1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortium, SMC）於 2016 年 4 月 11 日公告一份評估報告（SMC 1129/16）與本案相關[20]，摘要與本案相關之療效 部份內容如下。
A. 委員會建議
建議收載 isavuconazole 用於治療侵犯性麴菌症以及不適合使用 amphotericin B 的白黴菌病成年病人，上述建議是考量病人用藥可近性方案（patient access scheme, PAS）可以改善 isavuconazole 的成本效果，且須持續符合蘇格蘭國民健 康服務（NHS Scotland）核准的 PAS 或提供更低的牌價（list price）方能生效。
B. 建議理由
一項第三期、隨機分派、雙盲、不劣性研究顯示，針對侵犯性麴菌症治療，
isavuconazole 在第 42 天的總死亡率不劣於 triazole 抗黴菌劑，且在治療結束時
（end of treatment）有相似的整體反應。一項第三期、開放標籤、單臂研究顯示，
針對白黴菌症治療，isavuconazole 在總死亡率與整體反應顯示有治療效果，且該 治療效果與外部對照試驗（control studies）使用 polyene 抗黴菌劑相比被認為是 相當的。
C. 考量要點 a. 參考品
針對侵犯性麴菌症，參考品包括 voriconazole、L-AMB、posaconazole；針對 不適合使用 amphotericin B 的白黴菌病，參考品為 posaconazole（off-label use）。
b. 相對療效
Voriconazole 被建議作為侵犯性麴菌症的第一線治療，而 L-AMB 為替代治 療，其他治療選項則包括 caspofungin、itraconazole 與 posaconazole。L-AMB 目 前被建議作為白黴菌病的第一線治療，posaconazole 為替代治療。
委員會主要參酌的臨床證據源自兩項研究，分別為第三期、隨機分派、多中 心、雙盲、不劣性的 SECURE 試驗與第三期、開放標籤、單臂、多中心 VITAL 試驗。VITAL 試驗納入需要第一線治療侵犯性麴菌症且腎功能不全（creatinine clearance < 50 mL/min）的病人、第一線治療或對現有治療失敗/無法耐受的侵犯 性黴菌症病人（由少見黴菌、酵母菌或雙態性真菌引起）、治療白黴菌症的病人；
其中，有 37 人為治療白黴菌症病人，具白黴菌目（Mucorales）黴菌感染。
SECURE 試驗顯示，針對侵犯性麴菌症，使用 isavuconazole 治療在第 42 天 的總死亡率不劣於 voriconazole，且兩者於治療結束時有相似的整體反應；然而，
治療相關不良事件以 isavuconazole 較少，因此，認為 isavuconazole 在安全性方 面可為治療侵犯性麴菌症時帶來效益。
值得注意的是，針對侵犯性麴菌症，沒有將 isavuconazole 與 L-AMB 或 posaconazole 進行直接比較的研究。廠商提供藉由三項研究進行的網絡統合分析，
比較 isavuconazole、voriconazole、AMB-D 與 L-AMB 治療侵犯性麴菌症，總死 亡率與整體反應的療效結果顯示 isavuconazole 與其他參考品沒有重要的差異
（95%信賴區間重疊），且在總死亡率方面，isavuconazole 排名最佳的機率為第 一或第二（依不同情境分析有所不同）；在整體反應方面，isavuconazole 排名最 佳的機率為第二或第三，但此項網絡統合分析受限於病人族群、反應量測時間點 以及整體反應定義的異質性。
VITAL 試驗顯示，針對白黴菌病，isavuconazole 在整體反應與總死亡率顯示 有治療效果；然而，由於樣本數小，臨床療效資料相當有限。Isavuconazole 用於 白黴菌病相關的 VITAL 試驗為單臂研究，因此，缺乏藥物與藥物間直接比較的 隨機對照試驗。另外，委員會認為 VITAL 試驗中 isavuconazole 的療效與外部對 照試驗中觀察到 AMB 的療效相當。
c. 相對安全性
在 SECURE 試驗中，isavuconazole 組與 voriconazole 組發生藥物相關不良事 件的比例分別為 42%（109/257）與 60%（155/259）、嚴重藥物相關不良事件的 比例均為 11%；因藥物相關不良事件導致治療停止在 isavuconazole 較少發生
