之病人群為 30%。
免瘤諾 膠囊 (Ninlaro Capsules 4mg、3mg、2.3mg) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Ninlaro® 免瘤諾®
成分 ixazomib
建議者 台灣武田藥品工業股份有限公司
藥品許可證持有商 台灣武田藥品工業股份有限公司 含量規格劑型 膠囊劑
4mg: 含 5.7 mg ixazomib citrate，相當於 4 mg ixazomib 3mg: 含 4.3 mg ixazomib citrate，相當於 3 mg ixazomib 2.3mg: 含 3.3 mg ixazomib citrate，相當於 2.3 mg ixazomib 主管機關許可適應症
a
Ninlaro 併用 lenalidomide 及 dexamethasone 適用於接受過至少一 線治療的多發性骨髓瘤患者。
建議健保給付之適應 症內容
同主管機關許可適應症。
建議健保給付條件 □無
■有，
1. 與 lenalidomide 及 dexamethasone 合併使用於先前已接受 至少一種治療失敗之多發性骨髓瘤患者。
2. 須經事前審查核准後使用，每位病人限給付 18 個療程，每 4 個療程申請一次，疾病若發生惡化情形應即停止使用。
建議療程 NINLARO 併用 lenalidomide 及 dexamethasone
NINLARO 的建議起始劑量為 4 mg，每週一次口服，於 28 天療 程的第 1 天、第 8 天及第 15 天服用。
Lenalidomide 的建議起始劑量為 25 mg，於 28 天療程的第 1 至 21 天每日服用。
Dexamethasone 的建議起始劑量為 40 mg，於 28 天療程的第 1、8、15 及 22 天服用。
每 28 天為一療程。應持續治療，直到疾病惡化或出現無法接受 的毒性為止。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥
健保是否還有給付其 ■無同成分（複方）健保給付藥品
a該藥品之適應症係依據無惡化存活時間獲得加速核准，適應症的持續核准需要後續確認性試驗
證明確實達到臨床效益。
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：本報告參照全民健康保險藥物給付項目及支付標準，綜合考量 ATC 分類、
適應症、直接比較證據，lenalidomide, dexamethasone (簡稱 Rd)合併治療為可能的 療效參考品。
二、主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。
三、相對療效與安全性（人體健康）：
本報告主要納入兩項 ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療(簡稱 IRd)與 Rd 之 直接比較的隨機分派研究，TOURMALINE-MM1 試驗及 China Continuation 試驗，簡要 摘要如後：
(一) TOURMALINE-MM1 試驗
此為一項第三期、開放式標籤的隨機分派雙盲對照試驗，目的為比較 ixazomib, lenalidomide, dexamethasone 合併治療(IRd)與安慰劑, lenalidomide, dexamethasone (簡稱 PRd)合併治療，用於復發（relapsed）或治療無效（refractory），或復發且治療無效之多 發性骨髓瘤（multiple myeloma [MM]）。此試驗納入受試者先前須接受過一至三項療法，
在結果部分，主要療效指標：PFS，IRd (n = 360) 組為 20.6 個月；PRd (n = 362) 組為 14.7 個月，IRd 組在 PFS 統計上顯著高於 PRd (n = 362)組，HR: 0.74 (95% CI 0.59 至 0.94)，p = 0.01，試驗結果詳如內文表五。
(二) China Continuation 試驗
Hou 等人依據 TOURMALINE-MM1 試驗設計，在中國地區進行華人（Chinese）版試驗。
與 TOURMALINE-MM1 試驗設計主要差異為此試驗並未評估細胞遺傳學、未收集生活 品質。此試驗共收納 115 名受試者，隨機分派至 IRd（57 名）或 Rd 組（58 名）。主要 試驗結果詳如內文表七。與 TOURMALINE-MM1 試驗相比，雖然 PFS 結果類似（China Continuation 試驗 PFS HR 為 0.598，TOURMALINE-MM1 試驗 PFS HR 為 0.74），但 China Continuation 試驗 PFS 等指標顯著較短（PFS 在 IRd 組／Rd 組分別為 6.7/4.0 個月，
TOURMALINE-MM1 試驗分別為 20.6/14.7 個月）。
四、醫療倫理：依據 NICE 評議委員會發現在分析模型中，接受過 2 或 3 線療法之病人 使用 Rd 療法其預期餘命為 3.9 年，認為 ixazomib 不符合 NICE 其臨終條款標準（小 於 24 個月）。
五、成本效益：建議者未提供國內藥物經濟學研究，加拿大的醫療科技評估報告指出，
曾經接受過至少一線治療且具高風險的細胞遺傳異常次族群的遞增成本效果比值
