1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
在 2018 年 5 月 8 日於 SMC 網站以「venetoclax」為關鍵字進行搜尋，得到 一筆於 2017 年 8 月 7 日公告的評估報告[20]，重點內容摘錄如下。
SMC 建議收載 venetoclax 用於治療「具有 17p 缺失或 TP53 突變且不適合使 用 BCRi 或 BCRi 治療失敗之慢性淋巴球性白血病成年病患」或「不具有 17p 缺 失或 TP53 突變且使用化學免疫療法和 BCRi 失敗之慢性淋巴球性白血病成年病 患。」
目前尚未有與安慰劑或活性對照藥品的直接比較數據，venetoclax 用於 CLL 的關鍵臨床證據主要來自 M13-982 和 M14-032 兩個非比較性試驗，且整體存活 期數據並不完整，故臨床效益的大小並不明確。而在間接比較的方法學中則存在 諸多限制，例如受試者的基線特徵並不一致，因此難以將 venetoclax 與最佳支持 療法進行療效及安全性比較。
病人與臨床專業共同參與小組(Patient and Clinician Engagement, PACE)針對 此申請案表達了以下幾個觀點：
A. CLL 為使人非常虛弱且無法治癒的疾病，而其症狀(例如疲勞、感染風險 以及疼痛)對病人的生活品質有巨大的影響。
B. 整體而言，罹患不可治癒的疾病對病人的心理會產生影響，包括對於觀 察與等待療程的不確定性會有焦慮感。且疾病也會影響病人對社會貢獻 的能力。
C. 對於有效治療選項較少的病人而言，venetoclax 為一方便的口服治療選 項。
D. PACE 小組的成員指出 venetoclax 治療對於症狀有實質改善，這對病人 及照護者皆是有益的，而降低疲勞感可使病人的活動力增加以方便執行 每日的事務或甚至可能回到工作崗位。
E. 服藥後病人雖然可能會經歷藥物不良反應，但這些不良反應被認為是可 控制的。
F. 與合併皮質類固醇的支持/緩和治療相比，期望能減少血液製劑的使用及 住院治療感染。
(2) 歐洲藥物管理局(EMA)與美國食品藥物管理局(US FDA)審查資料
2018 年 5 月 25 日在 EMA 與 US FDA 網頁以關鍵字「venetoclax」進行搜尋，
各查詢到審查報告一份[21, 22]。其中歐美地區核准 venetoclax 上市許可適應症不
盡相同，而我國食品藥物管理署(TFDA)核准的第一項適應症內容與美國相同，
詳細內容如表七所示。
表七、EMA、US FDA、TFDA 核准 venetoclax (Venclyxto, Venclexta)適應症
機構 適應症
EMA
Venclyxto monotherapy is indicated for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) in the presence of 17p deletion or TP53 mutation in adult patients who are unsuitable for or have failed a B-cell receptor pathway inhibitor.
Venclyxto monotherapy is indicated for the treatment of CLL in the absence of 17p deletion or TP53 mutation in adult patients who have failed both chemoimmunotherapy and a B-cell receptor pathway inhibitor.
US FDA
VENCLEXTA is a BCL-2 inhibitor indicated for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) with 17p deletion, as detected by an FDA-approved test, who have received at least one prior therapy.
TFDA
Venclexta 單一療法適用於先前曾接受至少一線治療之具有 17p 缺失 的慢性淋巴球性白血病(CLL)患者。
Venclexta 單一療法適用於先前曾接受過 B 細胞受體途徑抑制劑 (ibrutinib)治療失敗之不具有 17p 缺失的慢性淋巴球性白血病(CLL) 患者。
從 EMA 和 US FDA 的審查報告得知，用於本案藥品之療效及安全性證據主 要 來 自 兩 個 第 二 期 臨 床 試 驗 (M13-982 、 M14-032) 和 一 個 第 一 期 臨 床 試 驗 (M12-175)，其中 M13-982 為支持核准上市的樞紐試驗，M14-032 和 M12-175 為 支持試驗。試驗的重點內容請參考電子資料庫相關文獻搜尋結果。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane Library/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如 下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效 測量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：慢性淋巴球性白血病