（isavuconazole：8.2%；voriconazole：14%），且委員會注意到在大部分系統器 官分類（system organ classes），isavuconazole 均有較少的治療後出現不良事件。
Isavuconazole 於 SECURE 試驗中最常見的不良事件為噁心、嘔吐、腹瀉與發熱。
在 VITAL 試驗中，isavuconazole 被認為在腎功能不全的病人群是良好耐受 且適合長期使用的。
d. 病 人 與 臨 床 專 業 共 同 參 與 小 組 彙 整 （ Summary of patient and clinician
engagement）
● 侵犯性麴菌症與白黴菌病為嚴重的黴菌感染，會影響免疫不全的病人且有很 高的死亡率。
● Isavuconazole 提供侵犯性麴菌症與白黴菌病替代且經核准的治療選項。
● 針對不適合使用現有治療的病人（如可能發生藥物-藥物交互作用或先前有 無法耐受情況等），有未被滿足的需求。
● Isavuconazole 相比其他治療選項可能有較少的副作用與較少的藥物-藥物交 互作用。
● Isavuconazole 一天一次的使用頻次具方便性，且口服治療不需與食物併服。
(2) AWMSG（威爾斯）
全威爾斯藥物策略組織（All Wales Medicines Strategy Group, AWMSG）於 2016 年 12 月公告一份評估報告（Reference No. 2433）與本案相關[21]，摘要與 本案相關之療效部份內容如下。
A. 組織建議
建議威爾斯國民健康服務（NHS Wales）給付 isavuconazole 用於治療侵犯性 麴菌症以及不適合使用 amphotericin B 的白黴菌病成年病人，上述建議惟有符合 核准的威爾斯病人用藥可近性方案（Wales patient access scheme, WPAS）或提供 更低的牌價方能生效。
B. 考量要點
針 對 侵 犯 性 麴 菌 症 ， 威 爾 斯 指 引 建 議 核 准 的 第 一 線 治 療 選 項 包 括 voriconazole、L-AMB、caspofungin；然而，廠商提出的參考品為 voriconazole、
L-AMB 與 posaconazole，並未考慮 caspofungin 為合適的參考品，因其認為只有 不適合使用 amphotericin B 的侵犯性麴菌症病人才會於第二線使用 caspofungin。
另外，沒有 isavuconazole 與 amphotericin B、posaconazole 或 caspofungin 直接或 間接比較安全性的資料。
針對白黴菌病，廠商提出的參考品為 L-AMB 與 posaconazole，包含了 amphotericin B（L-AMB）；然而，isavuconazole 只有在不適合使用 L-AMB 時才 會使用，故先使用 amphotericin B 再降階成 posaconazole 可能不是最合適的參考 治療。除了 amphotericin B 外，目前沒有其他核准的治療可用於白黴菌病。臨床 專家意見表示當不適合使用 amphotericin B 治療白黴菌症時，會 off-label 使用
posaconazole，不過，廠商未提供 isavuconazole 與 posaconazole 比較的相關證據。
白黴菌病沒有藥品的隨機對照試驗，且相關證據相當有限。雖然沒有隨機對 照試驗，但廠商將 VITAL 試驗與資料庫（European FungiScope registry）中的資 料進行配對對照組分析（matched control analysis），儘管此方法有所限制，不過 委員會認為此分析結果顯示 isavuconazole 在改善病人存活方面與 amphotericin B 有相近治療效果。
使用 isavuconazole 治療時不像其他的參考品需要例行性的監測肝腎功能，
且腎功能不全或輕度至中度肝功能不全的病人不需調整劑量。針對中度至嚴重腎 功能不全的病人，可以靜脈注射 isavuconazole 但不能靜脈注射 voriconazole。另 外，isavuconazole 的維持治療療程為固定劑量、口服、一天服用一次，且不需藥 物血中濃度監測。
C. 臨床專家意見彙整（Clinical Expert Summary）
在疾病盛行率/發生率部分，專家提及在血液腫瘤病人，證實有麴菌症者不 常見，但懷疑有麴菌症者相對常見；在一個血液腫瘤中心，一年約有 20 位病人 因麴菌症使用 voriconazole 或 posaconazole。
