國際最新診療指引以及目前可獲得的臨床實證資料，建議的療效參考品為我國臨 床較常使用且治療地位較相近的 rituximab。
2. 主要醫療科技評估組織之給付建議’
(1) 加拿大 CADTH/pCODR
基於廠商在 CADTH 公告初始建議前主動撤案，所以本案並未公告最終決 議，pCODR 後續並未繼續進行審查。現有的報告為加拿大腫瘤藥物共同評估組 織之專家審查委員會於 2016 年 12 月 1 日公告 venetoclax 用於具有 17p 缺失之慢 性淋巴球性白血病的初始建議報告。
根據此初始報告，pERC 以缺乏與加拿大現行標準療法比較的臨床證據和缺 乏長期追蹤的臨床數據為理由，不建議給付 venetoclax 用於先前曾接受至少一種 治療的復發或頑固型、具有 17p 缺失之慢性淋巴球性白血病病人。
(2) 澳洲 PBAC
針對廠商提出申請，PBAC 一共召開三次會議，其中於第二次會議(2017 年 7 月)同意基於最低成本分析與合併 idelalisib, rituximab 比較的結果，收載
venetoclax 用於 kinase 抑制劑治療失敗後之復發或頑固型 CLL，並建議作為第三 線治療選擇，但 PBS 給付條件中不限制病人須具有 17p 缺失
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的證明。(3) 英國 NICE
NICE 於 2017 年 11 月 8 日的報告中說明，在廠商同意風險分攤方案(MAA) 的條件下，建議癌症藥物基金會根據主管機關核准適應症收載 venetoclax 用於「具 有 17p 缺失或 TP53 突變且不適合使用 B 細胞受體途徑抑制劑
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或使用 B 細胞受 體途徑抑制劑後疾病仍惡化者」或「不具有 17p 缺失或 TP53 突變且在使用化學 免疫療法和 B 細胞受體抑制劑後疾病仍惡化者。」3. 醫療倫理
雖無系統性收集之相關資訊可供參考。但已於主要醫療科技評估組織之評估 報告重點摘要段落，呈現加拿大與蘇格蘭病人意見以彌補現有醫療倫理議題不足 之處。
z 由於 ibrutinib 為最有可能用於復發或頑固型 CLL 的 kinase 抑制劑，而在使用 ibrutinib 時即會 確認病患是否具有 17p 缺失，故不需要在藥品給付及相應的健保醫療給付項目中增加此一限制。
aa根據臨床專家的意見，不適合使用 BCRi 的定義為無法耐受 NICE 建議之 BCRi (idelalisib 和 ibrutinib)
4. 電子資料庫文獻搜尋
針對 venetoclax 用於先前曾接受至少一線治療之具有 17p 缺失之慢性淋巴球 性白血病，經 Cochrane Library、Pubmed 與 Embase 等電子資料庫搜尋，查無相 關系統性文獻回顧、統合分析或隨機對照試驗之相對療效研究可供參考。本案藥 品現有證據有限，本報告僅尋獲一項單組、第二期樞紐試驗 M13-982 之兩篇相 關文獻，此兩篇文獻分別發表於 2016 年 6 月及 2018 年 5 月。惟此項試驗結果僅 能支持此適應症之療效，無法得知本案藥品相較於他種現有治療選項的相對療效 與安全性。
A. 試驗設計及目的
M13-982 試驗為一項開放式操作(open-label)、跨國多中心、單臂之第二期臨 床試驗。試驗分別在美國、加拿大、英國、德國、波蘭和澳洲的 31 個中心進行。
主要探討 venetoclax 治療具有 17p 缺失之復發或頑固型慢性淋巴球性白血病(R/R CLL)病人的療效。試驗共收錄 158 位受試者，其中納入試驗主群體(main cohort) 的 107 名受試者先前都已接受過至少一種前線治療，而納入安全擴增群體(safety expansion cohort)的額外 51 名受試者則包含先前未接受過治療者(n=5)。
B. 受試者納入/排除條件 主要納入條件：
a. 年齡 18 歲以上。
b. 診斷為慢性淋巴球性白血病。
c. 具有 17p 缺失。
d. 受試者為復發或頑固型 CLL 或先前未接受過治療者。
e. ECOG 分數≤ 2 主要排除條件：
a. 曾接受異體造血幹細胞移植 b. Ritcher’s transformation
c. 無法控制的自體免疫血球減少 d. 無法控制的癌症
e. 系統性感染 C. 療效指標
M13-982 試 驗 的 主 要 療 效 指 標 為 獨 立 評 審 委 員 會 (Independent Review Committee, IRC)評估的整體治療反應率(ORR)。次要療效指標包括完全緩解率
(CR+CRi)、部分緩解率(nPR+PR)、整體治療反應持續時間(duration of overall response, DoR)、無惡化存活期(PFS)、無事件存活期(event free survival, EFS)、給 藥到惡化的時間(time to progression, TTP)、給藥到絕對淋巴計數減少 50%的時 間、整體存活期(OS)、進行幹細胞移植的比例、安全性。第一次試驗主群體分析 的數據截止日期為 2015 年 4 越 30 日，追蹤中位數為 12.1 個月；第二次增加納 入安全擴增群體的擴展分析(extended analysis)的試驗中位數為 26.6 個月。
D. 試驗結果
在試驗主群體的主要療效指標中(n=107)，經 IRC 評估，共 85 名受試者達整 體治療反應(79.4%；95% CI 70.5-86.6)；而試驗主持人(investigator)評估則為 79(74%)。大部分的病人經 venetoclax 治療後絕對淋巴球計數、目標淋巴結病灶 直徑及骨髓浸潤皆有減少。其中在 87 名原本有淋巴球增多(lymphocytosis)的受試 者中，85(98%)名達到絕對淋巴球計數減少 50%，達成中位數時間為 0.3 個月(IQR 0.43-1.29)。
另外，在有進行周邊血液陰性微量殘存疾病(minimal residual disease, MRD) 分析的 45 名受試者中，有 18 名受試者其 MRD 呈陰性，達到 MRD 陰性的中位 數時間為 8.8 個月(IQR 4.4-10.8)。由於無惡化存活期(PFS)及整體存活期(OS)在此 分析時間可評估之受試者尚未達到中位數，故以 12 個月追蹤時間進行估計，IRC 評估的 PFS 達 72.0% (95% CI 61.8-79.8)，OS 達 86.7% (95% CI 78.6-91.9)。
在納入安全擴增群體的擴展分析中(n=158)，試驗主持人評估的客觀治療反 應率(objective response rate)為 77%，其中 20%的受試者達完全緩解。以 24 個月 追蹤時間進行估計，PFS 為 54% (95% CI 45-62)；而在先前接受過 kinase 抑制劑 的 16 名病患中，客觀治療反應率為 63%，PFS 為 50% (95% CI 25-71)。另外，
透過意圖治療分析(intent-to-treat)，有 30%的受試者為 MRD 陰性。
在安全性方面，較常見的三到四級不良反應包括嗜中性白血球減少症 (40%)、感染(20%)、貧血(18%)和血小板減少(15%)。較嚴重的感染包括肺炎(6%)、
下呼吸道感染(2%)、上呼吸道感染(2%)，其中有一名受試者因敗血性休克死亡。
常見的嚴重不良反應包括自體免疫性溶血性貧血(7%)、肺炎(6%)和嗜中性白血球 減少伴隨發燒(5%)。除此之外，有 5 名受試者於劑量增量期發生腫瘤溶解症候 群，但皆得到控制且無後遺症，沒有受試者因腫瘤溶解症候群中止治療。