排除條件：無
Intervention Venetoclax Comparator 不設限 Outcome 不設限
Study design 系統性文獻回顧、統合分析、隨機對照試驗、非
隨機臨床試驗類文獻
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane Library/PubMed/Embase 等文獻資料庫，
於 2018 年 5 月 25 日，以 venetoclax、chronic lymphocytic leukemia 及相關字詞做 為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄一。文獻篩選僅納入病人族群包含 17p 缺失之 CLL 且有針對該族群報告分析結果，以及使用我國主管機關許可之 Venclexta
®
劑量與用法之研究。(2) 搜尋結果
2018 年 5 月 25 日以相關關鍵字進行搜索後，於 Cochrane Library 得到 42 筆 記錄；PubMed 得到 201 筆記錄；Embase 得到 77 筆記錄。經過逐筆文獻的標題 和摘要閱讀篩選，查無與本案相關之系統性文獻回顧、統合分析或隨機對照試驗 之相對療效研究可供參考。
因此本報告進一步放寬搜尋條件，納入非隨機臨床試驗類文獻，經文獻篩 選，排除與本案主題不相符之第一期藥物動力學試驗 M12-175、受試者族群包含 具有及不具有 17p 缺失之 CLL 的第二期試驗 M14-032
m
、venetoclax 合併其他藥 品使用的臨床試驗。本報告僅尋獲一項第二期樞紐試驗之兩篇相關文獻，惟此項 試驗為單組非比較性研究，本試驗結果僅能支持此適應症之療效，無法得知本案 藥品相較於他種現有治療選項的相對療效與安全性。A. 樞紐試驗 M13-982 [23][24]
a. 試驗設計及目的
M13-982 試驗為一項開放式操作(open-label)、跨國多中心、單臂之第二期臨 床試驗。試驗分別在美國、加拿大、英國、德國、波蘭和澳洲的 31 個中心進行。
主要探討 venetoclax 治療具有 17p 缺失之復發或頑固型慢性淋巴球性白血病(R/R CLL)病人的療效。試驗共收錄 158 位受試者，其中納入試驗主群體(main cohort) 的 107 名受試者先前都已接受過至少一種前線治療，而納入安全擴增群體(safety expansion cohort)的額外 51 名受試者則包含先前未接受過治療者(n=5)。試驗的納
m M14-032 為一第二期非隨機對照試驗，主要評估 venetoclax 用於 R/R CLL 且先前使用過 BCRi 病患的療效及安全性，受試者包含具有或不具有 17p 缺失的患者。探討此試驗的文獻有兩篇，
考量其中一篇僅為期中分析，另外一篇未具體分析 17p 缺失次族群的療效，且 BCRi 於我國尚 未收載用於 CLL 等因素，故在此不納入探討。
入排除條件以及納入受試者的基礎資料請參考表八、表九。
b. 受試者納入/排除條件及基礎資料 表八、受試者納入及排除條件
主要納入條件 主要排除條件
年齡 18 歲以上 曾接受異體造血幹細胞移植
診斷為慢性淋巴球性白血病
n
Richter’s transformationo
具有 17p 缺失 無法控制的自體免疫血球減少
Bendamustine 54(50%) Bendamustine 治療無效 38(70%)
Fludarabine 78(73%)
Fludarabine 治療無效 34(44%) Bendamustine 與 fludarabine 治療無效 62(58%)
Idelalisib 1(1%)
Ibrutinib 3(3%)
其他 BCRi 1(1%)
EOCG 分數 0 42(39%)
n 診斷依據 2008 年 International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL)的修訂臨 床診療指引。
r Eastern Cooperative Oncology Group(美國東岸癌症臨床研究合作組織)評估量表用以評估病患行 為能力狀況，數值越小代表行為能力越佳。
試驗主群體 (n=107) Committee, IRC)評估的整體治療反應率(ORR)。次要療效指標包括完全緩解率 (CR+CRi)
s
、部分緩解率(nPR+PR)t
、整體治療反應持續時間(duration of overall response, DoR)、無惡化存活期(PFS)、無事件存活期(event free survival, EFS)、給 藥到惡化的時間(time to progression, TTP)、給藥到絕對淋巴計數減少 50%的時t 部分緩解率包含部分緩解(partial remission, PR)和淋巴結部分緩解(nodular partial remission, nPR)。
u 擴展分析的文獻於 2018 年 5 月 1 日發表，因截至報告完成尚無法取得文獻全文，故僅以文獻