在現有治療部分，針對侵犯性麴菌症，專家們表示 voriconazole 是現行最常 使用的藥品，其次為 L-AMB 與 posaconazole；一位專家提及會先使用 voriconazole 或 L-AMB 接著降階使用口服的 voriconazole 或 posaconazole；多數專家認為 caspofungin 只有在第二線或救援性治療才會使用。針對白黴菌症，專家們表示 L-AMB 是現有唯一治療；一位專家提及現行白黴菌症治療會使用 L-AMB，接著 降階使用口服 posaconazole（off-label use）；而不適合使用 amphotericin B 的白黴 菌症病人，現有唯一的治療選項為 off-label 使用 posaconazole。
在未被滿足的需求部分，一位專家建議有新的治療選擇可用於侵犯性黴菌感 染是更好的。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測
量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 侵犯性麴菌症或白黴菌病
Intervention isavuconazole Comparator 其他抗黴菌劑
Outcome 總死亡率、整體反應、安全性結果
Study design 系統性文獻回顧或統合分析、隨機對照試驗
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2020 年 4 月 7 日，以「isavuconazole」、「aspergillosis」、「mucormycosis」做為關鍵字 進行搜尋，搜尋策略請見附錄一。
(2) 搜尋結果
本報告搜尋電子資料庫，透過上述關鍵字，於 Cochrane Library 並未尋獲任 何一筆 Cochrane Review；於 PubMed 與 Embase 分別尋獲 25 筆與 14 筆資料，經 逐筆文獻標題和摘要閱讀篩選，排除重複、不符合本案主題者，最終共納入 3 篇研究，其中 1 篇為 isavuconazole 與 voriconazole 相比作為由麴菌屬或其他絲狀 真菌引起之侵犯性黴菌疾病第一線治療的隨機對照試驗（SECURE 試驗）、1 篇 為 isavuconazole 用於白黴菌病的單臂試驗（VITAL 試驗）與病例對照分析研究、
最後 1 篇為系統性文獻回顧與網絡統合分析比較 isavuconazole 與其他參考品如 AMB-D、L-AMB、voriconazole 用於侵犯性麴菌症病人的臨床結果。
以下本報告將先就侵犯性黴菌疾病之診斷定義，以及抗黴菌劑臨床試驗分析 族群之概念及定義分作說明，如表四及表五；後續再重點摘要說明納入之研究與 本案相關資訊，並將 SECURE 試驗設計摘要整理如表六、研究結果整理如表七，
將 VITAL 試驗設計摘要整理如表八、白黴菌病次族群研究結果整理如表九。
《侵犯性黴菌疾病診斷定義》
基於侵犯性黴菌疾病確診不易，醫師於臨床上判斷病人是否有侵犯性黴菌感 染時，會依宿主因素、臨床條件、真菌學證據以懷疑（possible/probable）病人具 有侵犯性黴菌感染，並依病灶組織檢體鏡檢或培養以證實（proven）病人具有侵 犯性黴菌感染，診斷定義如表四[7]。
表四 侵犯性黴菌疾病（invasive fungal disease, IFD）診斷定義
診斷 定義
Possible IFD 個案具有適當的宿主因素
*
且有足夠的臨床條件†
支持 IFD，但沒有 真菌學證據₸
Probable IFD 個案具有宿主因素
*
、臨床條件†
與真菌學證據₸
Proven IFD 個案的病灶組織須經鏡檢或(原無菌處)培養證明確實有黴菌感染
* 宿主因素包括：1.近期有暫時的嗜中性球低下(<500/cumm 超過 10 天) 2.接受異體幹細 胞移植 3.長期使用類固醇(平均最低劑量為每天 prednisone 0.3 mg/kg 超過 3 週) 4.於 過去 90 天內有使用 T 細胞免疫抑制劑如 cyclosporin、TNF-α blockers 等 5.遺傳性嚴 重免疫不全(如慢性肉芽腫病)
† 臨床條件包括：1.下呼吸道黴菌疾病 2.支氣管炎 3.鼻竇感染 4.中樞神經感染 5.散播
† 臨床條件包括：1.下呼吸道黴菌疾病 2.支氣管炎 3.鼻竇感染 4.中樞神經感染 5.散播