d. 療效結果
在試驗主群體的主要療效指標中(n=107)，經 IRC 評估，共 85 名受試者達整 體治療反應(79.4%；95% CI 70.5-86.6)；而試驗主持人(investigator)評估則為 79(74%)，詳細如表十。大部分的病患經 venetoclax 治療後絕對淋巴球計數、目 標淋巴結病灶直徑及骨髓浸潤皆有減少。其中在 87 名原本有淋巴球增多 (lymphocytosis)的受試者中，85(98%)名達到絕對淋巴球計數減少 50%，達成中位 數時間為 0.3 個月(IQR 0.43-1.29)。
另外，在有進行周邊血液陰性微量殘存疾病(minimal residual disease, MRD)
v
分析的 45 名受試者中，有 18 名受試者其 MRD 呈陰性，達到 MRD 陰性的中位 數時間為 8.8 個月(IQR 4.4-10.8)。由於無惡化存活期(PFS)及整體存活期(OS)在此分析時間可評估之受試者尚 未達到中位數，故以 12 個月追蹤時間進行估計，IRC 評估的 PFS 達 72.0% (95%
CI 61.8-79.8)，OS 達 86.7% (95% CI 78.6-91.9)。透過 Kaplan-Meier 法估計存活曲 線，IRC 評估所有治療有反應的病人在第 12 個月仍有 85%具有治療反應(95% CI 75-91)；CR、CRi 或 nPR 的病人在第 12 個月仍有 100%具有治療反應；部分緩 解的病人則在第 12 個月仍有 83% (95% CI 71-90)具有治療反應。其他療效指標 中，同樣以 12 個月追蹤時間進行估計，EFS 為 70% (95% CI 60-78)；TTP 為 77%
(95% CI 67-84)。
表十、Venetoclax 療效反應
IRC 評估(n=107) 試驗主持人評估(n=107)
ORR 85(79%) 79(74%)
CR 或 CRi 8(8%) 17(16%)
nPR 3(3%) 4(4%)
PR 74(69%) 58(54%)
無治療反應
w
22(21%) -疾病穩定 - 24(22%)
疾病惡化 - 2(2%)
數據不完整 - 2(2%)
在納入安全擴增群體的擴展分析中(n=158)，試驗主持人評估的客觀治療反 應率(objective response rate)為 77%，其中 20%的受試者達完全緩解。以 24 個月 追蹤時間進行估計，PFS 為 54% (95% CI 45-62)；而在先前接受過 kinase 抑制劑
摘要進行摘錄。
v MRD 陰性表示癌細胞比例小於 0.01%；陽性表示癌細胞比例大於 0.01%。
w ICR 的評估將疾病穩定、疾病惡化以及數據不完整一齊納入無治療反應，無個別數據探討。
的 16 名病人中，客觀治療反應率為 63%，PFS 為 50% (95% CI 25-71)。另外，
透過意圖治療分析(intent-to-treat)，有 30%的受試者為 MRD 陰性。
e. 安全性
在安全性方面，較常見的三到四級不良反應包括嗜中性白血球減少症 (40%)、感染(20%)、貧血(18%)和血小板減少(15%)。較嚴重的感染包括肺炎(6%)、
下呼吸道感染(2%)、上呼吸道感染(2%)。常見的嚴重不良反應包括自體免疫性溶 血性貧血(7%)、肺炎(6%)和嗜中性白血球減少伴隨發燒(5%)。除此之外，有 5 名受試者於劑量增量期發生腫瘤溶解症候群，但皆得到控制且無後遺症，沒有受 試者因腫瘤溶解症候群中止治療。常見的三級以上不良反應比例請參考表十一。
表十一、治療後出現的不良反應(treatment-emergent adverse event, TEAE) 1-2 級 3 級 4 級 5 級 任何 TEAE 22(21%) 37(35%) 32(30%) 12(11%) 血液、淋巴系統異常 8(8%) 26(24%) 31(29%) 0
貧血 10(9%) 19(18%) 0 0
自體免疫性溶血性貧血 1(1%) 4(4%) 3(3%) 0 嗜中性白血球減少伴隨發燒 0 4(4%) 1(1%) 0 免疫性血小板減少性紫斑症 0 1(1%) 4(4%) 0
白血球減少症 0 4(4%) 1(1%) 0
嗜中性白血球減少症 3(3%) 18(17%) 25(23%) 0 血小板減少 4(4%) 4(4%) 12(11%) 0
心臟疾病 7(7%) 4(4%) 0 1(1%)
胃腸道疾病 60(56%) 7(7%) 0 0
一般疾病 54(51%) 4(4%) 1(1%) 1(1%)
疾病惡化 0 0 0 1(1%)
感染及寄生蟲 56(52%) 14(13%) 6(6%) 1(1%)
肺炎 4(4%) 4(4%) 1(1%) 0
敗血性休克 0 0 0 1(1%)
上呼吸道感染 14(13%) 0 2(2%) 0
代謝及營養問題 36(34%) 13(12%) 2(2%) 0
腫瘤溶解症候群 0 5(5%) 0 0
肌肉骨骼疾病 25(23%) 6(6%) 1(1%) 0 良性、惡性和未明示性質的腫瘤 5(5%) 9(8%) 3(3%) 7(7%)
惡性腫瘤惡化 1(1%) 2(2%) 1(1%) 7(7%)
血管異常 9(8%) 7(7%) 0 0
高血壓 2(2%) 4(4%) 0 0